Norsk Forskning: Prosjektbeskrivelse for en RCT på Mental trening for utmattelse etter Epstein Barr-virusinfeksjon

Dette innlegget gir beskrivelse av prosjektsøknaden mottatt REK 16 juni 2015, for en randomisert kontrollert studie (RCT) av en behandlingsintervensjon med prosjektleder Vegard Bruun Wyller ved Akerhus Universitetssykehus (AHUS). Studien har tittel «Mental trening for utmattelse etter Epstein Barr-virusinfeksjon». Prosjektet forventes å starte 1 oktober 2015 og bli ferdigstillt 31 desember 2018.

Pasienter ( alder 12 til 20 år) som allerede er inkluderte i CEBA («Utmattelse etter Epstein-Barr virusinfeksjon», ref. 2014/2069), vil etter 6 mnd fått tilbud om å delta, dersom de tilfredstiller inkusjonskriteriene i det randomiserte behandlingsforsøket der en enten følger et mentalt treningsprogram eller får rutineoppfølging hos fastlegen. Prosjektet ble godkjent av REK 11 september 2015.

Prosjekt CEBA_nå med del 2_RCT mental trening etter PI_EBV_AHUS Wyller

Prosjektsøknaden er som følger:

Prosjektsøknad Skjema for søknad om godkjenning av forskningsprosjekt i de regionale komiteer for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk (REK)

2015/1265-1

Dokument mottatt 16.06.2015

Mental trening for utmattelse etter Epstein Barr-virusinfeksjon

1. Generelle opplysninger

1.1 Prosjektleder

Navn: Vegard Bruun Wyller

Akademisk grad: Dr. med.

Klinisk kompetanse: Spesialist i barnesykdommer

Stilling: Professor/overlege

Hovedarbeidssted: Akershus universitetssykehus

Arbeidsadresse: Sykehusveien

Postnummer: 1478

Sted: Nordbyhagen

Telefon: 69700000

E-post adresse: brwylle@online.no

1.2 Prosjekttittel

Norsk tittel: Mental trening for utmattelse etter Epstein Barr-virusinfeksjon

Vitenskapelig tittel: Mental training for chronic fatigue syndrome (CFS/ME) following EBV infection in adolescents: a randomised controlled trial

1.3 Forskningsansvarlig

1. AHUS Hilde Lurås                                      Forskningssjef                 hilde.luras@ahus.no

 

1.4 Initiativtaker

Hvem er initiativtaker til prosjektet?

Prosjektleder og/eller forskningsansvarlig institusjon (bidragsforskning)

1.5 Utdanningsprosjekt

Er prosjektet del av en utdanning eller doktorgrad?    Ja

Studium/fag:  Medisin

Nivå: Doktorgrad

1.6 Prosjektmedarbeidere

 

Cand. med. Tarjei Tørre Asprusten, PhD-student Akershus                            universitetssykehus

1.7 Tidsramme for prosjektet

Prosjektstart dato: 01.10.2015

Prosjektslutt dato: 31.12.2018

1.9 Samarbeid med utlandet

Har prosjektet noen form for samarbeid med utlandet?              Ja

 

Annet samarbeid med utlandet

 

Gi opplysninger om samarbeidet

Samarbeid med prof. J Philip Saul, Medical University of South Carolina, Charleston, USA, ift. prosjektdesign, planer for dataanalyser, rapportering og publisering

Land, Sted

USA Charleston, SC

1.10 Annet prosjekt med betydning for vurderingen

Er det noe annet prosjekt som kan ha betydning for vurderingen av det aktuelle prosjektet? Ja

Navn på forskningsprosjektet

Utmattelse etter Epstein Barr-virusinfeksjon

Behandlet i REK       Ja

Etter 5. mai 2009

Behandlet av   REK sør-øst

REK sør-øst avdeling  B

Prosjektnummer i REK   2014/2069

  1. Prosjektopplysninger

2.1 Oppsummering av forskningsprosjektet

Prosjektbeskrivelse

I prosjektet ‘Utmattelse etter Epstein Barr-virusinfeksjon’ (EBV-infeksjon) følger vi 200 ungdommer i seks måneder for å kartlegge risiko for å utvikle kronisk utmattelsessyndrom (CFS/ME). I denne studien ønsker vi å studere om et mentalt treningsprogram kan være en nyttig behandling for de ungdommene som faktisk utvikler CFS/ME. Halvpartene av pasientene vil bli tilfeldig fordelt til denne behandlingen, den andre halvparten får rutinemessig oppfølging av fastlegen. Treningsprogrammet består av 10 sesjoner à 90 min. varighet og består dels av kognitiv terapi, som man fra tidligere vet kan være nyttig hos pasienter med CFS/ME, og dels av musikkterapi, som ikke tidligere har vært forsøkt ved denne sykdommen. Vi undersøker effekt på både symptomer (utmattelse), funksjon (antall skritt) og underliggende sykdomsmarkører (immunfunksjon, nervefunksjon osv.) rett etter behandlingsavslutning og 1 år senere.

2.2 Legemiddelutprøving

Legemiddelutprøving      Nei

2.3 Forskningsdata

2.3.1 Tidligere registrerte opplysninger       Ja

Spesifiser hvilke typer opplysninger

Forskningsdata som samles inn i prosjektet «Utmattelse etter Epstein-Barr virusinfeksjon», ref. 2014/2069.

