Norsk Forskning: Prosjektbeskrivelse av studien KTS-6-2014 B-lymfocyttdeplesjon ved bruk av anti-CD20 antistoffet rituximab ved kronisk utmattelsessyndrom «RituxME»

STUDIENS HOVEDHENSIKT: Hensikten med studien er å verifisere eller avkrefte om B-celledeplesjon ved bruk av det monoklonale anti-CD20 antistoffet rituximab (Mabthera®) er assosiert med klinisk signifikante responser hos ME/CFS-pasienter.

I dette innlegget vil det bli gitt en delvis beskrivelse av prosjektsøknaden og forskningsprotokollen til Rituximab fase III studien. Søknaden til REK ble innsendt 4mar2014 og godkjent av REK Nord 3jun2014. Forskningsstudien forventes ferdigstillt 31des2017. Studien har prosjekttittel «B-lymfocyttdeplesjon ved bruk av anti-CD20 antistoffet rituximab ved kronisk utmattelsessyndrom», men mest brukt om den kliniske hovedstudien er:

«B-lymfocyttdeplesjon ved bruk av det monoklonale anti-CD20 antistoffet rituximab (Mabthera®) ved myalgisk encefalopati/ kronisk utmattelsessyndrom (”RituxME”). En nasjonal, multisenter, randomisert, dobbeltblind og placebokontrollert fase-III studie med rituximab induksjon og vedlikeholdsbehandling

Forskningsprosjektet inneholder i tillegg tre delstudier:

-Delstudie 1: Endotelfunksjon ved ME/CFS.

-Delstudie 2: Ergospirometri to påfølgende dager ved ME/CFS

-Delstudie 3: Irritabel tarmsykdom og funksjonell dyspepsi ved ME/CFS

Prosjektsøknad_REK

Forskningsprosjektet må karakteriseres som omfattende og krever mye administrasjon grunnet at de kliniske studiene er fordelt over flere helseregioner.

I første del blir det gitt en beskrivelse i fra protokollen om bakgrunn for forskningsprosjektet og hvilken hypotese forskerteamet legger til grunn for studien. Protokollen er skrevet i mars 2014 og publikasjonen på åpen fase II er offentligjort. 
 Bildet under viser innholdslista for protokollen.

Innhold i KTS_6

Dette er noe av hva vi kan lese i protokollen:

Prosjektplan, prosjektledelse, organisering og samarbeid

Etter godkjenning i Regional Etisk Komite og Statens Legemiddelverk, kan studien starte tidligst første halvår 2014.

Koden for intervensjon vil bli åpnet etter at siste inkluderte pasient har gjennomført 24 mnd oppfølgning. Dersom inklusjonsfasen tar 9 mnd, kan koden for intervensjon åpnes 33 mnd etter studiestart.

Pasienter som allokeres til placebogruppen vil, etter at intervensjonskoden er åpnet, få tilbud om deltakelse i ny studie med bruk av rituximab dersom resultatene viser at rituximab-intervensjon er assosiert med klinisk signifikante responser hos ME/CFS pasientene og slik behandling kan finansieres.

Studien er planlagt multisentrisk, der hovedstudiesenter vil være i Bergen ved Kreftavdelingen, Haukeland Universitetssykehus under ledelse av prosjektleder (administrator) avd. direktør, prof. Olav Mella og prosjektmanager overlege dr.med. Øystein Fluge.

Det er planlagt inkludert pasienter ved Hematologisk avdeling, Rikshospitalet/ Oslo Universitetssykehus ved lege Katarina Lien og lege Ph.D Kari Tveito, ved Universitetssykehuset i Nord-Norge ved overlege Christoph Schaefer, ved St. Olavs Hospital ved prof. Petter Chr. Borchgrevink og overlege Merethe Eide Gotaas, samt ved Notodden sykehus ved overlege dr. med. Hanne Thürmer.

Forskningsposten ved Haukeland Universitetssykehus vil, i samarbeid med prosjektleder avd. direktør, prof. Olav Mella og overlege dr.med. Øystein Fluge, samt studiekoordinator Kari Sørland, ha ansvar for oppfølgning av det enkelte studiesenter og sikre at Good Clinical Practice (GCP) følges, og være ansvarlig for datainnsamling.

NorCRIN-sekretariatet vil bidra i planleggings- og gjennomføringsfasen med utarbeidelse av Trial Master File, Investigator Study File, apotekets studiearkiv, samt avtaler med hovedutprøvere og leverandører. Videre vil NorCRIN bidra med planlegging av oppstartsmøte og produksjon av nyhetsbrev – alt i samarbeid med studieledelsen.

Forskrift for klinisk utprøving av legemidler til mennesker (FOR 2009-30-10) og retningslinjer for god klinisk utprøvingspraksis vil bli fulgt (GCP).

Dataanalyse skjer i samarbeid med Seksjon for Medisinsk Statistikk, Universitetet i Bergen.

Studien blir monitorert eksternt ved Innovest AS, ved Ingunn H. Anundskås.

BAKGRUNN OG PROSJEKTBESKRIVELSE

Myalgisk Encephalopati/ Kronisk utmattelsessyndrom (ME/CFS) karakteriseres av patologisk utmattelse og sykdomsfølelse særlig etter anstrengelser, kognitive symptomer som konsentrasjonsvansker og hukommelsesproblemer, overfølsomhet for ulike sensoriske stimuli, smerter (oftest fra muskulatur, ledd og ny tilkommen hodepine), søvnforstyrrelser og en rekke symptomer fra det autonome nervesystem.

ME/CFS rammer cirka 0,1-0,2% etter de strengeste definisjonene [1], og må skilles fra mer generelle utmattelsestilstander som kan ramme flere prosent av befolkningen.

Pasienter med alvorlig ME/CFS har en betydelig redusert livskvalitet og det er store sosioøkonomiske kostnader for samfunnet. I seinere år er det publisert en rekke funn som støtter immundysregulering [2,3], det er avvik ved proteomanalyser av spinalvæske [4], redusert cerebral blodgjennomstrømning [5] og EEG forandringer [6]. En epidemiologisk studie viser at eldre ME/CFS-pasienter har øket risiko for å utvikle B-lymfocyttderiverte non-Hodgkin lymfom [7], noe som er sett også ved andre sykdommer med kronisk aktivering av immunsystemer.

Årsak til ME/CFS er ukjent, og det eksisterer ingen standard akseptert og effektiv behandling. Mangel på anvendelige biomarkører fører til at diagnosen stort sett må baseres på pasientens egen opplevelse av sykdommen. Diagnostiske kriterier benyttes for å skille gruppen med ME/CFS fra andre tilstander med generell tretthet [8].

Ved Kreftavdelingen, Haukeland Universitetssykehus ble det observert en pasient som etter 7 års sykehistorie med stabil og invalidiserende ME/CFS fikk Hodgkin lymfom. Hun fikk residiv av lymfom etter primærbehandlingen, og etter flere cellegiftregimer inklusiv høydosebehandling med autolog stamcellestøtte har hun nå vært residivfri fra lymfom siste 7 år. Ved ett av cellegiftregimene hun mottok (MIME) opplevde hun en betydelig bedring av samtlige ME/CFS-relaterte symptomer, fra 6-7 uker etter oppstart av kjemoterapi og med varighet over påfølgende 5 mnd før gradvis tilbakefall av ME/CFS-symptomene. Ved de andre cellegiftregimene hun mottok merket hun ingen endring av ME/CFS-symptomene.

MIME-regimet inneholder metotreksat i relativt lav dosering samt ifosfamid, og vi spekulerte om en relativ B-celledeplesjon slik det kan sees etter lavdosert ukentlig metotreksat ved behandling av for eksempel rheumatoid artritt, kunne være årsak til symptomforbedringen.

Da kunnskapsstatus for bruk av B-celledeplesjon mot symptomvedlikeholdet ved ME/CFS utelukkende skriver seg fra våre to gjennomførte og to pågående studier, vil disse bli omtalt nærmere.

 Publisert pilotstudie

Pasienten nevnt overfor, og ytterligere to pilotpasienter med ME/CFS ble behandlet med det monoklonale anti-CD20 antistoffet rituximab (Mabthera®), som gir effektiv og selektiv B-lymfocyttdeplesjon. Alle tre pilotpasientene hadde klar, men forbigående respons på hele ME/CFS-symptombildet [9]. De første to pilotpasientene hadde et ”tidlig” responsmønster, med bedring fra cirka 6-7 uker etter infusjon og med varighet 3-4 mnd. Den tredje pasienten hadde et ”seint responsmønster”, med omfattende bedring fra cirka 22 uker etter infusjon og med varighet påfølgende 4 mnd før gradvis tilbakefall. Seinere erfaringer har vist at det ”seine” responsmønsteret er det vanligste.

Publisert dobbeltblind, randomisert og placebokontrollert studie

Kreftavdelingen ved Haukeland Universitetssykehus har, i samarbeid med Nevrologisk avdeling, gjennomført en dobbeltblind og placebokontrollert studie med 30 pasienter, der den ene halvparten fikk rituximab 500 mg/m2 to infusjoner med to ukers mellomrom, og den andre halvparten fikk tilsvarende to infusjoner med saltvann, med oppfølgning i 12 mnd (KTS-1-2008). Studien er publisert i PLoS One [10]. Fukuda-kriterier ble benyttet for inklusjon [11]. Det var 70% kvinner, gjennomsnittsalder var 37 år i rituximabgruppen og 32 år i placebogruppen, der gjennomsnittlig sykdomsvarighet var 5 år i rituximabgruppen og 8 år i placebogruppen. 70% hadde en sikker eller sannsynlig infeksjon i forkant av ME/CFS-debut. Forekomst av tidligere andre autoimmune sykdommer blant pasientene var 23%, og blant førstegradsslektninger 40%, noe som er høyere enn det en vil forvente i den generelle befolkning. Xenotropic murine leukemia virus-related virus (XMRV), som i 2009 ble foreslått som et retrovirus assosiert med ME/CFS, men som seinere ikke har kunnet påvises i en rekke nye studier, ble heller ikke påvist hos noen pasienter i vår studie [10].

Pasientene førte egenrapportering av symptomer hver annen uke i oppfølgningsperioden, sammenliknet mot baseline, for symptomer knytter til patologisk utmattelse (fatigue), kognitiv funksjon, smerter, og ”andre symptomer” som innbefattet blant annet søvnforstyrrelser, gastrointestinale symptomer, lyd- og lysoverfølsomhet, abnorm svetting, hjertebank og sår hals. Det ble etablert en symptomscore basert på pasientenes egenrapportering hver annen uke. Short Form 36 (SF-36 v1.2), som er et skjema for helserelatert livskvalitet, ble ført hver måned.

Hovedrespons ble definert fra egenrapportert Fatiguescore. Statistisk analyse for repetert måling av Fatiguescore viste en signifikant interaksjon mellom tid og intervensjonsgruppe (p=0.018), med andre ord var forløpet for Fatiguescore gjennom 12 mnd oppfølgning signifikant forskjellig i favør av rituximabgruppen.

Forskjellene mellom gruppene var mest markert fra 6–10 mnd etter intervensjon svarende til sekundære endepunkt. Det primære endepunktet, som var predefinert til 3 mnd etter intervensjon, var negativt. Ved protokollutformingen var antagelsen om maksimal respons ved 3 mnd basert på erfaring fra de første to pilotpasientene beskrevet ovenfor med ”tidlig” respons, mens det vanligste mønster er ”sein” respons, der forskjellen mellom gruppene var mest markert 8 mnd etter intervensjon.

Overall response, definert (eksplorativt og post-hoc ) som klar og vedvarende bedring av Fatiguescore ble registrert hos 10 pasienter i rituximabgruppen (67%, 95%CI 41%-85%) og hos 2 pasienter i placebogruppen (13%, 95%CI 4%-38%) (p=0.003).

