Norsk ME-forskning: Resultalter av Rituximab åpen fase II publisert i PLoS ONE 1 juli 2015

«Det observerte mønsteret av den forsinkede responsen og tilbakefall etter B-celle deplesjon og regenerering, indikerer at ME/CFS kan være en variant av en autoimmun sykdom»

Resultatene i fra åpen fase II (KTS-2-2010) studien med Rituximab induksjon og vedlikeholdsbehandling til pasienter diagnostisert med sykdommen Myalgisk Encefalopati (ME), er 1 juli 2015 blitt publisert i tidsskriftet PLoS ONE med tittel «B-Lymphocyte Depletion in Myalgic Encephalopathy/ Chronic Fatigue Syndrome. An Open-Label Phase II Study with Rituximab Maintenance Treatment.». 

Fluge et al 2015 Rituximab fase II_PLOSone_1jul2015

Publikasjonen konkluderer med at “I en undergruppe av ME/CFS pasientene var vedlikeholdsbehandling med Rituximab-infusjoner assosiert med en vedvarende klinisk respons. Det observerte mønsteret av den forsinkede responsen og tilbakefall etter B-celle deplesjon og regenerering, indikerer at ME/CFS kan være en variant av en autoimmun sykdom»

Denne studien, KTS-2-2010, som er en forlengelse utført av forskningsenheten ved kreftavdelingen ved Haukeland Universitetssykehus (HUS) i samarbeid med nevrologisk avd.  ved Øystein Fluge og Olav Mella sin fase II studie (en randomisert dobbel-blindet placebo) ved bruk av Rituximab på ME-pasienter, som ble publisert 19 oktober 2011 i PLoS ONE.  KTS-2-2010 inkluderer alle pasientene som fremdeles tilfredsstiller inklusjonskriteriene fra hovedstudien.

Abstraktet er som følger:

Background

Myalgic Encephalopathy/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) is a disease of unknown etiology. We previously reported a pilot case series followed by a small, randomized, placebo-controlled phase II study, suggesting that B-cell depletion using the monoclonal anti-CD20 antibody rituximab can yield clinical benefit in ME/CFS.

Methods

In this single-center, open-label, one-armed phase II study (NCT01156909), 29 patients were included for treatment with rituximab (500 mg/m2) two infusions two weeks apart, followed by maintenance rituximab infusions after 3, 6, 10 and 15 months, and with follow-up for 36 months.

Findings

Major or moderate responses, predefined as lasting improvements in self-reported Fatigue score, were detected in 18 out of 29 patients (intention to treat). Clinically significant responses were seen in 18 out of 28 patients (64%) receiving rituximab maintenance treatment. For these 18 patients, the mean response durations within the 156 weeks study period were 105 weeks in 14 major responders, and 69 weeks in four moderate responders. At end of follow-up (36 months), 11 out of 18 responding patients were still in ongoing clinical remission. For major responders, the mean lag time from first rituximab infusion until start of clinical response was 23 weeks (range 8–66). Among the nine patients from the placebo group in the previous randomized study with no significant improvement during 12 months follow-up after saline infusions, six achieved a clinical response before 12 months after rituximab maintenance infusions in the present study. Two patients had an allergic reaction to rituximab and two had an episode of uncomplicated late-onset neutropenia. Eight patients experienced one or more transient symptom flares after rituximab infusions. There was no unexpected toxicity.

Conclusion

In a subgroup of ME/CFS patients, prolonged B-cell depletion with rituximab maintenance infusions was associated with sustained clinical responses. The observed patterns of delayed responses and relapse after B-cell depletion and regeneration, a three times higher disease prevalence in women than in men, and a previously demonstrated increase in B-cell lymphoma risk for elderly ME/CFS patients, suggest that ME/CFS may be a variant of an autoimmune disease.