Helseundersøkelse

Navn på helseundersøkelsen. Fullstendig navn og forkortelse

Chronic Fatigue Following Acute Epstein-Barr Virus Infection in Adolescents (CEBA). Clinical trials ID: NCT02335437

Navn og adresse til databehandlingsansvarlig for helseundersøkelsen

Hilde Lurås, Direktør for forskning og innovasjon, Akershus universitetssykehus, 1478 Nordbyhagen

Hvilke opplysninger hentes fra helseundersøkelsen?

Resultater fra: molekylærbiologiske analyser, mikrobiologiske analyser,immunologiske analyser, endokrinologiske analyser, autonome tester, kognitive tester, smertekartlegging, spørreskjema, aktivitetsmonitorering.

2.3.2 Nye helseopplysninger  Ja

Spesifiser hvilke typer helseopplysninger

  1. Klinisk undersøkelse: Se i ører og hals, lytte på hjerte og lunger, kjenne på lymfeknuter på halsen
  2. Ultralyd av milt for å måle størrelsen
  3. Kartlegging av smerteterskel vha algometer.
  4. Kognitiv kartlegging ved hjelp av tallspenn (WISC), ordhukommelse (HVILT-R) og STROOP (color-word interference). Estimering av IQ (hentet fra WASI)
  5. Diverse spørreskjema: Symptomer på kronisk utmattelsessyndrom/ME (inkl CDC-kriteriene,

 

Canada 2003-kriteriene og ICC 2011-kriteriene), Chalder Fatigue Questionaire (CFQ), autonome symptomer (Autonimic Symptome Profile, ASP), søvnproblemer (Karolinska Sleep Questionaire, KSQ), angst og depresjon (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS), funksjon i dagliglivet(Functional Disability Inventory, FDI), Peds Quality of Life (PQL), smerter (Brief Pain Inventory, BPI), personlighet (Child-Adolescents Perfectionism Scale, CAPS), livshendelser (Life Event Checklist, LEC), emosjonsbevissthet (Toronto Alexithyemia Scale-20,TAS-20).

  1. Aktivitetsmonitorering vha. ActivePAL akselerometer.
  2. Sirkulasjonskartlegging, som omfatter autonome funksjonstester vha. non-invasiv, kontinuerlig registrering av sirkulasjonsvariabler (puls, blodtrykk, slagvolum) gjennom apparatet Task Force
  3. Resultater fra analyser av blodprøver og urinprøver (se nedenfor). Det dreier seg om molekylærbiologiske analyser, mikrobiologiske analyser, endokrine analyser og immunologiske
  4. Resultater fra funksjonell MR-undersøkelse av hjernen i hvile (‘resting state’)
  5. Resultater fra kvalitativt intervju med pasientene.

Punkt 1-8 inngår også i prosjektet «Utmattelse etter Epstein Barr-virusinfeksjon». Punkt 9-10 kommer i tillegg for de pasientene som også inkluderes i dette prosjektet.

 

2.3.3 Humant biologisk materiale    Ja

Tidligere innsamlet humant biologisk materiale

Tidligere godkjent forskningsbiobank

 

Biobank, Ansvarshavende, Godkjent av,  Type

1. CEBA     Vegard Bruun Wyller                     REK (etter 5.mai2009)

REK sør-øst B Prosjektnummer REK: 2014/2069

Spesifikk

 

Bruk av materialet  Det herværende prosjektet er en direkte forlengelse av prosjektet

«Utmattelse etter Epstein Barr-virusinfeksjon.» Det samme biologiske materialet vil bli samlet inn, og reglene for bruk, oppbevaring, hva som skal skje etter prosjektslutt identiske, se også nedenfor.

Nytt humant biologisk materiale

Spesifiser hvilken type humant biologisk materiale. F.eks. blod, type vev, type kroppsvæske Blod og urin.

Materialet skal lagres i en ny spesifikk   forskningsbiobank Ja

Navn på biobanken                                                 Navn på ansvarshavende

CEBA                                                                        Vegard Bruun Wyller

Skal det gjøres genetiske undersøkelser av biologisk  materiale? Ja

Redegjør for hvilke genetiske undersøkelser som skal gjøres og hva som er begrunnelsen for undersøkelsene. Redegjør spesielt for evt. genetiske undersøkelser av barn under 16 år.

Det finnes dokumentasjon for at visse kandidatgener kan knyttes til utvikling av langvarig utmattelse. Disse genene vil danne utgangspunkt for analysene i dette prosjektet (se studieprotokollen for en detaljert liste). Det dreier seg blant annet om gener som koder for signalmolekyler i det autonme nervesystemet, hormonsystemet og immunsystemet.

Vi vil kartlegge DNA-varianter knyttet til disse genene (SNP-analyse), og også studere genprodukter RNA-analyse og proteinanalyse). Utangspunktet for analyseen vil være mononukleære hvite blodceller.

I tillegg til denne kandidatgen-tilnærminge vil det være aktuelt å gjøre hel-genom-analyser (altså analysere alle gener) i forhold til genprodukter (RNA-ekspresjon) og epigenetiske forandringer (metylering).