Responsvarigheten innenfor 12 mnd oppfølgning for de 10 pasientene i rituximabgruppen med respons, var i gjennomsnitt 25 uker (varighet 8 – 44). Fire pasienter hadde responsvarighet utover studieperioden (12 mnd), og etter mer enn 4 år er to pasienter fortsatt uten tilbakefall. Også en pasient i placebogruppen er registrert som vedvarende responder.

Det var ingen alvorlige infeksjoner eller andre alvorlige bivirkninger, men to pasienter med pre-eksisterende psoriasis fikk en moderat psoriasisforverring i oppfølgningsperioden samtidig med respons på de ME/CFS-relaterte symptomene.

Det var altså 1/3 i rituximabgruppen som ikke hadde respons etter B-celledeplesjon med rituximab som to infusjoner med to ukers mellomrom. For noen non-respondere i studien kan det ha vært for kort varighet av B-celledeplesjonsperioden, og i en ny studie med rituximab – to infusjoner med to ukers mellomrom etterfulgt av vedlikeholdsinfusjoner etter 3, 6, 10 og 15 mnd (27 pasienter samt to pilotpasienter, se nedenfor) ble det inkludert to non-respondere fra rituximabgruppen i første studien.

En av disse fikk en klar respons på alle ME/CFS-relaterte symptomer med vedlikeholdsbehandling, slik at det er nærliggende å tro at det for noen kan være spørsmål om dose-responsforhold. For noen pasienter er det imidlertid ikke noe tegn til respons etter 12 mnd oppfølgning, disse karakteriseres som non-respondere.

 Pågående åpne fase-II studier med rituximab ved ME/CFS

Den åpne fase-II studien (KTS-2-1010, uten placebogruppe) ble avsluttet i februar Studien undersøker dose-responsforhold for effekten av rituximab ved ME/CFS. Studien sluttførte i februar 2011 inklusjon av 27 pasienter (i tillegg to pilotpasienter), der rituximab ble gitt i to infusjoner med to ukers mellomrom (som i den randomiserte studien), etterfulgt av vedlikeholdsinfusjoner med rituximab etter 3, 6, 10 og 15 mnd. Etter godkjent endring av protokoll i Regional Etisk Komite har til sammen seks pasienter som etter 12 mnd oppfølgning hadde klinisk respons men langsom og gradvis symptombedring, fått ytterligere rituximab infusjoner (inntil 5 ekstra infusjoner) med derav forlenget varighet av B-lymfocyttdeplesjon. Alle pasientene har nå gjennomgått minst 36 mnd oppfølgning, og som konfidensiell informasjon kan vi anføre at cirka 70% har hatt klinisk bedring (respons) etter predefinerte kriterier. Basert på registrering av symptomendring hver annen uke i oppfølgning, endringer i livskvalitetsskjema SF-36, pasientenes egen oppfatning og leges vurdering, har 14 pasienter betydelig respons, fire mer moderat respons, og tre ”marginal” respons. De sistnevnte ”marginale” oppfylte predefinerte responskriterier, men responsvarighet var kort, tilkom seint i oppfølgningsperioden og er mest sannsynlig ikke relatert til intervensjon. Syv pasienter har ikke respons.

For 14 pasienter med betydelig respons har vi sett en omfattende endring av symptombildet, oftest med bedring av samtlige ME/CFS-relaterte plager, og med gjennomsnittlig responsvarighet på 108 uker (innenfor studieperioden 36 mnd). For fire pasienter med moderat respons var gjennomsnittlig responsvarighet 68 uker. Ved avslutning av studien etter 36 mnd, har til sammen 12 av 21 respondere fortsatt respons, mens de resterende 9 har fått ulike grader av tilbakefall av ME/CFS symptomer det siste året. En pilotpasient er fortsatt i komplett respons 54 mnd etter inklusjon i studien.

Det er således klart at vedlikeholdsbehandling med gjentatte rituximab-infusjoner gir en betydelig forlenget responsperiode i forhold til observert responsvarighet etter to rituximab-infusjoner [10]. Mens den publiserte dobbeltblinde studien kan betraktes som et ”proof of principle”, gir den pågående studien med rituximab-induksjon og vedlikehold informasjon om i hvilken grad B-celledeplesjon kan gi vedvarende betydelig respons.

I tillegg til egenrapportering av symptomendring hver annen uke, samt SF-36 livskvalitetsskjema, har pasientene også angitt hvordan de har opplevd sitt totale funksjonsnivå som prosentpoeng av en helt frisk tilstand (der 100% er svarende til frisk tilstand slik pasienten var før han/hun fikk ME/CFS-sykdommen), før intervensjon (baseline) samt i den beste 4-ukersperioden mellom 10 og 15 mnd, og mellom 18-24 mnd oppfølgning, samt ved avslutning av studien (36 mnd). For de 21 respondere i studien er gjennomsnittlig baseline verdi (før intervensjon) 14% (skala 0-100), og med gjennomsnittlig verdi for beste periode mellom 10-15 mnd 65%, mellom 18-24 mnd 74%, og mellom 30-36 mnd 53%. De tilsvarende prosentverdiene for de 7 non-respondere i studien var før intervensjon gjennomsnittlig 19% og i beste 4-ukers perioder mellom 10-15 mnd og 18-24 mnd henholdsvis 23% og 23%.

For de 21 pasientene med respons etter predefinerte kriterier var SF-36 raw score (et gjennomsnitt for subdimensjonene Physical Function, Bodily Pain, Vitality, General Health og Social Function, skala 0-100) i gjennomsnitt 30 ved baseline, 57 etter 15 mnd, 65 etter 24 mnd, og 58 etter 36 mnd, der forskjellene i SF-36 score fra det enkelte tidspunkt til baseline er høysignifikante (justert for flere sammenlikninger).

Tallene viser tydelig at de fleste pasienter som får respons etter rituximab-behandling oppnår en betydelig bedring av sitt funksjonsnivå. Likevel er status per februar 2014 at cirka 1/3 av pasientene er enten non-respondere eller har marginal ”respons” etter rituximab-vedlikeholdsbehandling, og cirka halvparten med enten betydelig eller moderat respons har ulike grader av tilbakefall etter 36 mnd oppfølgning.

Av bivirkninger fikk en pasient allergisk reaksjon mot rituximab ved første infusjon og fikk derfor ikke ytterligere infusjoner. Etter vedlikeholdsbehandling med til sammen 6 infusjoner rituximab og minimum 36 mnd oppfølgning har to pasienter hatt en episode med ”late-onset nøytropeni”, hos begge med 5 døgns varighet og ukomplisert forløp. Dette er en vanlig hendelse som rammer cirka 5-10% av lymfompasienter som behandles med rituximab [12]. To pasienter hadde fra cirka ett til to års oppfølgning residiverende luftveisinfeksjoner med behov for flere antibiotikakurer, der begge etter hvert fikk tilførsel av normalt humant immunglobulin (Kiovig®) med effekt på infeksjonstendens. En pasient har hatt en øvre urinveisinfeksjon med et døgns sykehusinnleggelse. Av Adverse Events som ikke har klar relasjon til rituximab-intervensjon fikk en pasient gallesteinsanfall og ikterus etter 33 mnd oppfølgning, behandlet med endoskopisk papillotomi. En pasient kjente en kul i brystet etter 24 mnd, med påvist brystkreft (T2N0M0, ER+) der hun ble operert med ablatio og med postop. Adjuvant kjemoterapi og endokrin behandling. En pasient fikk påvist idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP) som er en autoimmun sykdom, like etter avsluttet oppfølgning ved 36 mnd (non-responder, 27 mnd etter siste rituximabinfusjon).

Det er planlagt å publisere data fra denne åpne fase-II studien våren 2014.

Det gjennomføres også en åpen fase-II studie med rituximab-induksjon og vedlikehold som skissert overfor, for inntil 15 pasienter med svært alvorlig ME/CFS (KTS-3-2010). I denne studien er det foreløpig per februar 2014 inkludert 8 pasienter, der fire av disse har vært omtrent konstant sengeliggende i årevis. Det er store logistikkproblemer med kun å frakte disse svært syke pasientene til sykehus, med behov for skjerming som er vanskelig å gjennomføre i en travel kreftavdeling. En av disse åtte har moderat respons, mens to (svært syke) har hatt en gunstig påvirkning av sykdomsbildet uten at det kan karakteriseres som respons. Inntrykket er således at pasienter med svært alvorlig sykdom har mindre sjanse for god respons etter Bcelledeplesjon ved bruk av rituximab, og disse pasientene vil derfor ikke bli inkludert i ny randomisert fase-III studie.

 Planlagt ny randomisert fase-III studie

Den publiserte studien i Plos One [10] har svakheter idet den har et eksplorativt preg, som er den første studien som undersøker B-celledeplesjon som behandlingsprinsipp ved ME/CFS. Tidsvinduet for forventet respons i protokollen viste seg å være feil.

Studien er liten, og må gjentas med et mer optimalisert doseringsintervall for rituximab og bedre predefinisjon av endepunkter, for å bekrefte eller avkrefte om Bcelledeplesjon er assosiert med statistisk og klinisk signifikante responser i større pasientgrupper.

Det er nå innvilget støtte fra Norges Forskningsråd til gjennomføring av en ny randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, multisenter nasjonal studie med rituximab eller saltvann, to infusjoner med to ukers mellomrom (500 mg/m2, max 1000 mg), etterfulgt av vedlikeholdsinfusjoner med rituximab/saltvann etter 3, 6, 9, 12 mnd (500 mg, fiksert dose), med dobbeltblind design til siste inkluderte pasient har vært til 24 mnd oppfølgning.

 Hypotese

Hypotesen er at ME/CFS kan være en form for dysregulering av immunsystemet, ofte utløst etter infeksjoner. Mekanismen kan være en slags autoimmun eller autoinflammatorisk prosess. Antagelsen er basert på forløp for respons og tilbakefall etter B-celledeplesjon. Mens B-cellene reduseres til svært lave nivå i perifert blod innen få dager/uker etter oppstart av rituximab-infusjoner, er det en ”forsinkelse” fra 2 opptil 11 mnd før start av klinisk respons, noe som kan være i samsvar med gradvis eliminasjon av (auto)antistoffer.

I den nå ferdigstilte fase-II studien med rituximab vedlikeholdsbehandling, var gjennomsnittstid fra første infusjon med rituximab til start av klinisk respons 22 uker (minste tid til start av respons 8 uker og lengste tid 50 uker) for 14 pasienter med betydelig respons. Tilsvarende for 4 pasienter med moderat respons var gjennomsnitt 55 uker (fra 28 til 64 uker før start av klinisk respons).

Responsrate og tidsforløpet for respons og tilbakefall er i samsvar med det som kan sees etter rituximab-behandling ved for eksempel rheumatoid artritt.

Overvekt av kvinner, en påvist genetisk predisposisjon [13], og forekomst av andre autoimmune sykdommer i familien er andre forhold som antyder en mulig immunologisk patogenese. Påvist øket risiko for B-celle lymfekreft for eldre ME/CFS-pasienter [7] antyder også at pasientene har et kronisk aktivert B-cellesystem. Dette er foreløpig en hypotese, og laboratoriearbeid er pågående hos oss for å belyse sykdommens etiologi og patogenese.

B-celledeplesjon er en fundamental inngripen i immunsystemet og flere tolkningsmuligheter enn fall i (auto)antistofftiter foreligger.

Effekten kan være relatert til forsterkning av Th1-responser etter rituximab-behandling og reduksjon av aktiverte B-celler, til effekt på antigen-presentasjon til T-celler, til regulering av andre effektorceller i den innate delen av immunsystemet slik som monocytter/makrofager eller dendrittiske celler [14], eller til eliminasjon av B-lymfotrope virus som Epstein Barr virus (EBV).

Ved B-celledeplesjon hos ME/CFS-pasienter har det altså vært varierende responser, fra ingen respons (1/3), via moderat respons, til betydelig respons. Hos noen sees omfattende endring der alle symptomene forsvinner og pasientene føler seg helt frisk.

