Med fokus på ME-syke barn og unge: De livsviktige patofysiologiske avviksfunnene dr. Helland ALDRI snakker høyt om

[Hormonelle endringer hos ungdom med Myalgisk Encefalopati, Endokrine studier, endokrinologiske avvik, kartlegging av hormonelle reguleringsmekanismer]

Der eksisterer sterk evidens på at der er en sentral dysregulering av neuro-endokrine reguleringsmekanismer og funksjon hos ME-syke barn og unge i Norge. 

Dr. Vegard Bruun Wyller, barnelege på Rikshospitalet, nå Akershus Universitetssykehus, oppdaget tidlig at ME-pasientene hadde unormal regulering av det autonome nervesystemet. Prosjektet som lå til grunn for hans doktoravhandling er basert på hele fem publikasjoner, hvorpå alle beskriver unormal fysiologisk respons på ytre stimmuli på særs beskjedne provakasjonsnivåer (belastningseksperimenter med en “vippetest”, hvor en blir vippet fra liggende til skråstilling i 15 minutter mens det gjøres målinger av puls, blodtrykk og andre sirkulasjonsvariabler ). NorCAPITAL-studien er en fortsettelse med flere antall pasienter med hovedmål å verifisere/fasifisere preliminiær funn, hvorpå prosjektet på AHUS (CEBA) er en ytteligere spesialisering omkring det samme. For å presisere hvilken del av forskningen jeg refererer til så er det som tilhører basisforskningen i feks NorCapitals Del A – Basale sykdomsmekanismer hos ungdommer med CFS/ME.

Når dette er sagt så skulle doktorgradsavhandlingen fra 2007 inneholde langt mer endokrinologi, deriblandt resultatene fra hormonstudien. I prosjektprotokollen på NorCAPITAL står blant annet følgene og jeg opplyser herved at alt som står i henhold til en viss modell blir «senurert» (og evt omformulert/omtalt som hypotese), da det er uvesentlig for formidlingen av de faktiske resultatene denne forskergruppen har funnet («eyes on the føkking target guys») :

Hormonelle endringer ved CFS/ME

Endokrine studier av CFS/ME har særlig fokusert på endringer i hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen (HPA-aksen): Pasientene tenderer til å ha lave verdier for kortisol i plasma, spytt og urin, endret cirkadian rytme der kortisolutskillelsen om morgenen særlig er affisert og redusert responsivitet ved stimuli som normalt gir en kortisolfrigjøring. Tilsvarende resultater er rapportert hos barn og unge, men her er dokumentasjonen klart dårligere.

 Vi planlegger å foreta ytterligere kartlegging av hormonelle reguleringsmekanismer, og vil spesielt fokusere på HPA-aksen, katekolaminer og ADH/osmolalitetsreguleringen.

Viktige problemstillinger er:

a) Om tidligere påviste hormonelle avvik hos CFS/ME-pasienter kan reproduseres

b) Om det foreligger en samvariasjon mellom hormonelle avvik og symptombelastning/autonome avvik hos CFS/ME-pasienter.

Publikasjonen; Wyller, V. B., Vitelli, V., Sulheim, D., Fagermoen, E., Winger, A., Godang, K., & Bollerslev, J. (2016). Altered neuroendocrine control and association to clinical symptoms in adolescent chronic fatigue syndrome: a cross-sectional study. , er ett resultat av den delstudien.

Hvorpå den sistnevnte publikasjonen ikke engang refererer til egne tidligere funn, altså 2010-publikasjonen; Wyller VB, Evang JA, Godang K, Solhjell KK, Bollerslev J (2010) Hormonal alterations in adolescent chronic fatigue syndrome.

En av medforfatterene av denne studien, Kari Kittang Solhjell, skrev en Prosjektoppgave våren 2009 (alt etter hvilket kurs, kan den ha vært påstartet for høstsemester 2008) basert på deltakere, kontrollene og datamaterialet til Wyllers phd-prosjekt og i tillegg til  nydiagnostiserte pasienter etter prosjektslutt. som blir pasienter mellom 2007-2008.

Denne prosjektoppgaven blir et utgangspunkt for dette innlegget og som du kan finne her: Solhjell, Kari Kittang. Hormonelle endringer hos ungdom med kronisk utmattelsessyndrom. Prosjektoppgave, University of Oslo, 2009

Se også siden: Norske Forskningsstudier. for flere fulle kilder/linker og info.