Det vil ikke gjøres noen analyser i forhold til gener som er direkte forbundet med arvelige sykdommer. De genetiske analysene vil heller ikke kunne føre til resultater som har klinisk konsekvens for enkeltpasienter eller deres etterkommere. De genetiske opplysningene vil altså ikke være prediktive.

Får opplysningene diagnostiske eller behandlingsmessige konsekvenser for den enkelte deltaker i løpet av prosjektperioden? Nei

Er/blir individuelle resultater/opplysninger tilbakeført til deltakerne, Nei

2.4 Studiepopulasjon

2.4.1 Antall forskningsdeltakere og styrkeberegning

Pasienter inkludert i CEBA-prosjektet og som er vedvarende utmattet (skåre på 4 eller mer på Chalder Fatgiue Scale) 6 måneder etter EBV-infeksjon, fyller inklusjonskriteriene for denne delen av prosjektet. Basert på data fra tidligere gjennomførte studier med tilsvarende design forventer vi at ca. 60 pasienter kan inkluderes. Disse vil randomiseres 1:1 til enten det mentale treningsprogrammet eller rutineoppfølging hos fastlegen.

Vår forskningsgruppe har tidligere gjennomført en intervensjonsstudie hos ungdom med ME (NorCAPITAL); basert på erfaringene herfra antar vi at 5 % av pasientene ikke vil ønske å delta i intervensjonen, og at vi vil få et frafall på 10 % i løpet av behandlingsperioden. I så fall gjenstår det 50 pasienter til analyse av det primære endepunktet (skritt/dag). Det samme endepunktet ble brukt i NorCAPITAL, og basert på tallene derfra vil vi i dette prosjektet ha en styrke (power) på 80 % til å oppdage en gjennomsnittlig behandlingseffekt på 2000 skritt/dag (alfa = 0.05). Dette er en forholdsvis stor effekt (0.8 x standardavviket i pasientgruppen). Samtidig er det bare forholdvis store effekter som har klinisk interesse, ettersom det allerede er godt dokumentert fra andre studier at kognitiv terapi alene har en moderat behandlingseffekt. Vi anser derfor antall pasienter for tilstrekkelig.

2.4.2 Beskrivelse av forskningsdeltakere/utvalg

Pasienter/klienter

Spesifiser hvilke pasienter

For CEBA-prosjektet gjelder følgende inklusjons- og eksklusjonskriterier i utgangspunktet: Inklusjonskriterier

  • Har avgitt en serologisk prøve (antistoffprøve) til mikrobiologisk laboratorium eller Fürst

laboratorium som er forenlig med en akutt EBV-infeksjon.

  • Har fylt 12 år, men har ikke fylt 20 år enda.

  • Bor i Oslo, Akershus, Østfold, Vestfold eller Buskerud

Eksklusjonskriterier:

  • Mottar medisiner for annen sykdom (hormonell prevensjon samt antibiotika mot halsbetennelse er ok)

  • Er gravide.

  • Mer enn 6 uker siden sykdomsdebut

For denne delen av prosjektet har vi følgende tilleggskriterier: Inklusjonskriterier:

  • Deltaker i CEBA-prosjektet (se over)

  • Skåre like 4 eller mer på Chalder Fatigue Scale ved 6 måneders kontroll.

Eksklusjonskriterier:

  • Permanent sengeliggende

  • Annen, interkurrent tilstand som kan forklare utmattelsen

Begrunn valg av pasientgruppe

Kronisk utmattelse er en kompleks tilstand som kan ha mange ulike og sammensatte årsaker. Dette skaper en stor utfordring mht. heterogenitet: Det kan tenkes at pasienter med samme symptom (utmattelse) lider av forskjellige underliggende sykdomsprosesser, og derfor ikke bør sees på som en gruppe. Dette har vært en grunnleggende kritikk av mye tidligere utmattelsesforskning, inkludert intervensjonsstudier av kognitiv atferdsterapi.

For å redusere problemet med heterogenitet inkluderer vi i CEBA-prosjektet pasienter som alle har vært utsatt for samme akutte infeksjon, nemlig EBV-infeksjon. De pasientenes som blir utmattet etter seks måneder, har altså alle den samme utløsende årsaken. Dette er en stor metodologisk styrke.

Det finnes ingen studier av mentale treningsprogrammer på en slik veldefinert og homogen gruppe av utmattede ungdommer. Denne studien vil derfor nytteverdi, både i forhold til klinisk anvendelse (det finnes få effektive behandlingstilbud ved kronisk utmattelse) og i forhold til forståelsen av underliggende sykdomsmekanismer.

Mindreårige

12-16 år

16-18 år

Begrunn hvorfor mindreårige inkluderes

Utmattelse etter EBV-infeksjon er vanlig hos ungdommer, men forekommer mer sjelden hos yngre barn og hos voksne. Vi vil derfor inkludere pasienter i alderen 12 – 20 år.

Det understrekes at dette prosjektet ikke innebærer at de inkluderte ungdommene utsettes for noen helserisiko.