Generelt ser vi at alle de ME/CFS-relaterte symptomene påvirkes ved respons, både de fatigue-relaterte, de kognitive, smertene, og ”andre symptomer”, noe som indikerer at behandlingen påvirker en sentral sykdomsmekanisme enten direkte eller indirekte.

De foreliggende data tyder på at B-lymfocyttene er vesentlig for symptomvedlikeholdet ved ME/CFS for en subgruppe av pasienter, der tidsforløpet for responser og tilbakefall kan være forenlig med en tilgrunnliggende immundysregulering der eliminasjon av immunglobuliner kan være medvirkende til symptomforbedring. Karakterisering av ”target” for en slik immunmediert prosess vil være avgjørende for forståelse av sykdomsmekanismen ved ME/CFS, og vil være utgangspunkt for både etablering av en spesifikk biomarkør, og på sikt for å kunne utvikle effektiv symptomatisk behandling som interferer direkte med effektorsystemet for symptomvedlikehold.

Vi har over tid forstått at de omfattende subjektive symptomene pasienter med ME/CFS har, fra ulike organsystemer, er best forenlig med affeksjon av et biologisk system med stor utbredelse. Dysfunksjon av et slikt utbredt effektorsystem vil da generere det ofte omfattende symptombildet pasientene presenterer.

I en studie er det vist at ME/CFS-pasienter har en endotel dysfunksjon påvist ved en klinisk test som måler reaktiv vasodilatasjon av arteria brachialis etter 4-5 min okklusjon ved bruk av blodtrykksmansjett (flow-mediert vasodilatasjon, FMD) [15].

Vi har i samarbeid med Hjerteavdelingen, HUS, utført endotelfunksjonsundersøkelse ved FMD for til sammen 16 ME/CFS-pasienter. I gjennomsnitt var FMD 3,5%, og 5 pasienter hadde FMD < 1%. FMD undersøkt hos friske kvinner, med samme utstyr og protokoll, av de samme to leger, viste i gjennomsnitt FMD 8,5%, og det var kun en av 66 friske kvinner som hadde FMD < 2%. Våre preliminære data bekrefter således den overnevnte studien [15].

Endoteldysfunksjon er en risikofaktor for kardiovaskulær sykdom [16], og lett til moderat redusert FMD er også assosiert med autoimmune systemsykdommer [17]. En assosiasjon mellom FMD og depresjon beskrives også i noen studier, men i lett til moderat grad [18].

De preliminære data fra våre analyser hos ME/CFS-pasienter viser altså en markert redusert FMD, som kan være et sentralt funn med betydning for symptombildet ved sykdommen. Et hovedkjennetegn ved endoteldysfunksjon målt ved FMD er inadekvat nitrogenmonoksyd (NO)-syntese i endotelceller.

En rekke funksjoner av NO tilsier at en relativ mangel kan bidra til symptombildet ved ME/CFS. NO gir vasodilatasjon, og er en viktig faktor for autoregulering av blodflow der ”shear stress” (skjærekrefter) i karvegg er et viktig signal for eNOS aktivering.

Enzymet eNOS katalyserer dannelsen av NO i endotelceller. NO er en neurotransmittor som kan påvirke hukommelse og konsentrasjon. NO relakserer glatt muskulatur gir endret motilitet i gastrointestinal traktus og urogenitalsystemet, og NO påvirker plateaggregering og hjertets kontraktilitet [19]. NO påvirker også immunsystemet, der iNOS regulerer aktivitet for makrofager, T-lymfocytter, antigenpresenterende celler, mastceller, nøytrofile granulocytter og NK-celler [20].

Lavt NO gir sensorisk hypereksitabilitet, der særlig Kv kanaler (voltage-gated kaliumkanaler) påvirkes og der øket NO gir kontroll av neuronal eksitabilitet [21,22].

”Spillover” fra de ulike nitrerge kilder (endotelcelle eNOS, nervecelle nNOS, immuncelle iNOS) bidrar til det totale NO nivå, i et komplekst samspill som er svært vanskelig å regulere med medikamentell intervensjon. Det er sannsynlig at nitrat/nitritt som måles i plasma som uttrykk for NO-metabolitter (NOx) vesentlig reflekterer iNOS-derivert NO [23]. Mens den lave, toniske, konstitutive NO-syntese fra endotelceller (eNOS) og nerveceller (nNOS) er i nanomolar område, kan induserbar iNOS øke NO-produksjonen 1000x til mikromolar område.

En rekke data fra litteraturen lar seg forklare med en hypotese for ME/CFS som involverer et dysregulert NO-system som medvirkende effektorsystem for symptomvedlikeholdet, med de relevante normalfysiologiske effektene av et intakt NO-system i mente.

Flere studier har vist laktatøkning i cerebrospinalvæske [24,25], og lokal laktatøkning i hjernevev er vist etter mental og fysisk belastning, blant annet ved MR-spektroskopiske teknikker. Repetert belastningstest i to påfølgende døgn viser at ME/CFS-pasienter når anaerob terskel ved lavt oksygenforbruk og lav arbeidsbelastning, med forverring dag 2, og med øket laktatproduksjon fra anaerob glykolyse og redusert mitokondriell ATP-produksjon [26]. En nylig publisert studie viser at ME/CFS-pasienter har redusert oksygenekstraksjon fra blod og redusert oksygenopptak i muskelceller og sannsynligvis også i annet vev [27]. Redusert NKcellefunksjon er vist i flere studier av ME/CFS-pasienter [28].

Regulering av blodstrøm in vivo er svært kompleks og involverer en lang rekke mediatorer og det autonome nervesystem [29]. Flow-Mediated Dilation (FMD) utført under standardiserte betingelser er imidlertid en test som vesentlig reflekterer endotelets evne til NO-produksjon ved økte skjærekrefter fra blodstrømmen [30].

Hypotesen er derfor at symptomvedlikeholdet hos en subgruppe ME/CFS-pasienter delvis skyldes en relativ mangel på NO-biotilgjengelighet fra endotelceller. Inadekvat regulering av blod-flow i forhold til vevets behov for oksygen og næring vil da være et sentralt tema for symptombildet. Et viktig neste spørsmål blir da hva som er forbindelsen mellom immunresponsen og effekt av B-celledeplesjon, og effektorsystemet med endoteldysfunksjon og relativ endotelcellederivert NO-mangel.

De kliniske responsene etter rituximab-behandling, som starter tidligst 2 mnd etter første infusjon taler for at et antistoff (lang halveringstid) kan være involvert, og at immunresponsen interferer med en signalvei som ender med blant annet forstyrret endotelfunksjon, indirekte eller direkte. Dersom denne hypotesen er riktig, dvs. at ME/CFS er en variant av en autoimmun sykdom der et autoantistoff er involvert, er det således mulig det foreligger et immuntarget med en viktig normalfunksjon i regulering av endotel og eNOS-aktivitet samt muligvis også andre funksjoner som glukoseopptak og oksygenopptak i vevet. Regulering av eNOS-aktivitet er kompleks, der en rekke kjente positive og negative regulatorer er kjent [31].

Hos 1/3 av pasienter behandlet med rituximab er det ikke klinisk signifikante responser, slik at det er mulig at andre mekanismer uavhengig av B-lymfocyttene også kan medføre endoteldysfunksjon og et klinisk likt bilde.

Det er nødvendig å avklare ME/CFS-sykdommens etiologi og patogenese, og det er et stort behov for etablering av en spesifikk test eller biomarkør som kan skille ut gruppen pasienter med sannsynlig immunologisk sykdom som kan tenkes å profitere på medikamentell intervensjon. Siden den første studien [10] var liten og hadde eksplorative elementer med flere svakheter, og den neste studien med rituximabinduksjon og vedlikehold er åpen uten placebogruppe, er det nå nødvendig å utføre en større, randomisert, dobbeltblind og placebokontrollert studie for å verifisere eller avkrefte om B-lymfocyttdeplesjon ved bruk av det monoklonale anti-CD20 antistoffet rituximab er assosiert med klinisk signifikante responser i et større utvalg av ME/CFS-pasienter. Bekreftelse gjennom en slik studie kan medføre godkjenning av rituximab til behandling av ME/CFS og et håp om lindring for en stor gruppe lidende pasienter.