En liten disclamer før det neste: Publikasjonene til denne forskningsgruppa er både uoversiktlig og mangelfull, noe som gjør det hele ganske så forvirrende. rent tematisk sett er det også mye faglig informasjon når en snakker om kroppens fysiologisystemer. i dette tilfellet det endokrine. Med min kognitiv sviktende hjerne og fysisk kapasitetsnedsettelse, vil det bli litt rotete presentert. Men dette er så viktig at jeg håper flere kan se og gjøre vurdering av kildematerialet som foreligger. Min intensjon er å komme så langt som mulig og håpe på en viss gjennomføringsgrad., samt at jeg håper jeg har fått med det viktigeste.


Det endokrine systemet er alle celler og vev som produserer hormoner. De Endokrine kjertlene avgir sine produkter (hormoner) direkte til blodbanen. I tillegg til endokrine kjertler finnes hormonproduserende celler i de fleste av kroppens vev og organer. Samordningen av mange av aktivitetene i nervesystemet og det endokrine systemet skjer i hypotalamus. Hypotalamus styrer produksjonen av hormoner i hypofysen, kroppens overordnede endokrine kjertel.

For å få en viss oversikt over det neuro-endokrine systemet er kan vi feks vise til en illustrasjon i fra Tidsskriftet artikkel noe å lære av 6mar2017 «En kvinne i 50-årene med kronisk utmattelsessyndrom, sepsis og hyponatremi«.

Se mer detaljer: Vit mer om: Endokrinologi og Normalfysiologi for hormonene.


I nevnte prosjektoppgave kan vi lese blant annet:

Patofysiologien ved CFS er fortsatt uklar. Mange studier har fokusert på endringer i
sentralnervesystemet (CNS), og man har blant annet funnet endret stressrespons, hypokortisolisme, oppregulering av det serotonerge system og autonom dysfunksjon. Man har funnet bevis for kardiovaskulære forstyrrelser hos CFS pasienter, for eksempel i form av hypotensjon under vippetest, takykardi, hypovolemi og hypoperfusjon i hjernestammen. Wyller fant i sin doktorgradsavhandling høyere puls, blodtrykk, kroppstemperatur og adrenalinnivå i hvile hos de syke ungdommene. Ved vippetest økte pulsen og blodtrykket kraftigere hos de syke sammenliknet med de friske. Flere forskere har foreslått at disse endringene er tegn på autonom dysfunksjon, særlig forårsaket av endret sympatikusaktivitet.

Problemstilling
Målet med denne oppgaven er å finne ut om det er forskjeller i hormonnivåene mellom ungdom med CFS og friske ungdommer, og i så fall hvilke hormoner dette gjelder. På et mer generelt plan er spørsmålet om forskjeller i hormonnivåene kan bidra til å styrke eller svekke ulike teorier om patofysiologien ved CFS. Særlig gjelder dette den tidligere omtalte teorien om at CFS skyldes endringer i CNS. Dersom det er riktig at CFS-pasienter har en autonom dysfunksjon skulle man også forvente en endring i endokrine akser, særlig i de aksene som er påvirket av sentrale eller perifere deler av det autonome nervesystemet. Dette gjelder alle hormonene som påvirkes av endringer i blodtrykk/blodvolum, altså renin (og indirekte aldosteron) og ADH. Reninsekresjon stimuleres av økt sympatikusaktivitet, så utfra [gjeldene arbeidshypotese] kunne man forvente et økt nivå av renin hos de syke ungdommene. Konsentrasjonen av kortisol vil også normalt øke under stress, mens utskillelsen av insulin vil reduseres ved økt sympatikusaktivitet (se under normalfysiologi). Her snakker vi imidlertid om en kronisk heller enn en akutt stressreaksjon.

Resultatene er vist i tabellene under.

 

Dataene for begge gruppene ble ført inn i excel-ark, et for basale data og et for blodprøvesvar. Median- og gjennomsnittsverdier er regnet ut i regnearket. For å avgjøre om verdiene var normalfordelte ble de lagt inn i statistikkprogrammet SPSS og det ble laget scatterplott for de ulike hormonene. Siden hormonverdiene ikke var normalfordelte ble pasienter sammenliknet med friske kontroller ved hjelp av Wilcoxon’s to-utvalgstest (en ikke-parametrisk test) istedenfor en t-test. p-verdier <0,05 er ansett som statistisk signifikante. Konfidensintervallet for medianen er satt til 95%. Pasientene opplyses til å være rekruttert fortløpende i tillegg til Wyller sine. Det opplyses at de fleste hadde hatt CFS i mer enn 6mnd.