2.5 Forskningsmetode

2.5.1 Metode for analysering av data

Statistiske (kvantitative) analysemetoder

Fortolkende (kvalitative) analysemetoder

2.5.2 Metode for innhenting av data

Annen type intervensjon

Spesifiser

Det mentale treningsprogrammet gis i løpet av 10 behandlingssesjoner à 90 minutter over en periode på 10 uker. Den første sesjonen er en introduksjon og foregår med pasientens foreldre/foresatte og hele behandlingsteamet (figur 1). Deretter følger ni individuelle behandlingssesjoner, der fire ledes av musikkterapeut (time nr. 2, 3, 5 og 9) og fem ledes av kognitiv terapeut (time nr. 4, 6, 7, 8 og 10). På tre av sesjonene med kognitiv terapeut (time nr 4, 7 og 10) deltar pasientenes foreldre/foresatte; i tillegg kan foreldre/foresatte delta på møte nr. 5 og møte nr. 8 dersom behandlingsteamet anser det hensiktsmessig. Mellom sesjonene får pasienten hjemmeoppgaver, og blir dessuten oppringt minst én gang av enten musikkterapeut eller kognitiv terapeut for råd og veiledning.

I den første delen av behandlingsprogrammet vil hovedvekten ligge på musikkterapi, med en kombinasjon av musikalsk improvisasjon, sangskriving, musikklytting, samt utvikling av egne spillelister til bruk i dagliglivet. Elementer fra kognitiv terapi introduseres gradvis, og mot slutten av behandlingsperioden blir dette den dominerende behandlingsformen.

En detaljert beskrivelse er gitt i vedlagte behandlingsmanual.

Klinisk undersøkelse

Spesifiser

Alminnelig legeundersøkelse. Denne inkluderer blant annet auskultasjon av hjerte og lunger, se i svelg og ører, palpasjon av magen, vekt og høyde.

Bildeundersøkelser: Vi gjør ultralydundersøkesle av milten og måler lengde og bredde på dette organet – dette forteller noe om grad av betennelse. I tillegg gjøres ultralyd av abdomen for øvrig samt rtg. thorax for å utelukke interkurrent sykdom som kan forklare utmattelsen.

Vurdering av smertefølsomhet ved trykk mot huden; pasienten sier fra straks dette kjennes smertefullt. Vi tester systematisk utvalgte hudområder ved hjelp av et trykkfølsomt apparat (et såkalt ”algometer”).

Blodprøver for analyse av gener (arvestoff), infeksjoner, immunsystemet og hormonsystemet.

Prøvene tas fastende om morgenen. Pasienten instrueres om å sette på bedøvelsesplaster (EMLA®) en time i forkant. Blodprøvene brukes til ulike undersøkelser: Vi analyserer bestemte gener (deler av arvestoffet, dvs. DNA-molekylet) som har betydning for stressresponsen (men vi kommer ikke til å analysere for eller få noen informasjon om arvelige sykdommer). Vi ser på utviklingen av EBV infeksjonen i form av antistoffkonsentrasjoner og typer, samt påvirkning av organene som blir utsatt for betennelsen. Vi undersøker mengden av bestemte signalstoffer i immunsystemet. Endelig undersøker vi konsentrasjonen av visse hormoner, blant annet stresshormonene adrenalin og kortisol.

Urinprøve for å bestemme konsentrasjon av bestemte hormoner.

Autonome responser innebærer en kartlegging av hvordan det autonome (ubevisste) nervesystemet påvirker sirkulasjonsorganene. Hjertefrekvensen (pulsen), blodtrykket og blodstrømmen ut av hjertet måles vha. apparatet Task Force Monitor, og innebærer oppkobling med ulike elektroder/ledninger på overkroppen og hånden. Målingene blir gjort i hvile. Det er ingen stikking eller annet ubehag forbundet med dem.

Blodåreveggtykkelse, måles med et ultralydapparat på en blodåre på halsen.

Aktivitetsmåling, der en skritteller på størrelse med et kredittkort (activPAL®) festes med tape på fremsiden av låret og blir sittende i 7 dager. Måleren returneres i posten til Barne- og ungdomsklinikken, Akershus universitetssykehus i ferdigfrankert svarkonvolutt.

Kognitive tester,der vi undersøker hukommelse, oppmerksomhet osv. IQ test for å kunne korrelere til den kognitive funksjonen (kognitiv funksjone henger delvis sammen med IQ, dette gjør at en lett kognitiv svikt hos en med høy IQ kan fremstå som ingen kognitiv svikt med mindre man korrigerer for IQ).

Funksjonell MR-undersøkelse av hjernen, der pasienten ligger i ro ca. 30 minutter i en MR-maskin. Bildene blir senere udnersøkt med tanke på funksjonen til bestemte hjernenettverk. Undersøkelsen utsetter ikke pasineten for røntgenstråler; den er ikke forbundet med helsefare, og er ikke ubehagelig på noen måte.

Spørreskjema

Intervju

Lydopptak     Ja

2.6 Begrunnelse for valg av data og metode

Redegjør for den faglige og vitenskapelige begrunnelsen for valg av data og metode Begrunnelse for metode:

Det er godt dokumentert at kognitiv atferdsterapi har positiv effekt hos pasienter med langvarig utmattelse, og det er er også god dokumentasjon for at slik behandling ikke er forbundet med alvorlige bivirkninger. Effekstrørelsen er imidlertid moderat. Det er derfor behov for å utvikle mer effektive behandlingsopplegg; samtidig trengs mer kunnskap om underliggende sykdomsmekanismer, noe som kan oppnås dersom behandlingsstudier også inkluderer biomarkører og kartlegging av patofysiologiske prosesser.