REFERANSER

  1. Nacul LC, Lacerda EM, Pheby D, Campion P, Molokhia M, et al. (2011) Prevalence of myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS) in three regions of England: a repeated cross-sectional study in primary care. BMC Med 9: 91.
  1. Brenu EW, van Driel ML, Staines DR, Ashton KJ, Ramos SB, et al. (2011) Immunological abnormalities as potential biomarkers in Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis. J Transl Med 9: 81.
  1. Broderick G, Fuite J, Kreitz A, Vernon SD, Klimas N, et al. (2010) A formal analysis of cytokine networks in chronic fatigue syndrome. Brain Behav Immun 24: 1209-1217.
  1. Schutzer SE, Angel TE, Liu T, Schepmoes AA, Clauss TR, et al. (2011) Distinct cerebrospinal fluid proteomes differentiate post-treatment lyme disease from chronic fatigue syndrome. PLoS One 6: e17287.
  1. Biswal B, Kunwar P, Natelson BH (2011) Cerebral blood flow is reduced in chronic fatigue syndrome as assessed by arterial spin labeling. J Neurol Sci 301: 9-11.
  1. Duffy FH, McAnulty GB, McCreary MC, Cuchural GJ, Komaroff AL (2011) EEG spectral coherence data distinguish chronic fatigue syndrome patients from healthy controls and depressed patients – A case control study. BMC Neurol 11: 82.
  1. Chang CM, Warren JL, Engels EA (2012) Chronic fatigue syndrome and subsequent risk of cancer among elderly US adults. Cancer 118: 5929-5936.
  1. Carruthers BM, Jain AK, De Meirleir KL, Peterson DL, Klimas NG, et al. (2003) Myalgic encephalomyelitis/ chronic fatigue syndrome: clinical working case definition, diagnostic and treatment protocols. J Chronic Fatigue Syndr 11: 7-36.
  1. Fluge O, Mella O (2009) Clinical impact of B-cell depletion with the anti-CD20 antibody rituximab in chronic fatigue syndrome: a preliminary case series. BMC Neurol 9: 28.
  1. Fluge O, Bruland O, Risa K, Storstein A, Kristoffersen EK, et al. (2011) Benefit from BLymphocyte Depletion Using the Anti-CD20 Antibody Rituximab in Chronic Fatigue Syndrome. A Double-Blind and Placebo-Controlled Study. PLoS One 6: e26358.
  1. Fukuda K, Straus SE, Hickie I, Sharpe MC, Dobbins JG, et al. (1994) The chronic fatigue syndrome: a comprehensive approach to its definition and study. International Chronic Fatigue Syndrome Study Group. Ann Intern Med 121: 953-959.
  1. Ram R, Ben-Bassat I, Shpilberg O, Polliack A, Raanani P (2009) The late adverse events of rituximab therapy-rare but there! Leuk Lymphoma 50: 1083-1095.
  1. Albright F, Light K, Light A, Bateman L, Cannon-Albright LA (2011) Evidence for a heritable predisposition to Chronic Fatigue Syndrome. BMC Neurol 11: 62.
  1. Kessel A, Rosner I, Toubi E (2008) Rituximab: beyond simple B cell depletion. Clin Rev Allergy Immunol 34: 74-79.
  1. Newton DJ, Kennedy G, Chan KK, Lang CC, Belch JJ, et al. (2012) Large and small artery endothelial dysfunction in chronic fatigue syndrome. Int J Cardiol 154: 335-336.
  1. Sitia S, Tomasoni L, Atzeni F, Ambrosio G, Cordiano C, et al. (2010) From endothelial dysfunction to atherosclerosis. Autoimmun Rev 9: 830-834.
  1. Murdaca G, Colombo BM, Cagnati P, Gulli R, Spano F, et al. (2012) Endothelial dysfunction in rheumatic autoimmune diseases. Atherosclerosis 224: 309-317.
  1. Cooper DC, Tomfohr LM, Milic MS, Natarajan L, Bardwell WA, et al. (2011) Depressed mood and flow-mediated dilation: a systematic review and meta-analysis. Psychosom Med 73: 360-369.
  1. Garcia X, Stein F (2006) Nitric oxide. Semin Pediatr Infect Dis 17: 55-57.
  2. Coleman JW (2001) Nitric oxide in immunity and inflammation. Int Immunopharmacol 1:1397-1406.
  1. Steinert JR, Chernova T, Forsythe ID (2010) Nitric oxide signaling in brain function, dysfunction, and dementia. Neuroscientist 16: 435-452.
  1. Steinert JR, Robinson SW, Tong H, Haustein MD, Kopp-Scheinpflug C, et al. (2011) Nitric oxide is an activity-dependent regulator of target neuron intrinsic excitability. Neuron 71: 291-305.
  1. Stefano GB, Goumon Y, Bilfinger TV, Welters ID, Cadet P (2000) Basal nitric oxide limits immune, nervous and cardiovascular excitation: human endothelia express a mu opiate receptor. Prog Neurobiol 60: 513-530.
  1. Murrough JW, Mao X, Collins KA, Kelly C, Andrade G, et al. (2010) Increased ventricular lactate in chronic fatigue syndrome measured by 1H MRS imaging at 3.0
  1. II: comparison with major depressive disorder. NMR Biomed 23: 643-650.
  2. Shungu DC, Weiduschat N, Murrough JW, Mao X, Pillemer S, et al. (2012) Increased ventricular lactate in chronic fatigue syndrome. III. Relationships to cortical glutathione and clinical symptoms implicate oxidative stress in disorder pathophysiology. NMR Biomed 25: 1073-1087.
  1. Vermeulen RC, Kurk RM, Visser FC, Sluiter W, Scholte HR (2010) Patients with chronic fatigue syndrome performed worse than controls in a controlled repeated exercise study despite a normal oxidative phosphorylation capacity. J Transl Med 8: 93.
  1. Vermeulen RC, Vermeulen van Eck IW (2014) Decreased oxygen extraction during cardiopulmonary exercise test in patients with chronic fatigue syndrome. J Transl Med 12: 20.
  1. Brenu EW, van Driel ML, Staines DR, Ashton KJ, Hardcastle SL, et al. (2012) Longitudinal investigation of natural killer cells and cytokines in chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis. J Transl Med 10: 88.
  1. Hellsten Y, Nyberg M, Jensen LG, Mortensen SP (2012) Vasodilator interactions in skeletal muscle blood flow regulation. J Physiol 590: 6297-6305.
  1. Green DJ, Jones H, Thijssen D, Cable NT, Atkinson G (2011) Flow-mediated dilation and cardiovascular event prediction: does nitric oxide matter? Hypertension 57: 363-369.
  1. Mineo C, Shaul PW (2012) Regulation of eNOS in caveolae. Adv Exp Med Biol 729: 51-62.
  1. Zigmond AS, Snaith RP (1983) The hospital anxiety and depression scale. Acta Psychiatr Scand 67: 361-370.
  1. Ware JE, Jr., Sherbourne CD (1992) The MOS 36-item short-form health survey (SF-36).
  2. Conceptual framework and item selection. Med Care 30: 473-483.
  3. Myers C, Wilks D (1999) Comparison of Euroqol EQ-5D and SF-36 in patients with chronic fatigue syndrome. Qual Life Res 8: 9-16.
  1. Loge JH, Kaasa S, Hjermstad MJ, Kvien TK (1998) Translation and performance of the Norwegian SF-36 Health Survey in patients with rheumatoid arthritis. I. Data quality, scaling assumptions, reliability, and construct validity. J Clin Epidemiol 51: 1069-1076.
  1. Almeida GJ, Wasko MC, Jeong K, Moore CG, Piva SR (2011) Physical activity measured by the SenseWear Armband in women with rheumatoid arthritis. Phys Ther 91: 1367-1376.
  1. Scheers T, Philippaerts R, Lefevre J (2011) Variability in physical activity patterns as measured by the SenseWear Armband: how many days are needed? Eur J Appl Physiol.
  1. Sorensen KE, Celermajer DS, Spiegelhalter DJ, Georgakopoulos D, Robinson J, et al. (1995) Non-invasive measurement of human endothelium dependent arterial responses: accuracy and reproducibility. Br Heart J 74: 247-253.
  1. Corretti MC, Anderson TJ, Benjamin EJ, Celermajer D, Charbonneau F, et al. (2002) Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery: a report of the International Brachial Artery Reactivity Task Force. J Am Coll Cardiol 39: 257-265.
  1. Roustit M, Cracowski JL (2012) Non-invasive assessment of skin microvascular function in humans: an insight into methods. Microcirculation 19: 47-64.
  1. Snell CR, Stevens SR, Davenport TE, Van Ness JM (2013) Discriminative Validity of Metabolic and Workload Measurements to Identify Individuals With Chronic Fatigue Syndrome. Phys Ther.
  1. Wasserman K, Hansen JE, Sue DY, Stringer WW, Whipp BJ (2004) Principles of exercise testing and interpretation: including pathophysiology and clinical applications. 2nd ed. Philadelphia, PA, USA: Lippincott Williams Wilkins.
  1. Solberg G, Robstad B, Skjonsberg OH, Borchsenius F (2005) Respiratory gas exchange indices for estimating the anaerobic threshold. J Sports Sci Med 4: 29-36.
  1. Beaver WL, Wasserman K, Whipp BJ (1986) A new method for detecting anaerobic threshold by gas exchange. J Appl Physiol (1985) 60: 2020-2027.
  1. Light AR, Bateman L, Jo D, Hughen RW, Vanhaitsma TA, et al. (2011) Gene expression alterations at baseline and following moderate exercise in patients with Chronic Fatigue Syndrome and Fibromyalgia Syndrome. J Intern Med.
  1. Morch K, Hanevik K, Rivenes AC, Bodtker JE, Naess H, et al. (2013) Chronic fatigue syndrome 5 years after giardiasis: differential diagnoses, characteristics and natural course. BMC Gastroenterol 13: 28.
  1. Hanevik K, Kristoffersen EK, Sornes S, Morch K, Naess H, et al. (2012) Immunophenotyping in post-giardiasis functional gastrointestinal disease and chronic fatigue syndrome. BMC Infect Dis 12: 258.

 

Prosjektbeskrivelsen innsendt REK 4 mars 2014 er som følger:

Prosjektramme/Tidsramme:

Prosjektstart 01.05.2014

Prosjektslutt 31.12.2017

 Etter prosjektslutt skal datamaterialet avidentifiseres

Data fra studien, som for eksempel kopi av pasientenes egenrapportering og leges rapportering av symptomendring i oppfølgning, samt data fra delstudier, blir oppbevart etter studieavslutning innelåst ved hvert studiesenter, avidentifisert og separat fra koblingsnøkkel.

Data innlogget i Viedoc® vil bli håndtert etter gjeldende retningslinjer, disse vil være identifisert med studieID-nr, men uten navn eller fødselsnummer.

Opplysningene i pasientens elektroniske journal forblir en del av pasientenes vanlige medisinske opplysninger, etter sykehusets retningslinjer.

Prosjektledelse: Se over (protokoll)

Andre prosjektopplysninger

Initiativtaker til prosjektet er prosjektleder eller forskningsansvarlig (bidragsforskning)

Relatert forskningsprosjekt

  1. Medikamentell intervensjon ved kronisk tretthetssyndrom. En randomisert fase II studie. 5.2008.67 (eller 2008/657-9)
  2. B-lymfocyttdeplesjon ved kronisk tretthetssyndrom. 2010/1318-4
  3. B-lymfocyttdeplesjon ved svært alvorlig kronisk tretthetssyndrom. 2010/1321-4

Forskningsprosjektet er behandlet i REK etter 5. mai 2009

REK nord Mappenummer 2010/1318-4, 2010/1321-4

Prosjektopplysninger

Formål:

Prosjektleders prosjektbeskrivelse

Etter en randomisert fase-II studie med rituximab to infusjoner med to ukers mellomrom versus placebo for 30 pasienter med kronisk utmattelsessyndrom, har vi deretter avsluttet en åpen fase-II studie: 28 pasienter fikk rituximab induksjon og vedlikeholdsbehandling, tilsammen 6 infusjoner over 15 mnd. 21 pasienter (72%) hadde respons etter definerte kriterier, der 18 pasienter (64%) hadde kliniske signifikant bedring av de fleste ME-symptomer. Responsvarighet innen 36 mnd studieperiode var mean 108 uker for 14 betydelige respondere og 68 uker for 4 moderate respondere, og 11 er i fortsatt respons ved 36 mnd oppfølgning. Bivirkninger: to med allergisk reaksjon, to med øvre luftveisinfeksjoner, to med ukomplisert late-onset nøytropeni. For å bekrefte eller avkrefte om B-celledeplesjon gir signifikante responser for ME-pasienter skal det utføres en multisenter, randomisert, dobbeltblindet og placebokontrollert fase-III studie med 152 pasienter, med rituximab vedlikehold versus placebo.

Legemiddelutprøving

Forskningsdata

Nye helseopplysninger

Data knyttet til pasientenes sykehistorie. Status for ME/CFS før intervensjon. Fortløpende registrering av endringer i ME/CFS symptombildet etter intervensjon, i 24 mnd oppfølgning. Det benyttes skjema for egenrapportering av symptomendring hver annen uke, samt livskvalitetsregistrering ved SF-36 spørreskjema om helse, og Fatigue Severity Scale. Det tas blodprøver ved fremmøte til kontroller for lagring i godkjent biobank. Aktivitetsregistrering med Sensewear armbånd i 7 sammenhengende døgn, ved baseline før intervensjon og gjentatt etter 17-21 mnd oppfølgning.

For delstudier knyttet til den kliniske hovedstudien samles data fra baseline før intervensjon, og gjentatt etter 17-21 mnd oppfølgning for:

-Endotelfunksjon (Flow-mediated Dilation og Mikrovaskulær endotelfunksjon).

-Ergospirometri med måling av oksygenopptak/arbeidskapasitet ved anaerob terskel og ved maksimal belastning, to påfølgende dager.

-Funksjonell dyspepsi og irritabel tarmsykdom.

Se protokoll med vedlegg.

 Humant biologisk materiale

Materialet skal hentes fra en eksisterende eller oppbevares i en ny biobank

Forskningsmetode

Både statistiske og fortolkende analysemetoder

Intervensjon – Fysiske inngrep

To intravenøse infusjoner med det monoklonale anti-CD20 antistoffet rituximab (Mabthera®, 500 mg/m2, max 1000 mg per infusjon), eller saltvann tilsatt Albumin for Placebo gruppen (250 ml natriumklorid 9 mg/ml infusjonsvæske, med Albumin 100 mg (dvs 0,5 ml av en 200 mg/ml albuminløsning)) blir gitt med 2 ukers mellomrom som induksjon.

Vedlikeholdsbehandling gis med rituximab (Mabthera®, 500 mg fiksert dose) (eller saltvann tilsatt Albumin for Placebogruppen) etter 3, 6, 9 og 12 mnd.

 Klinisk undersøkelse

Før inklusjon vil pasientene utredes med klinisk undersøkelse, og laboratorieprøver i henhold til protokoll, for å utelukke andre tilstander som kan gi betydelig fatigue. Ved kontroller hver 3 mnd i 24 mnd oppfølgningsperiode blir det gjort klinisk vurdering av pasientene i tillegg til registrering av symptomendring ved egenrapportering på standardiserte skjema.