[mhjKom: legg merke til at der er ujevt antall pasienter på parameterene. i tillegg til valgte statistisk metode. Alle prøveverdier er tatt på morgenen etter hvile i svalt rom osv. pasientenes prøver ble analysert fortløpende, mens kontroller er fryst. Legg også merke til at natrum mangler!. flere kommentarer kommer]

I diskusjonen av resultatene sier forfatteren blant annet:

Osmolalitet: Denne er økt hos CFS-pasientene i forhold til de friske kontrollene.
Renin: Denne er også økt hos CFS-pasientene.
ADH: Denne er redusert hos CFS-pasientene.
Albumin: Albumin er lett forhøyet hos CFS-pasientene.
SHBG: Denne er redusert hos de mannlige CFS-pasientene.
For de øvrige prøvene er det ingen signifikante forskjeller mellom gruppene.

De viktigste resultatene fra denne undersøkelsen er høyere renin, lavere ADH og høyere osmolalitet blant CFS-pasienter enn friske kontroller. Slike hormonelle forskjeller har ikke blitt påvist tidligere.
Disse resultatene er høysignifikante med p-verdier på 0,001 eller lavere. Som nevnt i innledningen er det særlig kortisol- og ACTH-nivåer som har vært undersøkt tidligere. Her stemmer tallene vi har funnet godt overens med tidligere undersøkelser, kortisolnivået er lavere hos CFS-pasientene enn hos kontrollgruppen. Imidlertid er forskjellen ikke signifikant (p=0,07). ACTH ble dessverre kun målt hos 8 pasienter, så disse resultatene har liten verdi (ikke presentert i tabell 2).

ADH og osmolalitet:
Som nevnt i innledningen vil økt osmolalitet normalt føre til økt nivå av ADH. I dette materialet har imidlertid CFS-pasientene redusert ADH og samtidig økt osmolalitet. Med den informasjonen vi har er det ikke mulig å gi noen sikker forklaring på hvorfor det er slik. En mulig forklaring er at det er ADH-nivået som primært er redusert og osmolaliteten øker på grunn av økt vanntap. Den primære
feilen gjør at ADH forblir på det samme nivået selv om osmolaliteten øker. Det kan også tenkes at set-punktet for osmolalitetsreguleringen er endret, slik at osmolaliteten må være høyere enn hos friske for at ADH skal øke. Hvis man derimot tenker seg at osmolaliteten primært er økt hos CFS- pasientene forklarer dette ikke det nedsatte nivået av ADH.

I tillegg til osmolalitet er blodvolum og arterietrykk viktig for å regulere ADH; reduksjon av en av disse fører til økt ADH-sekresjon. Signaler fra baroreseptorer sendes med afferente vagus- og glossopharyngeusfibre til hjernestammen (nucleus tractus solitarius) og hemmer den inhiberende virkningen baroreseptorsignaler normalt har på ADH-sekresjon. Blodvolumet eller arterietrykket må synke minimum 5 til 10 % før dette skjer.

Denne signalveien fra baroreseptorene til nucleus tractus solitarius er også viktig for reguleringen av blodtrykket, så en forstyrrelse her kan kanskje være med på å forklare både det økte blodtrykket og det reduserte ADH-nivået hos disse pasientene. Det er også kjent at ADH faller ved høyere kortisolnivåer. Her er imidlertid kortisol funnet lavere hos CFS-pasientene enn hos kontrollene, så dette passer ikke som forklaringsmodell.

Renin:
Reninsekresjon stimuleres av nedsatt blodtrykk og økt sympatikusaktivitet. CFS-
pasientene hadde imidlertid høyere blodtrykk enn kontrollgruppen. Hos CFS-pasientene ble det funnet forhøyet noradrenalin og adrenalin-nivå, som indikerer økt sympatisk nerveaktivitet. [mhjkom: NB!]

Et forhøyet reninnivå kan altså skyldes økt sympatikusaktivitet hos pasientene.
Normalt vil økt mengde renin føre til økt sekresjon av aldosteron. I dette materialet er imidlertid reninverdien signifikant økt hos CFS-gruppen, mens aldosteronnivået er likt i begge gruppene (p-verdi 0,94, se tabell 2). At aldosteronnivået ikke endres kan forklares ved at dette opprettholdes av andre faktorer enn renin, nemlig ACTH og K+. Tidligere studier har imidlertid vist redusert ACTH hos CFS-pasienter, vi har ikke nok ACTH-målinger til å sammenlikne gruppene i denne studien.
Det ble heller ikke funnet forskjeller i K+-nivåene mellom gruppene (p-verdi 0,60, se tabell 2). For å teste denne teorien burde man ha målt nivåene av angiotensinogen og angiotensin i begge gruppene, men dette er dessverre teknisk vanskelig.