Teoretiske betraktninger tilsier at kognitiv terapi med fordel kan kombineres med andre mentale terapiformer. Det er rapportert god effekt av en slik tverrfaglig tilnærming hos ungdom med kronisk utmattelse, men kunnskapsgrunnlaget er begrenset, og det finnes ingen randomiserte kontrollerte studier. Tilsvarende finnes det anekdotiske rapporter om nytten av modifiserte kognitive behandlingsprogrammer.

Musikkterapi har effekter på både sensorisk modulering, kognisjon, emosjoner og atferd som synes hensiktsmessige ved kronisk utmattelse; disse effektene medieres via sentralnervøse læringsprosesser. Det finnes ingen studier – og dermed ingen klinisk dokumentasjon for nytte av musikkterapi ved kronisk utmattelse, men det er vist positiv effekt ved beslektede tilstander som fibromyalgi. Kombinasjoner av musikkterapi og kognitiv atferdsterapi er etablert i andre kliniske sammenhenger.

En randomisert kontrollert studie er gullstandarden for å studere effekt av et behandlingstiltak – derfor er denne metoden valgt. Ettersom vi bare er interessert i forholdsvis kraftige behandlingseffekter, trengs et begrenset antall pasienter, jf. kommentarer til styrkeberegning ovenfor. Til gjengjeld er det hensiktmessig med bredest mulig kartlegging av biomarkører og patofysiologiske prosesser for å få mest mulig kunnskap om underliggende sykdomsmekanismer.

Begrunnelse for data:

Alminnelig legeundersøkelse: Viktig for å være sikker på at pasienten ikke har en annen årsak til sine utmattelsesplager, men at tilstanden er en følge av akutt EBV-infeksjon.

Bildeundersøkelser: Miltstørrelse gir informasjon om immunresponser; denne kan være endret hos pasienter med langvarig utmattelse, og kan kanskje påvirkers av behandling. Øvrige bildeundersøkelser er viktig for å utelukke at pasienten har andre årsaker til sine utmattelsesplager.

Smertefølsomhet: Økt smertefølsomhet er karakteristisk for kronisk utmattelse. Vi ønsker å vite om dette endres gjennom en behandlingsperiode.

Blodprøver:

…immunsystemet – ved kronisk utmattelsessyndrom finnes tegn til lavgradig systemisk inflammasjon, samt endring i funksjonen til de enkelte immuncellene. Monitorering av immunfunksjon i behandlingsperioden er av sentral betydning for å forstå grunnleggende sykdomsmekanismer.

…hormonsystemet – ved kronisk utmattelsessyndrom er det dokumentert endringer i hormonelle systemer, spesielt binyrehormnoer (adrenalin og kortisol). Monitorering av hormonsystemet i behandlingsperioden er av sentral betydning for å forstå grunnleggende sykdomsmekanismer.

…gener – genetikk/epigenitikk har vist seg å spille en rolle ved kronisk utmattelsessyndrom, og flere kandidatgener er i ferd med å bli kartlagt. En vurdering av genuttrykk i løpet av behandlingsperioden vil derfor være særlig informativt.

Urinprøve: Vi vil analysere stresshormoner, ta vanlig urinstix (som ledd i alminnelig klinisk vurdering) og graviditetstest hos kvinner (graviditet er en eksklusjonsgrunn)

Autonome responser: Vi får et bilde av den sympatiske og parasympatiske sirkulasjonskontrollen ved ikke-invasiv kartlegging av hjertefrekvens, blodtrykk og slagvolum. Dette er viktige indikatorer på kroppslig stressrespons, som i sin tur kan være forbundet med utvikling av utmattelse. Monitorering av autonome responser i behandlingsperioden er av sentral betydning for å forstå grunnleggende sykdomsmekanismer

Aktivitetsregistrering: Det primære endepunktet i dette prosjektet er gjennomsnittlig antall skritt per dag målt over 7 påfølgende dager. Dette gir et objektivt bilde av funksjonsnivå.

Kognitiv testing: Tidligere studier har vist at personer med kronisk utmattelsessyndrom har nedsatt kognitiv funksjon, spesielt rammet er de eksekutive funksjonene. Monitorering av kognitive funksjoner i behandlingsperioden er av sentral betydning for å forstå grunnleggende sykdomsmekanismer

Funksjonell MR-undersøkelse av hjernen: Tidligere studier viser at kronisk utmattelsessyndrom kan være forbundet med funksjonelle endringer i veldefinerte hjernenettverk. Eventuell endring av slike nettverk i løpet av en behandlingsperiode vil ha svært stor betydning for forståelse av underliggende sykdomsmekanismer.

Spørreskjema: Et omfattende spørreskjema (vedlagt) er satt sammen av ulike validerte instrumenter; disse kartlegger ulike symptomer ved kronisk utmattelsessyndrom som utmattelse, autonome plager, angst/depresjon, søvnproblemer og smerte, samt tilleggskriterier ift. ulike diagnostiske kriteriesett. I tillegg er det spørsmål om fysisk funksjon og emosjonsbevissthet.