 Spørreskjema

 Begrunnelse for valg av data og metode

Studien: B-lymfocyttdeplesjon ved bruk av det monoklonale anti-CD20 antistoffet rituximab (Mabthera®) ved myalgisk encefalopati/kronisk utmattelsessyndrom (ME/CFS) (”RituxME”). En multi-senter, nasjonal, randomisert, dobbeltblind og placebokontrollert fase-III studie med rituximab induksjon og vedlikeholdsbehandling.

Det skal inkluderes 152 pasienter som fyller kriteriene for kronisk utmattelsessyndrom (ME/CFS). Pasientene skal være minst 18 år og yngre enn 66 år, og sykdomsvarigheten skal være minst 2 år og maksimalt 15 år.

For pasienter som har mild grad av ME/CFS skal sykdomsvarigheten være minst 5 år. Studien skal inkludere pasienter som har en etablert ME/CFS-diagnose etter canadiske kriterier (fra 2003). Pasienter med svært alvorlig ME/CFS (helt sengeliggende og pleietrengende) skal ikke inkluderes.

Det er høstet erfaringer fra en initial pilotstudie med tre ME/CFS pasienter som fikk enkeltinfusjon med rituximab med påfølgende observasjon (Fluge og Mella, BMC Neurol, 2009), deretter fra en randomisert og placebokontrollert fase-II studie med 30 ME/CFS pasienter (15 i hver gruppe) som fikk to rituximab/saltvann infusjoner med to ukers mellomrom (Fluge et al, Plos One, 2011), og deretter fra en åpen fase-II studie der 28 pasienter fikk rituximab induksjon og vedlikehold (til sammen 6 infusjoner over 15 mnd periode) med oppfølgning i minst 36 mnd (Fluge et al, manuskript under utarbeidelse).

Registrering av klinisk respons, når responsperioder inntreffer, varighet av respons, og toksisitet i disse gjennomførte studiene er bakgrunn for oppsett i protokoll for ny studie.

Registrering, endepunkt og analyser: Pasientene vil få utdelt egen studieperm. Denne inneholder skjema for egenrapportering av symptomer ved baseline, skjema for egenrapportering av symptomendring (skala 0-6) og totalt funksjonsnivå (skala 0-100) hver annen uke i oppfølgningen, SF-36 livskvalitetsskjema for utfylling etter 0, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 og 24 mnd, Fatigue Severity Scale (FSS)-skjema for utfylling etter 0, 6, 12, 18 og 24 mnd.

Pasientgruppene vil bli kartlagt for demografiske og kliniske karakteristika. Vi vil registrere endringer over tid for den enkelte pasient og for samlet pasientgruppe. For referanser til de ulike metodene som benyttes: se protokoll med vedlegg, inklusiv prosjektbeskrivelse.

Egenrapportering av symptomer før intervensjon: Ved inklusjon fyller aktuelle pasienter inn data i et spørreskjema (modifisert DePaul) som benyttes for kartlegging av pasienter som etter de initiale opplysningene i henvisningsskriv eller journal synes å fylle inklusjonskriteriene inklusiv de canadiske kriterier for ME/CFS. Pasientene fyller også ut skjema Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) for kartlegging av eventuelle symptomer knyttet til angst og depresjon.

Hver pasient fyller ut en preregistrering før intervensjon med gradering (skala 1-10) for de aktuelle symptomene, samt et ”Totalt funksjonsnivå” som angis som prosent av en helt frisk tilstand (som tilsvarer 100%) i henhold til et skjema med eksempler som foreligger i pasientens studieperm.

Da det foreløpig ikke foreligger entydige diagnostiske laboratorieprøver eller andre spesifikke tester for ME/CFS-sykdommen, vil variabler knyttet til pasientens symptomer være avgjørende for adekvat registrering. Effektvariablene vil således være sentrert omkring de fire hovedkategoriene symptomer ved ME/CFS: ”Fatigue/Utmattelse”, ”Smerter”, ”Kognitiv”, og ”Andre symptomer”.

Egenrapportert symptomendring i oppfølgning: Hver pasient vil føre egenrapportering av symptomendring hver annen uke inntil siste inkluderte pasient har gjennomført 24 mnd oppfølgning. Endringer i symptomgrad (skala 0-6, der 3: uendret, 4: lett bedring, 5: moderat bedring, 6: betydelig bedring, 2: lett forverring, 1: moderat forverring, 0: betydelig forverring) skal hele tiden sammenliknes med utgangspunktet før første intervensjon. Det etableres en ”symptomscore” for hver av de fire hovedkategoriene symptomer hver annen uke, som gjennomsnittet av symptomene innen aktuelle kategori på registreringsskjema.

Fatiguescore registreres som gjennomsnittet av de fire symptomene: Fatigue/Utmattelse, Utmattelse etter anstrengelser, Behov for hvile, og Funksjon i daglige oppgaver.

Kognitiv score registreres som gjennomsnittet av de tre symptomene: Konsentrasjonsvansker, Hukommelsesproblemer, og Evne til å tenke klart.

Smertescore registreres som gjennomsnittet av symptomene: Muskelsmerter, Leddsmerter, Hodepine, og Hudsmerter, gitt at pasienten faktisk er plaget av aktuelle smertesymptom før intervensjon.

Det etableres et gjennomsnitt for hver symptomscore (Fatiguescore, Kognitiv score, Smertescore, ”Andre symptomer” score) i tidsintervallene 0-4 mnd, 4-8 mnd, 8-12 mnd, 12-16 mnd, 16-20 mnd, 20-24 mnd, i oppfølgningstiden.

Gjennomsnittlig Fatiguescore for tidsintervallene er så input for General Linear Model (GLM) for repeated measures, som kan benyttes for sammenlikning av forløpet for Fatiguescore mellom Rituximabgruppe og Placebogruppe i 24 mnd oppfølgningsperiode. Denne analysen er basis for det primære endepunkt.

Forskjell mellom Rituximabgruppe og Placebogruppe, for endring i Fatiguescore fra baseline til gjennomsnitt i tidsintervallet 16-20 mnd, blir analysert som et sekundært endepunkt.

Totalt funksjonsnivå: Endringer for egenrapportert symptomscore sammenliknet med baseline vil være relative, idet hva som oppleves som betydelig bedring vil være forskjellig for en pasient som før intervensjon er i noe aktivitet og oppegående, og en pasient som før intervensjon er alvorlig syk og vesentlig sengeliggende. Pasientene vil på egenrapporteringsskjema estimere sitt ”Totale funksjonsnivå” fortløpende hver annen uke, som prosent av en helt frisk tilstand slik det var før pasienten fikk sin ME/CFS-sykdom, som da tilsvarer 100%, i henhold til skjema med eksempler i pasientpermen.

Gjennomsnittlig ”Totalt funksjonsnivå” i tidsrommene 0-4 mnd, 4-8 mnd, 8-12 mnd og 12-16 mnd, 16-20 mnd og 20-24 mnd, vil være input for GLM for repeated measures, som kan benyttes for sammenlikning av forløpet for egenrapportert ”Totalt funksjonsnivå” mellom Rituximabgruppe og Placebogruppe i 24 mnd oppfølgningsperiode, som et sekundært endepunkt.

Forskjell mellom Rituximabgruppe og Placebogruppe, for endring i ”Totalt funksjonsnivå” fra baseline til gjennomsnitt i tidsintervallet 16-20 mnd, blir analysert som et sekundært endepunkt.

SF-36 spørreskjema om helse: Short Form 36 (SF-36) blir benyttet for egenrapportering av pasientene, og vil bli utfylt før intervensjon og videre etter 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 og 24 mnd.

SF-36 resultater for ”Physical health summary score” og ”Mental health summary score” angis norm-basert (med populasjonsgjennomsnitt 50), og resultatene for de åtte SF-36-subdimensjonene kan angis enten som ”raw scores” (skala 0-100) eller som normbaserte scores (etter US 1998).

SF-36 ”Physical health summary score”, og SF-36-subdimensjon ”Physical Function”, samt et gjennomsnitt av SF-36 raw scores for de fem subdimensjonene (”Physical Function”, ”Bodily Pain”, ”Vitality”, ”Social Function” og ”General Health”, ved hvert tidspunkt 0, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24 mnd, blir registrert.

Disse tre variablene vil være input for analyser (GLM for repeated measures), for sammenlikning mellom rituximabgruppe og placebogruppe, av forløp for ”Physical health summary score”, forløp for ”Physical Function”, og forløp for ”Gjennomsnitt for fem SF-36 subdimensjoner”, innen 24 mnd oppfølgning. Disse analysene er basis for sekundære endpunkt.

Forskjell mellom rituximabgruppe og placebogruppe, for endring i tilsvarende SF-36 scores (”Physical health summary score”, ”Physical Function”, og ”Gjennomsnitt av fem SF-36 subdimensjoner” (PF, BP, GH, V, SF), fra baseline til registrering ved 18 mnd, er basis for sekundære endepunkt.

Fatigue Severity Scale: Skjema Fatigue Severity Scale (FSS) består av 9 spørsmål knyttet til utmattelse, der hvert svar graderes fra 1 (helt uenig) til 7 (helt enig), og der gjennomsnittsverdien for de 9 svarene er pasientens FSS-score. Pasientene vil fylle ut FSS ved baseline, og etter 6, 12, 18 og 24 mnd oppfølgning.

Forskjell i endring av FSS, fra baseline til registrering ved 18 mnd, mellom rituximabgruppe og placebogruppe, er basis for et sekundært endepunkt.

Leges registrering av ME/CFS sykdommen i oppfølgning: Ved baseline skal lege som vurderer pasienten gradere sykdommens alvorlighetsgrad, som Mild, Mild/Moderat, Moderat, Moderat/Alvorlig, eller Alvorlig. Lege skal gradere de ulike delsymptomene ved baseline før intervensjon (skala 1-10) og registrere disse på skjema. Registrering av symptomendring i oppfølgning (skala 0-6), samt toksisitetsvurdering, vil bli foretatt ved konsultasjoner etter 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, og 24 mnd, og føres på eget skjema.

Medikamentforbruk skal registreres. Eventuelle kosttilskudd skal også registreres, og pasientene skal i studieperioden ikke starte med tilskudd uten etter godkjenning fra lege i studien. Eventuelle bivirkninger inklusiv forekomst av infeksjoner registreres.

Fysisk aktivitetsnivå: Fysisk aktivitetsnivå målt ved Sensewear-armbånd i 7 sammenhengende døgn, vil bli registrert før oppstart av intervensjon med rituximab eller placebo.

Registreringen gjentas i 7 sammenhengende døgn, en gang i tidsintervallet 17-21 mnd etter start av intervensjon. Endring i gjennomsnittlig antall skritt per døgn, endring i maksimalt antall skritt per døgn, endring i gjennomsnittlig varighet av moderat aktivitetsnivå (tilsvarende 3,5 METs) per døgn, og maksimal varighet av moderat aktivitetsnivå (tilsvarende 3,5 METs) per døgn, samt andre variabler blir registrert.

Forskjell mellom rituximabgruppe og placebogruppe, for endring fra baseline til gjentatt måling i tidsintervallet 17-21 mnd, av gjennomsnittlig antall skritt per døgn og av gjennomsnittlig varighet av aktivitet (tilsvarende 3,5 Mets), er basis for sekundære endepunkt.

 

Delstudie, Endotelfunksjon (FMD) ved ME/CFS: I en studie er det vist at ME/CFS-pasienter har en endoteldysfunksjon påvist ved en klinisk test som måler reaktiv vasodilatasjon av arteria brachialis etter 5 min okklusjon ved bruk av blodtrykksmansjett (flow-mediert vasodilatasjon, FMD), samt mikrovaskulær endoteldysfunksjon i hud ved test som måler post-okklusiv reaktiv hyperemi (PORH).

Vi har i samarbeid med Hjerteavdelingen, Haukeland Universitetssykehus, utført endotelfunksjonsundersøkelse (FMD) for til sammen 16 ME/CFS-pasienter, der våre preliminære data bekrefter den overnevnte studien.