SHBG:
SHBG ble funnet lavere hos guttene med CFS, men ikke jentene. Det ble ikke funnet forskjeller i de andre kjønnshormonene som kan forklare denne forskjellen. Gruppene er imidlertid ikke spesielt store (21 pasienter og 22 kontroller). Alder ble matchet mellom kontrollgruppen og pasientgruppen totalt sett, men ikke for hver av kjønnsgruppene. Det er heller ikke tatt hensyn til ulik
kjønnsmodning i gruppene.

Studien konkluderer med: (kom; les originalen da jeg har gjort endringer, tillegg og brukt abstraktet)
Denne studien har undersøkt hormonelle forskjeller i 67 unge pasienter med kronisk utmattelsessyndrom sammenlignet med 55 friske kontroller.

I denne studien fant vi signifikant redusert Antidiuretisk hormon ADH/vasopressin (p=0,000) og signifikant økt osmolalitet og renin (p=0,000 og p=0,001) hos pasientene sammenliknet med kontrollgruppen. Økt renin kan være et resultat av økt sympatikusaktivitet (økt aktivitet i det sympatiske nerveceller) hos pasientene. Det er ingen samtidig økning av aldosteron. Tidligere studier har vist at kronisk stress reduserer syntesen av ADH i hypothalamus, endringene i både renin og ADH. Tilsammen støtter dette hypotesen om en sentral dysregulering som patofysiologisk årsak til CFS. Årsaken til redusert osmolalitet er ukjent, men kan være sekundært til redusert ADH eller et resultat av endret set-punkt for osmolalitetsregulering.


Diskusjon og kommentarer:

I Wyller et al 2010 publikasjon er det en rekke endringer jf prosjektoppgaven. Blant annet er det ikke tall med resultatene av glukose, insulin eller frie fettsyrer.

Tabeller og resultater mm:

Resultattabellen til Kari Kittang Solhjell er noe mer detaljert og oversiktlig, da der er variasjon i antall pasienter. Der eksisterer mye informasjon om kontrollgruppen på 55/56 fra phd-prosjektet. Det er ikke oppgitt sykdomsvarighet for alle de 67 ME-pasientene i denne studien, men eksisterer tallmateriale  for noen, samt sannsynlig overlapp med andre publikasjoner i fra samme tidslinje/epoke.

Det ser fremdeles ikke ut til at de har tatt med parametre som natrium i plasma og urin, ei kaliumkonsentrasjon i urin, samt osmolitet i urin. Adrenalin og Noradrenalin konsentrasjonene (katekolaminer) er ei gjengitt, men referert til tidligere funn og publikasjon.

To tabeller i fra Wyllers phd-thesis gir en viss innsikt i pasienter/kontroller:

I 2010-publikasjonen kan vi lese dette om konklusjon, diskusjon mm:

Altså, De viktigste funnene i denne studien er sterkt redusert
antidiuretisk hormon (vasopressin / ADH) og økt plasma reninaktivitet (PRA) blant ungdommer med kronisk utmattelsesssyndrom/myalgisk encefalopati (CFS/ME).
Lavt ADH kan være som følge av lav serum osmolalitet. I denne studien var imidlertid serum-osmolalitet i ME/CFS pasientene betydelig høyere enn i kontrollgrupen, noe som sterkt tyder på en primær reduksjon i hypofysens sekresjon av antidiuretisk hormon (vasopressin / ADH).

en primær reduksjon i hypofysens sekresjon av antidiuretisk hormon (vasopressin / ADH)…

Publikasjonen kommer i det minste med en viktig anmerkning på datamaterialet til ADH;  ‘No detectable concentration’ is put equal to the lowest detection limit, i.e. 0.6 pmol ⁄ L. Dette med god grunn. Vi ser at der er 56 pasienter og 55 kontroller hvor der er måling for. Resultatene er gitt i median og ikke gjennomsnitt, og med 95% KI. Altså så aner vi ikke hvor mange pasienter som ikke har målbar verdi fordi osmolaliteten er for høy. Der er ikke gitt hvor mange, altså hvor stor andel de har «liksom bare» satt laveste verdi på. På samme måte de ikke klarer å oppgi hvor stor P-verdi vi snakker om. 0,000 ∞ og hvor ender det?

INGEN nevner at der kan være pasienter som muligens kan ha diabetes insipidus i en eller annen form, sentral, ideopatisk, partiell svikt. og mangel på ADH fører til økt diurese av fortynnet urin i følge NEL. For ekstrem tørste er ett hyppig symptom i den akutte fasen av sykdommen. personlig synes jeg symptomet, hvor hjernen ikke engang registrerer at du ikke er tørst lengre etter omfattende vanndrikking, er noe forstyrrende. Heldigvis ikke ett symptom som jeg har erfart så mange ganger.