Intervjuer: Semi-strukturerte intervjuer gir mulighet for dybdeforståelse av fenomener, spesielt når kvalitative data herfra kombineres med kvantitative data i et «mixed methods» design. Intervjuet består av to deler: a) En generell del som fokuserer på hvordan pasienten erfarer og forstår sin sykdomstilstand og hvordan den influerer på livskvalitet; i tillegg er det spørsmål om erfaringen med det mentale behandlingsprogrammet. b) En spesifikk del knyttet til affektbevissthet; dette fenomenet kan være av sentral betydning for sykdomsmekanismene ved kronisk utmattelse, og er derfor viktig å monitorere i løpet av behandlingsperioden. Intervjuguide for begge delene er vedlagt.

  1. Informasjon, samtykke og personvern

3.1 Samtykke vil bli innhentet

Samtykke vil bli innhentet   Ja

For hvilke deltakere, opplysninger og evt. prøver vil samtykke bli innhentet?

Pasientene er allerede inkluderte i CEBA (REK ref. 2014/2069), og har gitt samtykke til del 1 av dette prosjektet. I del 2, som denne søknaden gjelder, vil det bli innhentet nytt skrriftlig samtykke fra alle aktuelle pasienter, og også fra foreldre/foresatte dersom pasienten er under 16 år.

Pasienten samtykker til å delta i det randomiserte behandlingsforsøket der man enten følger et mentalt treningsprogram (se vedlagte manual) eller får rutineoppfølging hos fastlegen. Videre samtykker man til innhenting av data som beskrevet tidligere, og at disse kan oppbevares avidentifisert på forskningsserveren til Akershus universitetssykehus i inntil 15 år. Man samtykker til opprettelse av en forskningsbiobank, og til alt avidentifiserte opplysninger kan utleveres til våre samarbeidspartnere i utlandet for analyser.

Hvordan vil deltakerne bli identifisert, kontaktet og rekruttert? Beskriv rekrutteringsprosedyre og begrunn evt. avvik fra skriftelig samtykke

Ved 6-månederskontrollen i CEBA-prosjektets del 1 vil det være klart om pasienten oppfyller inklusjons- og eksklusjonskriteriene for videre deltakelse i det randomsierte kontrollerte behandlingsforsøket som beskrevet i denne søknaden. Disse pasientene (og foreldre/foresatte dersom pasienten er under 16 år) vil motta både skriftlig og muntlig informasjon fra den ansvarlige forskeren i prosjektet. I den påfølgende uken vil pasienten (og evt. foreldre/foresatte) bli telefonisk kontaktet av forskningssekretær for å høre hva man har bestemt seg for.

Det vil bli tydelig informert om at man på en hvilket som helst tidspunkt, og uten å oppgi noen grunn, kan trekke seg fra prosjektet.

Beskriv inklusjonskriterier

For CEBA-prosjektets del 1 gjelder følgende inklusjonskriterier (REK ref 2014/2069):

  • Har avgitt en serologisk prøve (antistoffprøve) til Mikrobiologisk laboratorium, AHUS eller Fürst laboratorium som er forenlig med en akutt EBV-infeksjon.
  • Har fylt 12 år, men har ikke fylt 20 år enda.
  • Bor i et av følgende fylker: Oslo, Akershus, Østfold, Vestfold, Buskerud For denne del 2 gjelder følgende tilleggskriterier:
  • Deltaker i CEBA-prosjektet (se over)
  • Skåre lik 4 eller mer på Chalder Fatigue Scale ved 6 måneders kontroll.

Beskriv eksklusjonskriterier

For CEBA-prosjektets del 1 gjelder følgende eksklusjonskriterier (REK ref 2014/2069):

  • Mottar medisiner for annen sykdom (hormonell prevensjon samt antibiotika mot halsbetennelse er ok)
  • Er gravide.
  • Mer enn 6 uker siden sykdomsdebut

For denne del 2 gjelder følgende tilleggskriterier:

  • Permanent sengeleie
  • Annen, interkurrent tilstand som kan forklare utmattelsen.

3.2 Samtykke er allerede innhentet

Samtykke er allerede innhentet,   Nei

3.3 Det søkes om fritak fra kravet om å innhente samtykke

Det søkes om fritak fra kravet om å innhente samtykke, Nei

  1. Avveining av nytte og risiko ved prosjektet

4.1 Fordeler

Angi fysisk, psykisk, sosial og/eller praktisk fordel/nytte/gagn nå eller i fremtida for den enkelte pasient/deltaker, grupper av personer, samfunnet og/eller vitenskapen .

Fordeler for…

…den enkelte pasient:

Alle pasienter får oppfølging av lege ved Barne- og ungdomsklinikken. De som blir randomisert til å delta i det mentale treningsprogrammet, får en behandling som kan ha gunstige effekter på symptomer og funksjonsnivå. Pasientene får også en kompensasjon på kr. 200/per omfattende konsultasjon (ikke behandlingssesjonene i det mentale treningsprogrammet) for deltakelse.