Kilde: Fluge Ø, Risa K, Lunde S, Alme K, Rekeland IG, Sapkota D, et al. (2015) B-Lymphocyte Depletion in Myalgic Encephalopathy/ Chronic Fatigue Syndrome. An Open-Label Phase II Study with Rituximab Maintenance Treatment. PLoS ONE 10(7): e0129898. doi:10.1371/journal.pone.0129898 [Fri tekst]

I en åpen, en-arm fase II studie (NCT01156909), ble 29 pasienter inkludert for videre behandling med Rituximab (500 mg/m2) med to infusjoner med to uker i mellom, deretter med vedlikeholdsdoser etter 3, 6, 10 og 15 måneder med oppfølging for 36 måneder. I motsetting til i hovedstudien hvor pasientene ble tilfeldig randomisert og blindet. Halvparten (n=15) ble gitt placebo (saltvann) og den andre halvparten (n=15) ekte virkestoff i kun to infusjoner (dag 0 og dag 14) med oppfølgingstid på 12 månder.

I hovedstudiens protokoll ble det sagt at placebogruppen skulle bli gitt mulighet til å få Rituximab-behandling, samtidig som en også ønsket på grunn av responsmønsteret til de som responderte i hovedstudien også ville forlenge responstiden etter vedlikeholdsbehandling (lik den som blir gitt RA-pasienter).

I denne åpne studien finner du altså pasienter som ble gitt to RTX + oppfølging 12 mnd + vedlikeholdsinfusjoner som beskrevet med oppfølging i 36 mnd. Placebogruppen fulgte kun program med vedlikeholdbehandling med oppfølging i 36 mnd. I tillegg er to pilotpasienter (2009) inkludert. Tilsammen n=29

Mer om hva som står i studieprotokollen for denne studien kan du lese her.


Hva finner studien?

Stor eller moderat respons, som er predefinert som vedvarende forbedring i selv-rapportert Fatigue score (grad av utmattelse), ble identifisert i 18 av 29 pasienter.

Klinisk signifikant respons ble funnet i 18 av 28 pasienter, noe som utgjør 64 % av pasientene som mottok vedlikeholdsbehandling med Rituximab.

I løpet av 158 studieuker var gjennomsnitt responsvarighet for 18 av pasientene som følger: 105 uker for 14 pasienter med god respons og 69 uker for fire med moderat respons.

Ved utgangen av oppfølgingstiden på 36 måneder hadde fremdeles 11 av 18 respondere pågående klinisk remisjon.

Pasienter med god respons (gode respondere) var snitt-tiden i fra første infusjon til klinisk respons 23 uker med en varians mellom deltakerne på 8 til 66 uker.

Blant de 9 pasientene i placebogruppen hvor av ingen hadde signifikant klinisk forbedring av 12 måneder saltvannsinfusjon i hovedstudien, oppnådde seks av disse en klinisk respons før 12 måneder etter vedlikeholdsbehandling med Rituximab.

To pasienter hadde en allergisk reaksjon for Rituximab og to hadde en ukomplisert episode av forsinket nautropeni (svært lave ant neutrofile immunceller). Åtte pasienter opplevde en eller flere forbigående symptomøkninger etter Rituximab-infusjonene. Ingen uventede toksiske reaksjoner ble registrert.


Av demografisk fordeling og andre data finner vi blant annet:

Av 29 deltakere er 20 kvinner (69 %). Gjennomsnittsalder er 40 år (21-59 år).

Sykdomsvarighet: 1 til 20 år med snitt på 9 år.

Sykdomsgrad/alvorlighet: 13 pasienter hadde moderat grad av ME (hovedsakelig husbunden). 4 pasienter moderat/alvorlig (husbunden og mye av tiden sengeliggende) og 3 pasienter hadde alvorlig ME (husbunden og det meste av tiden sengeliggende). 4 av pasientene i kategori mild/moderat og 5 pasienter hadde mild form for ME. (svært alvorlig ME: sengepleietrengende, til sammenligning)

Året før inklusjon rapporterte pasientene slik: 17 pasienter hadde stabilisert sykdomstilstand, fem hadde forverring av symptomer og syv pasienter hadde erfart en nedgang i funksjonsevne siden forrige RTX assosiert respons.