Test for endoteldysfunksjon (Flow-mediated Dilation, FMD) vil bli utført før intervensjon og gjentatt i tidsintervallet 17-21 mnd etter intervensjon, for pasienter inkludert ved Haukeland Universitetssykehus og Notodden sykehus. Et spørsmål som ønskes besvart i delstudien er om endoteldysfunksjon vurdert ved FMD er relatert til symptombildet eller til sykdomsalvorlighet ved ME/CFS, og om FMD endres i gunstig retning (økende FMD) hos pasienter som erfarer klinisk respons.

Endring i FMD fra baseline til 17-21 mnd oppfølgning registreres, og forskjell mellom rituximab- og placebogrupper, samt mellom respondere og non-respondere i rituximabgruppe analyseres.

Test for mikrovaskulær endoteldysfunksjon ved Periflux-5000 (post-okklusiv reaktiv hyperemi, PORH) vil også bli utført for pasienter inkludert ved Haukeland Universitetssykehus, før intervensjon og gjentatt i tidsintervallet 17-21 mnd oppfølgning.

 

Delstudie, Ergospirometri to påfølgende dager ved ME/CFS: Et hovedtrekk ved ME/CFS er aktivitetsutløst forverring og sykdomsfølelse, ”Post Exertional Malaise” (PEM), der selv lett aktivitet fører til økte symptomer med forlenget restitusjonstid. Ved ME/CFS er det vist en påfallende reduksjon i funksjonskapasitet dagen etter en maksimal belastning, med vesentlig reduksjon i maksimalt oksygenopptak (VO2max), og redusert oksygenopptak ved anaerob terskel. Delstudien er tiltenkt pasienter inkludert ved Haukeland Universitetssykehus, Oslo Universitetssykehus, og Notodden sykehus, med mild, mild/moderat og moderat grad av ME/CFS, der pasienten selv (og legen) mener ergospirometri-stest er forsvarlig og kan utføres.

Hensikten med delstudien er å undersøke om klinisk respons etter B-celledeplesjon hos ME/CFS pasienter er assosiert med bedret arbeidskapasitet og oksygenopptak, ved maksimal belasting og ved anaerob terskel.

Ergospirometri-test til maksimal belastning vil bli utført med identisk oppsett to påfølgende dager, før intervensjon og gjentatt etter 17-21 mnd oppfølgning. Arbeidskapasitet (uttrykt som Watt) og oksygenopptak ved maksimal belastning, og tilsvarende ved anaerob terskel, vil bli målt ved ergometersykkel med programmert belastning med økning 10-30 Watt/min (avhengig av kjønn og pasientens status). Under belastningstesten registreres forløpende respiratorisk gassutveksling med oksygenopptak, karbondioksyd produksjon, respiratorisk exchange ratio (RER) samt pulsfrekvens. Anaerob terskel kan bestemmes basert på kontinuerlig målt respiratorisk gass-utveksling og kan estimeres ved “Respiratory Exchange Ratio” (RER), ved “Ventilatory equivalent for VO2” (EQO2), eller ved V-slope-metode, eventuelt med repetert laktat-måling i kapillærblod fra fingertupp.

Oksygenopptak og arbeidskapasitet (Watt) dag 2, ved maksimal belastning og ved anaerob terskel, brukes som sammenligning med tilsvarende oppnådd oksygenopptak og arbeidskapasitet etter 17-21 mnd oppfølging. Endring fra baseline (før intervensjon) til 17-21 mnd oppfølgning registreres, der forskjell mellom rituximabgruppe og placebogruppe analyseres.

Da testoppsettet for måling av oksygenopptak og arbeidsbelastning (Watt) kan variere noe mellom studiesentre, vil det også bli registrert en relativ endring fra baseline og til 17-21 mnd oppfølgning. Relativ endring i prosent vil være input for analyse, der pasienter fra ulike studiesteder er inkludert, hvor forskjeller mellom rituximabgruppe og placebogruppe kan analyseres.

 

Delstudie, Irritabel tarm sykdom og funksjonell dyspepsi: Hensikten med delstudien er å undersøke om klinisk respons for ME/CFS symptomene etter B-celledeplesjon ved bruk av det monoklonale anti-CD20 antistoffet rituximab, er assosiert med responser også for gastrointestinale symptomer som irritabel tarmsykdom og funksjonell dyspepsi (som mange ME/CFS pasienter plages av).

Endring i symptomer og funn, fra baseline til ny vurdering 17-21 mnd etter inklusjon, kan sammenliknes mellom rituximabgruppe og placebogruppe. Det kan også undersøkes for endring i symptomer og funn fra baseline til 17-21 mnd oppfølgning, mellom respondere og non-respondere i rituximabgruppen.

Pasienter som er inkludert i den kliniske hovedstudien ved Haukeland Universitetssykehus, og som har mye symptomer fra mage-tarmsystemet, vil bli invitert til utvidet gastrointestinal vurdering. Undersøkelsene vil bli foretatt ved baseline, og gjentatt etter 17-21 mnd oppfølgning. I delstudien benyttes følgende validerte spørreskjema: ROMA III short, EPQ-N samt et spesifikt gastroskjema IBS-SSS. Det utføres vurdering av motilitet i antrum og proximale del av magesekken bedømt ved ultralyd, etter standardisert måltid (suppe).

Effekt av måltid på gastrokolisk refleks vil bli også bli vurdert ved motilitet av glatt muskulatur i sigmoideum. Pasientene i delstudien vil kunne bli forespurt om (frivillig) undersøkelse ved gastroduodenoskopi og/eller sigmoideoskopi, med biopsi fra duodenum og sigmoideum til immunhistokjemi og inflammasjonsmarkører, samt blodprøver til biobank.

Publisering

Det er ikke restriksjoner med hensyn til offentliggjøring og publisering av resultantene fra prosjektet

Hovedstudien og delstudiene tenkes publisert i internasjonale vitenskapelige tidsskrift, enten det blir signifikante resultat eller ikke. Det forventes at materiale samlet i biobanken vil gi data som kan publiseres i artikler, der særlig forhold som kan belyse sykdomsmekanismer er viktige. Forskjeller som finnes mellom placebogruppe og rituximabgruppe, og mellom respondere og ikke-respondere i rituximabgruppe, vil særlig være viktig å kartlegge.

Forskerne vil holde foredrag om studien i nasjonale og internasjonale fora.

Interesser

Finansieringskilder

Studien er forskerinitiert. Det er ingen ekstern sponsor for den kliniske studien.

Forskningsgruppen for ME/CFS ved Kreftavdelingen Haukeland Universitetssykehus har støtte fra Kavli-fondet, vesentlig for forskning med hensikt å bedre forstå de patogenetiske mekanismer ved ME/CFS.

Norges Forskningsråd har etter søknad innvilget støtte, som vesentlig vil dekke medikamentutgifter for rituximab, den største enkeltutgift ved studien.

Helse- og Omsorgsdepartementet har bevilget 2 mill. for 2012, 2 mill. for 2013, og 2 mill. for 2014, øremerket for denne studien.

En privat innsamlingsaksjon (”MEandYou”) vil bidra med over 2,8 mill. De regionale helseforetak ved adm. direktører har i samarbeidsmøte uttrykt støtte for iverksetting av studien. Det er søkt om delstøtte fra helseforetakene for finansiering av legearbeidskraft for praktisk pasienthåndtering.

 Godtgjøring til institusjon

Det er ingen godtgjøring til institusjonen Haukeland Universitetssykehus eller noen av de andrestudiesentrene.

 Honorar prosjektleder/-medarbeidere

Det er ingen honorar per pasient. Det er ingen annen økonomisk godtgjøring.

 Kompensasjon for forskningsdeltakere

Der er ingen kompensasjon til forskningsdeltakere. Overnatting ved sykehotell dekkes av de respektive studiesentre.

 Eventuelle interessekonflikter for prosjektleder/-medarbeidere

Potensiell interessekonflikt: Haukeland Universitetssykehus har gjennom Bergen Tekonologi Overføring tegnet patent for B-celledeplesjon som behandlingsprinsipp ved ME/CFS, med PCT2009/000003 og US12/348024, nå US 7,914,785. Olav Mella og Øystein Fluge er navngitt som «oppfinnere» i dissesøknadene.

Det har aldri blitt utbetalt noen økonomisk kompensasjon eller annen personlig støtte i prosjektene.

Utvalg

Pasienter/deltakere

Pasienter/klienter

Det skal inkluderes 152 pasienter som fyller kriteriene for kronisk utmattelsessyndrom (ME/CFS). Pasientene skal være minst 18 år og yngre enn 66 år, og sykdomsvarigheten skal være minst 2 år og maksimalt 15 år.

For pasienter som har mild grad av ME/CFS skal sykdomsvarigheten være minst 5 år.

Studien skal inkludere pasienter som har en etablert ME/CFS-diagnose etter canadiske kriterier (fra 2003).

Disse kriteriene identifiserer en pasientgruppe med ME/CFS som utgjør cirka 0,1-0,2% av befolkningen.

Sykdomsgrad kan omfatte Mild, Mild/Moderat, Moderat, Moderat/Alvorlig og Alvorlig ME/CFS. Pasientene skal ha undertegnet informert samtykke.

Det er planlagt inkludert 40 pasienter ved Haukeland Universitetssykehus, 32 pasienter ved Oslo Universitetssykehus, 32 pasienter ved Notodden sykehus, 24 pasienter ved St. Olavs Hospital, og 24 pasienter ved Universitetssykehuset i Nord-Norge.

Hensikten med studien er å verifisere eller avkrefte om B-celledeplesjon ved bruk av det monoklonale anti-CD20 antistoffet rituximab (Mabthera®) er assosiert med klinisk signifikante responser hos ME/CFS-pasienter.

Inklusjonskriteriene definerer en ME/CFS pasientgruppe etter relativt stringente kliniske kriterier. Det skal ikke inkluderes barn eller ungdom < 18 år. Erfaring fra pågående studie KTS-3-2010 der pasienter med svært alvorlig ME/CFS deltar, tilsier at denne gruppen har lavere responsrate, og det er store logistiske problemer med å få disse inn til behandling i en sykehusavdeling. Pasienter med svært alvorlig ME/CFS skal derfor ikke inkluderes.

For den enkelte pasient skal sykdomsgraden være omfattende nok til at terapeutisk B-celledeplesjon kan forsvares. Derfor er sykdomsvarigheten ved mild grad av ME/CFS satt til 5-15 år, mens det for pasienter med mild/moderat, moderat, moderat/alvorlig og alvorlig ME/CFS satt til 2-15 år (i inklusjonskriteriene).

Antall forskningsdeltakere

Antall forskningsdeltakere i Norge 152

Antall forskningsdeltakere er basert på erfaring fra de to gjennomførte studiene ved Kreftavdelingen, Haukeland Universitetssykehus.

I den randomiserte, dobbelt-blinde, placebokontrollerte studien (Fluge et al, PLoS ONE, 2011) var det 30 pasienter inkludert. Responsrate i rituximabgruppen var 10/15 (67%, 95%CI 41%-85%). I placebogruppen var det to som rapporterte vedvarende bedring, 2/15 (13%, 95%CI 4%-38%). Grunnet lavt antall deltakere var konfidensintervallet for respons bredt.

I den gjennomførte (foreløpig ikke publiserte) åpne fase-II studien med rituximab-induksjon og vedlikeholdsbehandling, er det 21/28 (72%) pasienter som har respons etter predefinerte kriterier. For tre pasienter var «respons» kortvarig og tilkom seint i forløpet, med usikker relasjon til intervensjon med rituximab. For 18 pasienter (64%) var det klinisk signifikante og betydningsfulle responser.

I denne studien med rituximab vedlikeholdsbehandling var det inkludert 9 pasienter fra placebogruppen i den første studien, der ingen av disse opplevde bedring i 12 mnd oppfølgning etter Placebo (saltvann), mens det var 6 av disse 9 som hadde respons etter rituximab vedlikeholdsbehandling (pasientene var sine egne «historiske kontroller»).