…gruppe av personer:

Denne studien vil gi detaljert informasjon om underliggende sykdomsprosesser ved kronisk utmattelse, og om et bestemt mentalt treningsprogram kan ha en positiv effekt. Dette vil på sikt kunne ha positive konsekvenser for både diagnostikk, behandling og forebygging.

…samfunnet:

Kronisk utmattelsessyndrom hos ungdom har store sosiale, familiære og samfunnsøkonomiske konsekvenser, og representerer en av de viktigste helseproblemene hos ungdom. I en familie med en kronisk utmattet ungdom er hele familien affisert. Pasienten selv har ofte høyt skolefravær og mister kontakt med venner. NAV har estimert en årlig kostnad for sine egne stønader på 600 millioner pga kronisk utmattelsessyndrom. Økt forskningsinnsats i forhold til denne sykdomsgruppen er et høyt prioritert politisk mål.

4.2 Ulemper

Angi fysisk, psykisk, sosial og/eller praktisk risiko/skade/ubehag/belastning/uleilighet nå eller i fremtida for den enkelte pasient/deltaker, grupper av personer, samfunn og/eller miljø .

Mulige risiko/ulempe for… …den enkelte pasient:

Det mentale treningsprogrammet kan forverre symptomer og funksjon, men utenlandske studier av liknende behandlingstiltak hos den samme pasientgruppen tilsier at dette er lite sannsynlig. Det kan være noe ubehag ved blodprøvetaking. Smertekartlegging innebærer press mot huden, men vi stanser med en gang deltakeren sier at det gjør vondt. Ingen av undersøkelsene er forbundet med noen risiko.

Alle deltakere på må møte på sykehuset tre ganger, og de som randomiseres til det mentale treningsprogrammet må møte ytterligere 10 ganger i den perioden behandlingen varer. Dette medfører en kostnad og kan oppleves slitsomt for noen. Man går også glipp av skole denne tiden.

…gruppe av personer: Ingen ulemper/risiko …samfunnet:

Ingen ulemper/risiko.

4.3 Tiltak

Redegjør for eventuelle særlige tiltak for å ivareta og beskytte pasientene/deltakerne i forskningsprosjektet og for å begrense mulig risiko/ulempe

Pasientene som randomiseres til det mentale treningsprogrammet vil bli tett fulgt opp med behandlingssesjoner hver uke, og også en telefonsamtale mellom hver behandlingssesjon. I tillegg vil deltakerne motta et spørreskjema om mulige bivirkninger, komplikasjoner og uforutsette hendelser ved fire tidspunkter i behandlingsperioden. Alle deltakerne er informert om at de når som helst, og uten å oppgi noen grunn, kan trekke seg fra det mentale treningsprogrammet. Dersom treningsprogrammet skulle avdekke alvorlig, uforutsett psykisk sykdom eller psykiske traumer som trenger spesiell oppfølging, vil behandlingsteamet på eget initiativ vurdere om pasienten bør tas ut av studien og tilbys separat oppfølging ved Barne- og ungdomspsykiatrisk enhet.

For at blodprøvetakningen skal bli så smertefri som mulig får alle pasientene tilsendt bedøvelseskrem (EMLA) før de kommer på sykehuset. Alle skal sette på denne bedøvelseskremen 1 time før blodprøven tas.

Alle pasientene får servert mat på sykehuset de dagene de er til omfattende konsultasjoner. Alle reisekostnader blir dekket.

4.4 Forsvarlighet

Hvorfor er det forsvarlig å gjennomføre prosjektet? Gi en begrunnet avveining av fordelene og ulempene ved forskningsprosjektet.

Ulempene for den enkelte deltaker i dette prosjektet, er etter vår vurdering begrenset. Grundige studier av tilsvarende mentale treningsprogrammer i utlandet gir ikke holdepunkter for at det er risiko for alvorlige bivirkninger. Samtidig mener vi det er grunn til å tro at de som randomiseres til deltakelse i det mentale treningsprogrammet kan oppleve en positiv effekt på symptomer og funksjon. Det planlagte undersøkelsesprogrammet representerer ingen helserisiko.

For samfunnet har denne studien stor verdi fordi den både vil gi økt kunnskap om de underliggende sykdomsmekanismene ved kronisk utmattelse, og fordi den kan bidra til utviklingen av mer effektiv behandling.

Alt tatt i betraktning finner vi forskningsprosjektet forsvarlig å gjennomføre.

  1. Sikkerhet, interesser og publisering

5.1 Personidentifiserbare opplysninger

I hvilken form skal personidentifiserbare opplysninger og prøver brukes i prosjektet?

Avidentifisert med koblingsnøkkel

Gi informasjon om hvordan koblingsnøkkelen oppbevares og hvem som har tilgang til denne

Koblingsnøkkelen oppbevares i låst skap inne på et låst kontor ved Barne- og ungdomsklinikken. Inn til kontoret har ansatte ved Barne- og ungdomsklinikken adgang. Nøkkel til skapet er det kun de ansvarlige i studien som har tilgang til.

Direkte identifiserbare med 11-sifret personnummer eller navn, adresse og/eller fødselsdato under i hele prosjektperioden.

Redegjør og begrunn

Vi oppretter en pasientmappe for hver pasient som deltar i prosjektet. I denne pasientmappen vil vi oppbevare alle papirer/papirkopier av samtykkeskjemaer osv, dvs. alle papirer som er direkte personidentifiserbare. Disse mappene vil bli lagret i et avlåst skap som kun de ansvarlige i prosjektet har tilgang til.