59 % mener en infeksjon var sykdomsrelatert start på ME, 2 % mener at en infeksjon kan være sykdomsdebut og de resterende 34 % av pasientcohorten har ingen klart og entydig infeksjonsårsak ved sykdomsstart.

Av de inkluderte studiedeltakerene hadde 41 % en eller flere førstegrads slektninger med autoimmune sykdommer. Prevalens av autoimmune sykdommer i den generelle populasjon ble estamert til 3,2 % i en studie i US og tall for Danmark viser minst 5 %.

Om en tar i betraktning at ett individ i snitt har 4-6 førstegrads slektninger, samtidig som at en ser opphopning innad i enkelte familier, er det ikke usannsynlig at det rapporterte 41 % kan være høyere enn forventet og indikerer en predisposisjon for autoimmun sykdom. En nyere forskningsrapport indikerer en mulig autoimmunitet i POTS (ortostatisk intoleranse med rask HR økning i stående stilling mm). POTS har blitt funnet i ca 15 % av ME pasienter i andre studier.

Sluttord:

KTS-2-2010 er en åpen fase II studie hvor alle de 29 deltakerene vet at de mottok aktiv medisin, altså ett spesifikkt monoklonale antistoff, som angriper B-celler med uttrykt CD20, og som medfører at disse cellene dør.

Studien inkluderer deltakere i fra hovedstudien KTS-1-2008, som er en dobbelt-blindet randomisert placebo-kontrollert studie. I tillegg inkluderte denne studien to  pilotpasienter (2009). Tilsammen 29 deltakere.

i denne studien er protokollen for antall infusjoner utvidet, derav navnet vedlikeholdsstudie. I prinsippet hindrer Rituximab at det dannes nye modne plasmaceller eller de immuncellene som produserer antistoffer (Ig-stoffer).

Resultatet viser at 64 % av pasientene (respondere) hadde klinisk statifikant respons av Rituximab-behandlingen. Det betyr at 36 % er såkalte non-respondere.

Responsmønster kan tyde på at  ME kan være en variant av autoimmun sykdom.

Publikasjonen er omfattende med mange detaljer.


Kortlenke: http://wp.me/p1wvHk-1uz

Enhet for kronisk utmattelsessyndrom, Barneklinikken, RH underkommuniserer egne somatiske forskningsfunn

Enhet for kronisk utmattelsessyndrom, Barneklinikken, Rikshospitalet har som ansvar å utrede barn og unge under 18 år ved mistenkt ME. Dette fagmiljøet har siden 2003 drevet forskning med fokus på autonom sirkulasjons- og temperaturregulering hos ungdommer med ME. Kort sagt finner de en økning av sympatisk kardiovaskulær respons under lett ortostatisk belastning (HUT tilt-test med kun 20° hellningsvinkel, 15 min) og andre beskjedne fysiologiske belastninger, som gir objektive somatiske funn (avvik) i autonom/nevrologisk/kognitiv/nevroendokrin utfallskategori.

Pasientgruppen rapporterte symptomer forenlig med forstyrrelser i disse reguleringsmekanismene, og hadde også signifikant høyere hjertefrekvens, blodtrykk, total perifer motstand, sentral kroppstemperatur og plasmakonsentrasjon av katekolaminer i hvile sammenliknet med en frisk kontrollgruppe. Ortostatisk belastning medførte en kraftigere økning av hjertefrekvens, blodtrykk og total perifer motstand hos pasientene, mens lokal nedkjøling ga et kraftigere fall. I kroppstemperatur og en mindre reduksjon i fingerhuden blodstrøm. I sum indikerer disse resultatene at pasienter med kronisk utmattelsessyndrom har økt sympatisk nerveaktivitet i hvile og avvikende sympatisk respons på beskjedne fysiologiske belastninger. (forskningsprotokoll NorCAPITAL (2010)