Styrkeberegnigen anført nedenfor tar hensyn til usikre responsestimater, fordi det foreligger begrenset erfaring foreløpig kun fra våre to gjennomførte kliniske studier med B-celledeplesjon ved bruk av rituximab ved ME/CFS. Det er også tatt høyde for at noen pasienter kan utgå fra studien av eget ønske eller grunnet bivirkning som f.eks allergisk reaksjon (estimert 5% drop-outs, se nedenfor).

 

Styrkeberegning

I den publiserte studien i PLoS ONE (Fluge et al, 2011) var det 2 av 15 pasienter (13%) i Placebogruppen som rapporterte klar bedring innen 12 mnd oppfølgningsperiode. Grunnet det lave antall pasienter er 95% konfidensintervallet for 13% respons i placebogruppen bredt (4% – 38%).

Sample power analyser viser (for Overall Response) at dersom det er 79 pasienter inkludert i hver gruppe, og en forventer 25% ”respons” i placebogruppen, og 50% respons i rituximabgruppen, og med 5% drop-outs (8 pasienter, missing data) vil studien ha 90% styrke for å detektere en signifikant forskjell (alpha 0.05) gitt at det er forskjell på gruppene.

Ved tilsvarende responsrater og 85% styrke, vil det være behov for 68 pasienter i hver gruppe.

Med 152 pasienter (76 i hver gruppe) inkludert blir da statistisk styrke for å detektere en signifikant forskjell 85-90%, med 5% drop-outs.

Egenrapporteringsskjema for symptomendring under oppfølgning, som er basis for utregning av Fatiguescore, som igjen er basis for det primære endepunkt, er utformet med en syv-delt responsvariabel (ordinale kategorier) der 3 er uendret fra baseline, 4-5-6 er henholdsvis lett, moderat og betydelig bedring, og 2-1-0 er henholdsvis lett, moderat og betydelig forverring.

Gitt følgende fordeling av responskategoriene, for hver pasient sammenliknet mot status før intervensjon:

-Rituximabgruppe:

0 (betydelig forverring): 3%, 1 (moderat forverring): 4%, 2 (lett forverring): 7%, 3 (uendret): 21%, 4 (lett bedring): 15%, 5 (moderat bedring): 15%, 6 (betydelig bedring): 35%.

-Placebogruppe:

0 (betydelig forverring): 5%, 1 (moderat forverring): 5%, 2 (lett forverring): 7%, 3 (uendret): 46%, 4 (lett bedring): 12%, 5 (moderat bedring): 15%, 6 (betydelig bedring): 10%.

Med 152 inkluderte pasienter, dvs 76 i hver gruppe, og estimert 8 drop-outs (5% missing data) og slik fordeling av de 7 responskategoriene vil studien ha en styrke på 90%, som altså vil være sannsynligheten for at studien vil vise statistisk signifikant effekt gitt at det virkelig er forskjell på gruppene. Med slik fordeling av responskategoriene er det 50% i rituximabgruppe, og 25% i placebogruppe som oppnår moderat eller betydelig bedring (kategoriene 5 og 6).

Basert på våre to gjennomførte kliniske studier, der kun den første var placebokontrollert, er selvsagt estimatene for responsrater i rituximabgruppe og placebogruppe usikre.

 Særskilte prosjektopplysninger

 Legemiddelutprøving

Utprøvingsfase III (terapeutisk bekreftelse)

EudraCT-nummer 2014-000795-25

 Studiepreparat

Rituximab (Mabthera®)

Induksjon: To intravenøse infusjoner med det monoklonale anti-CD20 antistoffet rituximab (Mabthera®, 500 mg/m2, max 1000 mg per infusjon), eller saltvann tilsatt Albumin for placebo-gruppen, blir gitt med 2 ukers mellomrom.

Vedlikeholdsbehandling gis med rituximab (Mabthera®, 500 mg fiksert dose) (eller saltvann tilsatt Albumin for placebogruppen) etter 3, 6, 9 og 12 mnd.

Dosen av rituximab for induksjonsfasen (500 mg/m2, max 1000 mg) to infusjoner med to ukers mellomrom, er identisk med den som er benyttet i de to foregående studiene.

Dosen av rituximab for vedlikeholdsfasen (500 mg fiksert dose) ved 3, 6, 9 og 12 mnd, er lavere enn i den gjennomførte åpne fase-II studien, der pasientene fikk 500 mg/m2 (max 1000 mg) ved hver vedlikeholdinfusjon etter 3, 6, 10 og 15 mnd.

I den planlagte studien nå er imidlertid intervallet mellom vedlikeholdsinfusjonene tettere, og to pilotpasienter har testet vedlikeholdsinfusjoner med 500 mg fiksert dose.

Doseringen er i tråd med vedlikeholdsbehandling ved follikulære lymfom (oftest 375 mg/m2 hver 3 mnd) eller ved andre autoimmune sykdommer (f.eks. 1000 mg flat dose, to infusjoner med to ukers mellomrom, med 6-12 mnd mellomrom).

Tidligere studier med studiepreparatet utprøvingsfase

III (terapeutisk bekreftelse)

IV (terapeutisk bruk) – Intervensjonsstudie

IV (terapeutisk bruk) – Ikke-intervensjonsstudie

Totalt antall pasienter i tidligere studier 10000

 Pasienter blir ikke fratatt velregulert behandling for å delta i studien

Pasienter som har deltatt i studien vil få informasjon om resultatene og få tilgang til fordelaktige intervensjoner identifisert i studien, eller til annen passende behandling eller fordeler

Pasientene i studien vil få kjennskap til gruppetilhørighet etter at koden for intervensjon er åpnet, tidligst 24 mnd etter at siste pasient startet intervensjon.

Pasienter som allokeres til placebogruppen, vil etter at intervensjonskoden er åpnet få tilbud om deltakelse i ny studie med bruk av rituximab, dersom resultatene viser at intervensjon med rituximab er assosiert med klinisk signifikante responser hos ME/CFS-pasientene, og en ny studie kan finansieres.

 

Kontrollgrupper – Placebo

Saltvann tilsatt Albumin for placebogruppen.

Da tilblanding av rituximab i saltvann noen ganger kan gi lett skumming i dråpekammeret ved infusjon, vil placebo være 250 ml natriumklorid 9 mg/ml infusjonsvæske, med Albumin 100 mg (0,5 ml av en 200 mg/ml albuminløsning).

Sykehusapoteket ved Haukeland Universitetssykehus har utført tester av ulike konsentrasjoner albumin i 0,9% NaCl og vist at denne tilblandingen gir et utseende av rituximab- og placeboløsninger som visuelt er like.

 Etisk vurdering av placebo eller ingen behandling

Godkjent behandling finnes ikke

Biobank

Tidligere godkjent Spesifikk forskningsbiobank

Medikamentell intervensjon ved kronisk tretthetssyndrom

Ansvarshavende Olav Mella

Forskningsbiobanken er godkjent av REK før 5. mai 2009

Prosjektnummer 5.2008.67

Saks-/arkivnummer 2998000657-9/MRO/400

Skjemanummer i tidligere database melding 2219

EudraCT-nummer 2007-007973-22

Godkjent av helsedirektoratet

Lagring av serum, plasma og fullblod, samt renset RNA og DNA. Flere prøver i oppfølgningstid fra pasienter inkludert i gjennomførte kliniske studier med rituximab ved ME/CFS. Forskning med hensikt å belyse sykdomsmekanismer ved ME/CFS. I den planlagte studien skal det tas blodprøver av inkluderte pasienter ved baseline, etter 6, 12, 18 og 24 mnd. Disse vil bli lagret lokalt ved hvert studiesenter midlertidig, og sendes til hovedstudiesenteret ved Kreftavdelingen, Haukeland Universitetssykehus for lagring og vil inngå i den eksisterende godkjente forskningsbiobank.

Det skal gjøres genetiske undersøkelser av biologisk materiale

Vi gjennomfører en studie for genetisk disposisjon for ME/CFS (REK nr. 2012/748).

I den studien har vi gjennomført exom-sekvensering (kodende deler av genomet) fra familier med høy forekomst av ME/CFS inklusiv flere affiserte barn, ved analyse av familiemedlemmer med ME/CFS og friske familiemedlemmer, for å se etter genvarianter som samvarierer med sykdommen.

Det er aktuelt å sekvensere spesifikke gener, selektert etter exom-sekvensering for de omtalte familiene, for forekomst av disse genvarianter i et større utvalg sporadisk ME/CFS (uten åpenbar familiær opphopning).

Vi ønsker derfor å ta blodprøver fra pasienter inkludert i ny randomisert studie også for DNA rensing. Det vil da være aktuelt med kun målrettet sekvensering av enkeltgener, som er kandidat-gener selektert etter de innledende helgenomiske SNP-markør analyser og exom-sekvensering fra overnevnte studie, for å belyse assosiasjon med ME/CFS-sykdommen. I utgangspunkt vil vi kun besvare spørsmålet om hva som er den molekylærgenetiske disposisjon for ME/CFS sykdom hos våre pasienter. Økt forståelse av molekylære mekanismer som gir opphav til sykdom er viktig for å optimalisere diagnostikk og for å, i fremtiden, ha mulighet til å begynne å utvikle ny behandling av tilstanden.

Informasjon, samtykke og personvern

Samtykke innhentes for alle data

Spesifikt informert aktivt skriftlig samtykke

Beskrivelse av rekrutteringsprosedyre

Det vil være informasjonsskriv/samtykkeerklæringer for den kliniske hovedstudien:

B-lymfocyttdeplesjon ved bruk av anti-CD20 antistoffet rituximab ved kronisk utmattelsessyndrom (ME/CFS).

Det vil være egne informasjonsskriv/samtykkeerklæringer for de tre planlagte delstudiene:

-Endotelfunksjon ved ME/CFS,

-Ergospirometri to påføgende dager ved ME/CFS,

-Irritabel tarmsykdom og funksjonell dyspepsi ved ME/CFS.

Pasientene som kan tilbys vurdering med tanke på inklusjon i studien vil vesentlig være fra tilgjengelige lister over pasienter med diagnostisert ME/CFS ved Haukeland Universitetssykehus, Oslo Universitetssykehus, eller fra de andre studiestedene.

Disse listene inkluderer ca 800 henvendelser til studiestedene fra pasienter med ME/CFS, fra deres pårørende, samt henvisninger fra fastleger, med ønske om inklusjon og deltakelse i ny planlagt studie.

Pasienter med ME/CFS som har henvendt seg til studiestedene med ønske om deltakelse, og som tilfredsstiller inklusjonskriteriene inklusiv de canadiske kriteriene for ME/CFS, kan vurderes for inklusjon.

Se protokoll for detaljer.

Forskningsetiske utfordringer ved prosjektet

Fordeler:

Den enkelte prosjektdeltaker

De gjennomførte studiene med bruk av av B-celledeplesjon ved ME/CFS viser respons hos cirka 2/3 av inkluderte pasienter. Det er usikkert hva responsrate vil være i et større utvalg pasienter med ME/CFS.

Den enkelte prosjektdeltaker ha derfor mulighet for klinisk bedring av symptomer fra sykdommen, som ofte er betydelig og invalidiserende for pasienten for sosialt og familiært liv, studier/jobb/skolegang og for livskvalitet.

Grupper av personer

Det finnes ingen etablert og dokumentert medikamentell behandling som er effektiv ved ME/CFS. Estimater over prevalens varierer, men oppgis oftest å være omkring cirka 0,1-0,2%. Det er altså en stor pasientgruppe, minst 5-10.000 i Norge, og med mer enn 10 millioner på verdensbasis, med ofte yngre mennesker som oftest er helt ute av arbeid eller studier, og med betydelige plager.

Dersom studien bekrefter at B-celledeplesjon med rituximab er assosiert med klar respons ved ME/CFS, vil dette kunne ha stor betydning for mange pasienter og etter hvert for gruppen av ME/CFS pasienter som helhet.