5.2 Internkontroll og sikkerhet

5.2.1 Hvordan skal personidentifiserbare opplysninger og prøver oppbevares?

Innelåst oppbevaring

Redegjør nærmere for oppbevaringsmåte, låse- og adgangsrutiner mv

Pasientemappene for hver pasient samt kodenøkkel vil bli oppbevart i et avlåst skap inne på avlåst kontor ved Barne- og ungdomsklinikken. Inn til kontoret har ansatte ved Barne- og ungdomsklinikken adgang. Nøkkel til skapet er det kun de ansvarlige i studien som har tilgang til.

Institusjonens server

Koblingsnøkkel og data oppbevares atskilt fra hverandre

5.2.2 Skal helseopplysninger overføres til utlandet? Ja

Til land utenfor EU/EØS

Land, Sted

USA Charleston, South Carolina

Oppfylt krav

Databehandlingsansvarlig i utlandet har skriftlig forsikret overfor den forskningsansvarlige at behandlingen skjer i samsvar med direktiv 95/46/EF

Personene opplysningene gjelder, har samtykket til overføringen

De registrerte har fått informasjon om at opplysninger vil bli overført til land utenfor EØS, og har ikke reservert seg mot dette

Opplysningene som overføres er avidentifiserte eller pseudonyme og koblingen til personidentifikasjon kan ikke skje så lenge opplysningene befinner seg i utlandet

5.3 Forsikring for forskningsdeltakere

Pasientskadeloven

 

5.4 Vurdering av andre instanser

 

Prosjektet har blitt vurdert/skal vurderes av:

Egen institusjon

Internt personvernombud

 

5.5 Interesser

Finansieringskilder

Prosjektet er finansiert av Helse Sør Øst, Akershus Universitetssykehus HF og Universitetet i Oslo.

Godtgjøring til institusjon

Pasientene blir registrert som polikliniske pasienter ved sykehuset. Ut over dette ingen godtgjørelse til institusjonen.

Honorar prosjektleder/-medarbeidere

Alle medarbeidere i dette prosjektet er ansatt med fast lønn. Ingen personlig godtgjøring ut over dette.

Kompensasjon for forskningsdeltakere Reisekostnader til pasientene dekkes.

Ved de omfattende konsultasjonene (dvs. ikke sesjonene i det mentale treningsprogrammet) mottar alle pasienter et gavekort med en verdi på 200 kr. som takk for innsatsen.

Eventuelle interessekonflikter for prosjektleder/-medarbeidere Ingen interessekonflikter.

5.6 Publisering

Er det restriksjoner med hensyn til  offentliggjøring og publisering av resultatene fra prosjektet? Nei

Redegjør for hvordan resultatene skal gjøres offentlig tilgjengelig

Resultatene fra dette prosjektet vil bli publisert i internasjonale medisinske tidsskrift og vil danne grunnlaget for en doktoravhandling. De viktigste resultatene vil bli sendt til kliniske tidsskrift med høy rangering.

5.7 Håndtering av data etter prosjektslutt

Hvordan skal personopplysninger håndteres etter prosjektslutt?

Pasientemappene, samtykke fra pasientene, kodenøkkel samt avidentifiserte resultatdata lagres i 15 år etter prosjektets slutt.

      1. Ansvarserklæring

Jeg erklærer at prosjektet vil bli gjennomført i henhold til gjeldende lover, forskrifter og retningslinjer i samsvar med opplysninger gitt i denne søknaden

i samsvar med eventuelle vilkår for godkjenning gitt av REK eller andre instanser

Vedtaksbrev REK: Vedtaksbrev REK_11sept2015_Refnr_2015-1265

5 kommentarer om “Norsk Forskning: Prosjektbeskrivelse for en RCT på Mental trening for utmattelse etter Epstein Barr-virusinfeksjon

    1. Heia monica😉

      Etter hva jeg kan se har REK godkjent prosjektet/studien før planlagt start. I praksis betyr det å sende ut forespørsler til aktuelle deltakere. har ikke undersøkt sidene til AHUS spesifikt om de er igang og hvor langt i prosessen de har kommet.
      😉 mvh marit

  1. Tilbaketråkk: Norsk Forskning: Behandlingsprotokoll for en RCT på Mental trening for utmattelse etter Epstein Barr-virusinfeksjon – ToTo NeuroImmunologisk Kurativ Behandling

  2. Tilbaketråkk: Norsk Forskning: Kartlegging av affektbevissthet i behandlingsintervensjonen prosjekt CEBA – ToTo NeuroImmunologisk Kurativ Behandling

Legg igjen en kommentar

Fyll inn i feltene under, eller klikk på et ikon for å logge inn:

WordPress.com-logo

Du kommenterer med bruk av din WordPress.com konto. Logg ut / Endre )

Twitter picture

Du kommenterer med bruk av din Twitter konto. Logg ut / Endre )

Facebookbilde

Du kommenterer med bruk av din Facebook konto. Logg ut / Endre )

Google+ photo

Du kommenterer med bruk av din Google+ konto. Logg ut / Endre )

Kobler til %s