Det syke barn av Edvard Munch

Underkommunisering av resultater fra objektive målbare og observerbare somatiske funn

Når pasientene viser en endring/avvik av autonome responser som påvirker det kardiovaskulære systemet av selv lett ortostatisk stessbelasting, vil det i praksis si at pasientene har ortostatisk intoleranse. Ortostatisk intoleranse (OI) er en paraplybetegnelse for flere ulike tilstander, hvor pasienten opplever økning av symptomer i oppreist/stående posisjon/stilling. Nevrogent mediert hypotensjon (NMH), Postural ortostatisk takykardi syndrom (POTS) og forsinket postural hypotensjon er slike tilstander og assosiert med ME.

Subjektive og mer objektive symptomer er blant annet: svimmelhet, tåkesyn, hjertebank, skjelvinger, og svakhet (særlig i bena), tretthet, redusert fysisk yteevne, hyperventilasjon, kortpustenhet, angst, brystsmerter, kvalme, oppkast, ekstrem blekhet, kulde og smerter i ekstremitetene, konsentrasjonsvansker og hodepine. Pasienten har ofte kalde ekstremiteter, og økt venestatse og evt cyanose og hevelse i bena ved lengre tids stående stilling. uten at det kompanseres vil pasienten besvime (synkope).

Barn, unge og pårørende blir ofte fortalt at det er ingen funn ved konsultasjon på Riksen. Dermed er det underkommunisert at OI og i såtilfelle hvor alvorlig og type du har ikke blir formidlet (ei heller utredet tilstekkelig) og tatt hensyn til når det gjelder livskvalitet og deltakelse i det daglige liv (skole/jobb og fritid).

I brosjyren til Riksen står det følgende:

Hva kan påvises ved legeundersøkelse?

Til tross for disse plagene er det svært få objektive funn ved en alminnelig legeundersøkelse. Mange pasienter har imidlertid blek, kald og klam hud, spesielt på hender og føtter, og hos noen kan det foreligge uvanlig rask puls (takykardi) både i liggende og stående stilling. Men dette er uspesifikke tegn, som kan foreligge hos en rekke andre pasientgrupper også.

Så lenge objektive somatiske funn er påvist via langvarig og gjentakende forskning på autonom dysfunksjon – også i pasientgruppen ME, så er det evidens og kan ikke underkjennes som «uspesifikke funn». Det spiller fint lite om det gjelder for andre pasientgrupper når du som pasient har ME.

Dermed forekommer den største underkommuniseringen i forskningsformidling til praksisfeltet til andre helseinstitusjoner, barnelegeforeningen og helsemyndigheter. For å ikke snakke om NAV, som presterer å ha egne merknader spesifikt for ME.

Konsekvensen av unnvikelse og underkjenning av riksens egne somatiske funn er at behandlingsrådene for å redusere OI og funksjonsnedsettelsen den medfører ikke blir prioritert og forsket videre på. Rådene som nå blir gitt er løse og vage, samt dertil ikke begrunnet eller satt i behandlingsplan.


I forskningspublikasjonene fra denne enheten er det også gjennomgående svakheter med hensyn til autonome avvik. Forskningen baserer seg i all hovedsak på måling av katekolaminer, blodtrykk og puls.

Det gjennomgående mangler målinger av blodvolum for vurdering av hypovolemia i ME-pasienter. Det mangler også målinger av ventilasjon VO2 (Spirometri), hvor begge kan ha betydning for funksjonsnedsettelse hos ME-pasienter relatert til autonome forstyrrelser.

Det mangler gjennomgående resultater av BT og puls målinger med andre metoder som Schellong-test og tester fra liggende til stående i fra 10 til 45 min. eller sittende for den sakens skyld. Når somatiske funn tilsier kardiovaskulær forstyrrelse bør vel fokus ligge på å finne ut omfanget og implementere dette i praksisfeltet.