I forskerteamet til Riksen og Wyller finner vi usedvalig kunnskapsrike forskere innen endokrinologi, som Johan Arild Evang, Kristin Godang og Jens Bollerslev med hhv 12, 79 og hele 250 oppføringer i PubMed. Men disse Synes tydligvis både klart og entydig at det er helt greit å behandle ME-pasienter kun med tankenes helbredende kraft?

Bare kort nevner; Det er også relativt nylig 9jul2016 blitt publisert en studie «Down-regulation of renin-aldosterone and antidiuretic hormone systems in patients with myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome.«, men med kun 18 ME-pasienter, og som viser nedatt vasopressin-nivåer (men i tillegg til nedsatt aldosteron og reninaktivitet). Der ble det utpøvd behandling med desmopressin på ti pasienter, og kun 50/50 hadde effekt med redusert symptomnivå.

I NorCAPITAL studien med Wyller 2016 publikasjon. Altered neuroendocrine control and association to clinical symptoms in adolescent chronic fatigue syndrome: a cross-sectional study. ,  ser det ut til har de hovedsaklig har undersøkt hormoner i fra HPA-aksen hypothalamus og hypofysen i hjernen – binyrer akse og stoffskiftets skjoldbrukskjertelen (tyreoidea). Der er det målinger av adrenalin, noradrenalin og kortisol i både blod og urin, U-kreatinin, plasma ACTH og blodverdiene av stoffskiftehormonet TSH (Tyreoid stimmulerende hormon) og fritt T4 (tyroksin).

Resultatene i tabell:


På tampen:

Som nevnt innledningsvis var ett av delstudiene i NorCAPITAL-prosjetet (ble søkt REK Sør-Øst 6 mai 2009 og godkjent 1 juni 2009) å foreta ytterligere kartlegging av hormonelle reguleringsmekanismer, og ville da spesielt fokusere på HPA-aksen, katekolaminer og ADH/osmolalitetsreguleringen.

Viktige problemstillinger de mente var:
a) Om tidligere påviste hormonelle avvik hos CFS/ME-pasienter kan reproduseres
b) Om det foreligger en samvariasjon mellom hormonelle avvik og symptombelastning/autonome avvik hos CFS/ME-pasienter.

I stedet gjør de en neuro-endokrin studie UTEN å i det hele tatt nevne hormonstudien fra 2010. Konklusjonen er i tillegg ganske så uklar sammenlignet med første avsnitt under diskusjonen. Nok en gang prøver de å normal-friske-fordele resultatene med bruk av medianverdier og her opplyser de i det minste at ekstreme «outliers» ikke er brukt i noen av de statistiske beregningene.

Den største uretten som er begått er likevel alvorligheten i testresultatene i fra 2010-publikasjonen, som viser store sentrale forstyrrelser i neuroendokrin reguleringskontroll, og der er noe mer styrke når antall pasienter er 56/67 mennesker.

Altså, De viktigste funnene i denne studien er sterkt redusert
antidiuretisk hormon (vasopressin / ADH) og økt plasma reninaktivitet (PRA) blant ungdommer med kronisk utmattelsesssyndrom/myalgisk encefalopati (CFS/ME).

Lavt ADH kan være som følge av lav serum osmolalitet. I denne studien var imidlertid serum-osmolalitet i ME/CFS pasientene betydelig høyere enn i kontrollgrupen, noe som sterkt tyder på en primær reduksjon i hypofysens sekresjon av antidiuretisk hormon (vasopressin / ADH).

Så avslutter dette innlegget med en oppsummeringstabell fra dette teamet siste publikasjon:

Advertisements

2 kommentarer om “Med fokus på ME-syke barn og unge: De livsviktige patofysiologiske avviksfunnene dr. Helland ALDRI snakker høyt om

  1. Tilbaketråkk: Genetisk sårbarhet og overdådig sympatikusaktivitet hos unge pasienter med Myalgisk Encefalopati – ToTo NeuroImmunologisk Kurativ Behandling

Legg igjen en kommentar

Fyll inn i feltene under, eller klikk på et ikon for å logge inn:

WordPress.com-logo

Du kommenterer med bruk av din WordPress.com konto. Logg ut / Endre )

Twitter picture

Du kommenterer med bruk av din Twitter konto. Logg ut / Endre )

Facebookbilde

Du kommenterer med bruk av din Facebook konto. Logg ut / Endre )

Google+ photo

Du kommenterer med bruk av din Google+ konto. Logg ut / Endre )

Kobler til %s