Bedring av ofte invalidiserende symptomer. I den gjennomførte randomiserte studien KTS-1-2008 (Fluge et al, PLoS ONE, 2011) var det 10 av 15 pasienter (67%) i Rituximabgruppen som fikk klinisk respons, der to fortsatt er i remisjon snart 6 år seinere.

I den nå avsluttede åpne fase-II studien med rituximab vedlikeholdsbehandling (KTS-2-2010) har 18 av 28 inkluderte pasienter (64%) hatt klinisk signifikant respons, og der 11 er fortsatt i respons ved avslutning av studien etter 36 mnd. En pilotpasient i studien er i komplett respons 54 mnd etter inklusjon.

Det synes således som om noen pasienter kan få langvarige responser, også etter at B-cellene i perifert blod er regenerert.

 Samfunnet

Det er store samfunnsøkonomiske kostnader ved ME/CFS.

Det eksisterer ingen dokumentert og godkjent medikamentell behandling foreløpig.

Dersom studien kan bekrefte at rituximab er assosiert med klar respons hos en andel av ME/CFS-pasienter, vil dette kunne medføre at pasienter kan tilbakeføres til et mer aktivt liv, med deltakelse i studier, skolegang, jobb samt familiært og sosialt liv.

 Vitenskapen

Studien vil fremskaffe data som kan kaste lys over mulige patogenetiske mekanismer ved ME/CFS.

Vår hypotese er at ME/CFS kan være en form for autoimmun sykdom, ofte utløst etter en infeksjon, og ofte med en genetisk predisposisjon, der B-cellene har en sentral rolle for en subgruppe ME/CFS pasienter.

Antakelsen er basert på observasjon av responser etter B-celledeplesjon. Det er en tidsforsinkelse fra initial hurtig B-lymfocyttdeplesjon til start av kliniske responser, der klinisk bedring oftest starter et sted mellom 2 og 8 mnd etter første rituximabinfusjon, noe som kan være forenlig med at et antistoff (lang halveringstid) er involvert.

Vi benytter biobanken til forskning med hensikt å belyse denne hypotesen.

Det er et viktig mål å kartlegge hvilket effektorsystem for symptomvedlikehold som er i ubalanse som følge av en patologisk immunrespons.

Ulemper:

Den enkelte prosjektdeltaker

Terapeutisk B-celledeplesjon med rituximab ved lymfomer og autoimmune sykdommer regnes som en trygg behandling.

Likevel forekommer alvorlige bivirkninger, men svært sjelden. Mest fryktet er progressiv multifocal leukoencephalopati (PML) som er en virusinfeksjon i hjernen (JC-virus) som ofte er dødelig, som synes å forkomme hos mindre enn 1:50.000 pasienter behandlet med rituximab. PML er så langt vi vet kun rapportert hos en pasient (med systemisk lupus) etter behandling med rituximab alene, mens det i andre tilfeller er rapportert etter kombinasjon av rituximab med cellegift eller annen immunsuppresiv behandling.

Andre alvorlige bivirkninger er reaktivering av hepatitt, infeksjoner, eller interstitiell pneumonitt.

Noen ganger kan det forekomme allergiske reaksjoner under eller like etter infusjon. En pasient måtte utgå fra KTS-2-2010-studien grunnet en sannsynlig allergisk lungereaksjon der han hadde forbigående tungpusthet ved avslutning av første rituximab-infusjon. Det var normalt rtg. thorax og lungefunksjon med spirometri og gass-utveksling ved undersøkelse en uke seinere.

Det vil være en liten risiko for at pasientene kan oppleve slike bivirkninger. I den publiserte studien har vi ikke observert uventet eller alvorlig toksisitet, og ingen alvorlige infeksjoner.

To pasienter som begge var i rituximabgruppen fikk en transient oppblussing av pre-eksisterende psoriasis, noe som kan være en bivirkning. I den pågående åpne fase-II studie har to pasienter hatt allergisk reaksjon, to pasienter residiverende øvre luftveisinfeksjoner, og to pasienter episode med “late-onset nøytropeni” av 5 døgns varighet med ukomplisert forløp.

Mens bivirkningsprofil for rituximab ved lymfomer (inklusiv vedlikeholdsbehandling) og ved andre autoimmune sykdommer er velkjent må likevel toksisiteten av rituximab ved ME/CFS fortsatt sies å være ukjent, da det kun foreligger begrenset erfaring fra våre to studier.

I den pågående åpne fase II-studien med rituximab-vedlikeholdsbehandling ser vi at enkelte pasienter (25 %) på tross av klar klinisk respons kan oppleve en midlertidig forverring av ME/CFS-symptomene av flere ukers varighet like etter ny rituximab-infusjon. Av 28 pasienter i KTS-2-2010 med rituximab-induksjon og vedlikehold (tilsammen 6 infusjoner) var det tre pasienter som rapporterte betydelig symptomforverring og fire pasienter som erfarte moderat symptomforverring enten direkte i etterkant eller de første dagene etter infusjoner, men altså forbigående, oftest etter noen uker.

Det foreligger en rapport i kasuistikk-form om betydelig forverring av ME/CFS med minst et halvt års varighet etter behandling med rituximab utenfor klinisk studie, med sannsynlig immunkompleks-dannelse som sannsynlig årsak til betydelig forverring av ME/CFS-tilstanden.

Risiko ved B-celledeplesjon med rituximab er liten, men ikke neglisjerbar, og vurderes etter vår mening akseptabel tatt i betraktning mulig helsegevinst for pasientene.

Tiltak

Pasientene vil bli fulgt opp hver tredje måned ved det respektive studiesenter, i oppfølgningsperioden minst 24 mnd.

De vil ha mulighet til direkte kontakt med enten vakthavende på avdeling, eller med studielederne (prosjektkoordinator eller lege i studien) dersom det skulle oppstå medisinske komplikasjoner. Det vil foreligge rutiner lokalt ved hvert studiesenter som ivaretar pasientenes sikkerhet, med mulighet for innleggelse ved for eksempel ”late onset nøytropeni” og feber.

Infusjonene vil bli overvåket av sykepleiere med erfaring i behandling med rituximab.

Sikkerhetsaspekt i studien vil bli overvåket spesielt av ”Safety Board” som ledes av prof. Olav Dahl, Kreftavdelingen, Haukeland Universitetssykehus, med prof. Ola D. Saugstad, Pediatrisk institutt, OUS, og overlege dr.med. Unn Merete Fagerli, Kreftavd, St. Olavs Hospital, som medlemmer.

Adverse Events (AE) og Serious Adverse Events (SAE) og SUSARS vil bli rapportert etter gjeldende retningslinjer (se protokoll for detaljer).

Forsvarlighet

ME/CFS er for mange pasienter en alvorlig sykdom med betydelige plager og stor påvirkning av livskvalitet, også med stor belastning for pårørende. Det er omfattende sosio-økonomiske utgifter, der mange unge mennesker er helt ute av arbeid, utdannelse, og med ofte ikke-eksisterende sosialt liv.

Det eksiterer ingen etablert medikamentell behandling.

Sykdommens alvorlighetsgrad varierer fra moderat funksjonsnedsettelse, til pasienter som er helt sengeliggende og pleietrengende.

Risiko ved B-celle deplesjon med rituximab er liten men ikke neglisjerbar. Den vurderes etter vår mening som akseptabel tatt i betraktning mulig helsegevinst for pasientene.


Vedtaksbrev fra REK finner du her: https://totoneimbehl.files.wordpress.com/2015/12/godkjenning_rek_3juni2014.pdf

Forespørsel til deltagere finner du her: https://totoneimbehl.files.wordpress.com/2015/12/forespc3b8rsel-om-deltagelse_hovedstudie-og-delstudier.pdf


Links to UK/US readers. RituxME – Norwegian research trials

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02229942

First received: August 29, 2014

B-lymphocyte Depletion Using Rituximab in Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalopathy (CFS/ME). A Randomized Phase-III Study. (RituxME)

Information provided by (Responsible Party): Haukeland University Hospital

Official Title: B-lymphocyte Depletion Using the Monoclonal Anti-CD20 Antibody Rituximab in Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalopathy (CFS/ME). A Multicentre, Randomized, Double-blind and Placebo Controlled Phase-III Study With Rituximab Induction and Maintenance Treatment.

Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02229942

Presentation of the ME/CFS research group and the ongoing clinical trials. At Haukeland University Hospital (HUS) homepage: http://www.helse-bergen.no/en/OmOss/Avdelinger/kreft/forsking-fagutvikling/Sider/Forsking-p%C3%A5-ME.aspx

​ ​​​​​​​​Senior Consultant Øystein Fluge and Professor Olav Mella supervise the ME/CFS research group at the Dept. of Oncology and Medical Physics at Haukeland University Hospital. The coordinator for the clinical trials is study nurse Kari Sørland. The research group consists of doctors and scientists, nurses, research technicians, molecular biologists and health and exercise therapists. The purpose of the research group is the investigation of possible medical treatments for ME/CFS and biological mechanisms involved in the disease.

Ongoing clinical trials per June 30th 2015:

  • RituxME – a national, randomized, double-blind and placebo controlled multicentre phase III study investigating the effect of treatment with the antibody rituximab in patients with ME/CFS.
  • CycloME part A – a phase II study investigating the effect of treatment with the chemotherapy drug cyclophosphamide in patients with moderate to severe ME/CFS.

In depth Interview and article by Cort Johnson 20 january 2015 at Simmaron research homepage

Title: The Biggest Chronic Fatigue Syndrome Treatment Trial Begins: Fluge/Mella On Rituximab

Link: http://simmaronresearch.com/2015/01/chronic-fatigue-syndrome-rituximab-fluge-mella/


Oppsummering:

Dette innlegget gir en litt bredere innsikt i prosjektstudien:

«B-lymfocyttdeplesjon ved bruk av det monoklonale anti-CD20 antistoffet rituximab (Mabthera®) ved myalgisk encefalopati/ kronisk utmattelsessyndrom (”RituxME”). En nasjonal, multisenter, randomisert, dobbeltblind og placebokontrollert fase-III studie med rituximab induksjon og vedlikeholdsbehandling

ME bilde

«Vi har over tid forstått at de omfattende subjektive symptomene pasienter med ME/CFS har, fra ulike organsystemer, er best forenlig med affeksjon av et biologisk system med stor utbredelse. Dysfunksjon av et slikt utbredt effektorsystem vil da generere det ofte omfattende symptombildet pasientene presenterer.»

Dersom studien kan bekrefte at rituximab er assosiert med klar respons hos en andel av ME/CFS-pasienter, vil dette kunne medføre at pasienter kan tilbakeføres til et mer aktivt liv, med deltakelse i studier, skolegang, jobb samt familiært og sosialt liv.

 

 

2 kommentarer om “Norsk Forskning: Prosjektbeskrivelse av studien KTS-6-2014 B-lymfocyttdeplesjon ved bruk av anti-CD20 antistoffet rituximab ved kronisk utmattelsessyndrom «RituxME»

  1. Tilbaketråkk: På ME-fronten: Hva står i Øystein Fluge sin presentasjon 2des2015? | ToTo NeuroImmunologisk Kurativ Behandling

  2. Tilbaketråkk: Blogganbefaling: Foredrag v/dr Hanne Thürmer, Notodden Sykehus 8feb2016 – ToTo NeuroImmunologisk Kurativ Behandling

Legg igjen en kommentar

Fyll inn i feltene under, eller klikk på et ikon for å logge inn:

WordPress.com-logo

Du kommenterer med bruk av din WordPress.com konto. Logg ut / Endre )

Twitter picture

Du kommenterer med bruk av din Twitter konto. Logg ut / Endre )

Facebookbilde

Du kommenterer med bruk av din Facebook konto. Logg ut / Endre )

Google+ photo

Du kommenterer med bruk av din Google+ konto. Logg ut / Endre )

Kobler til %s