På spørsmål om hva publikasjonene konkluderer med OI og assosiasjon med ME, så er det selv innad i publikasjonene lite konsekvent. Funn viser somatiske endringer ved lett ortistatisk belastning, men assosiasjon hevdes uklar. (selvfølgelig blir det da vanskelig å tilpasse i en psykologisk setting eller psykosomatisk/soatoform setting).

Andre neutrotrasmitteres påvirkning og effekt

Der er flere betrakninger som er krittikverdig i publikasjonene, som spørsmål om etikk, bruk av alternative forklaringer på fenomener, bruk av konklusjoner på svakt grunnlag, bruk av metode mm. (da er diagnosesetting og sykdomvarighet på deltakere en helt annen diskusjon igjen)


Når alt dette er sagt så

CFS/ME er assosiert med ortostatisk intoleranse, særlig hos unge.
* Svimmelhet, lavt blodtrykk, synsforstyrrelser, hodepine,
kvalme og kognitive forstyrrelser i stående stilling.
* Eventuelt POTS – postural ortostatisk takykardi syndrom:
pulsøkning > 30 slag eller puls > 120 samt symptomer på
ortostatisk intoleranse.

Siden ME pasienter har treningsintoleranse eller PEM, som tilsier at pasienter går i anarobisk terskel ved puls ett sted mellom 90 til 120, blir det i tillegg mer komplisert.

Det er gitt en anbefaling til behandling:

– Ortostatisk intoleranse og hjertebank. Propranolol (Pranolol®, Inderal®) er en såkalt uselektiv betablokker som hemmer effekten av adrenalin og beslektede kjemiske forbindelser. Vi anbefaler lav startdose: 10 mg x 3 for personer under 40 kg og 20 mg x 3 for personer over 40 kg. Deretter gradvis opp trapping over noen uker til en døgndose som må tilpasses individuelt i forhold til symptomer og eventuelle bivirkninger. Mange pasienter har glede av slik behandling, og hos enkelte reduseres også selve utmattelsesfølelsen. Man må imidlertid være oppmerksom på at økt tretthet er en kjent bivirkning, noe som selvsagt er uhensiktsmessig for denne pasientgruppen.

illeggsbehandling med fludrocortison (Florinef®) i doser 0,05 – 0,1 mg x 1 kan gi ytterligere symptomkontroll hos utvalgte pasienter med betydelig ortostatisk intoleranse. Kaliumkonsentrasjon i plasma bør kontrolleres noen uker etter oppstart av behandlingen.

hvorvidt det blir gitt klonidin er ukjent. det er også ukjent om hvor hyppig disse rådene blir gitt og erfaring ved bruk. Propranolol ble gitt til en pasient som fikk diagnose POTS og er også den eneste nevnt i litteraturen fra Riksen.

Det er ulike behandlingsråd på ME og OI. Dr. Peter Rowe ved Chronic Fatigue Clinic, Johns Hopkins Children’s Center har trinnvis behandlingsopplegg og utreder ME syke grundig for hvilken tilstand av OI. Grunnen er at mange med FM og/eller ME har OI, men ikke alle med OI har FM eller ME.


Kommentar:

Det er svært dårlig samsvar mellom Rikshospitalets forskning på ME og deres objektiv somatiske funn og eksisterende behandlingsråd.

Det er svært dårlig samsvar mellom Rikshospitalets forskning på ME og deres objektiv somatiske funn og formidling av disse funnene til helsemyndighet og aktuell helsepersonell.

 

Kortlenke til dette blogginnlegget er: http://wp.me/p1wvHk-1uv

Les mer:

ME-syke barn som forsøkskaniner – et etisk overtramp

 Fellesbrev fra ME-foreldrene

M.E. Nettverket i Norge har sendt bekymringsmelding til Statens Helsetilsyn

GENERAL INFORMATION BROCHURE ON ORTHOSTATIC INTOLERANCE AND ITS TREATMENT
Peter C. Rowe, MD Chronic Fatigue Clinic,Johns Hopkins Children’s Center,March 2014

Link: Rowe_OI_summary 2014