På ME-fronten: Ny engelsk studie på utvidet analyse av B-celle subpopulasjon i ME-pasienter publisert 8des2015

Publikasjonen og studien  «Extended B-cell phenotype in patients with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A cross-sectional study.», med forfattere som Amolak Bansal, er finansiert av den privatdrivde organisasjonen Invest in ME. Studien er ett ledd i forskningen som pågår i både Norge og  iforbindelse med planlagt oppstart av Rituximab-studie i England. 

Bansal et al 8des2015_utvidet B celle subpopulasjon i ME_UK

Finn publikasjon: Mensah F., Bansal A. et al (2015).Extended B-cell phenotype in patients with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A cross-sectional study. DOI: 10.1111/cei.12749 [pdf Mensah F_Bansal A et al_8des2015_ B CELL PHENOTYPE IN ME CFS PATIENTS]

Se også tidligere full tekst publikasjon i fra 2013: Bradley, A. S., Ford, B., & Bansal, A. S. (2013). Altered functional B cell subset populations in patients with chronic fatigue syndrome compared to healthy controls. Clinical and Experimental Immunology, 172(1), 73–80.

Deltakere i studien består av 38 ME-pasienter med snittalder på 40 år, hvor av 64,9 % er kvinner. Alle ME-pasientene tilfredstilte både kanada-kriteriene (CCC 2003) og Fakuda (CDC 1994). Hovedandelen av ME-cohorten ble vurdert til å ha moderat alvorlighetsgrad (Bell m flere verktøy). Friske kontroller (HC n=32) matchet med hensyn til alder og kjønn.

Hva er meningen med denne studien?

Indikasjonene i fra Rituximab-studiene her hjemme viser at B-cellene har en tildels uavklart sykdomsmekanisme hos ME-pasienter. Denne studien har en gjennomført en utvidet analyse av B-celle subpopulasjon, for å finne om der er noe felles for ME som skiller seg ifra friske kontroller, altså hva er det med B-celle linja i både måten den utvikler seg på og hva som blir til hva, samt aktiviteten. Med formål å vite hva er det i ME-pasienter som gjør at de responderer eller ei på behandling med RTX.

Som det ligger ann til nå er det ingen av studiene på B-celler i ME-pasienter som har kommet til ett sammenfallende svar i ulike dysfunksjoner/avvik/anormaliteter en finner. Ikke denne studien heller, men mye taler for at studiene lærer litt mer hver gang.

Dette står som følger om hvilke markører de har undersøkt:

«In order to provide a possible platform for studies of B-cell function in patients with ME/CFS we have used a more extensive panel of phenotypic markers to define B-cell subsets. The aim therefore was to investigate expression of additional phenotypic markers associated with B-cell maturation, differentiation and activation.

Many different combinations of surface markers have been used to identify stages of B-cell differentiation in malignancy, immunodeficiency and autoimmunity, specifically, CD5, CD23, CD24, CD38, CD27 and IgD.

In this study we have used the Bm1-Bm5 classification (IgD/CD38) to identify transitional B-cells, naïve B-cells, memory populations including post germinal-centre cells and plasmablasts, as well as IgD/CD27 for naïve, switched and pre-switched memory B-cells. Additional markers such as BAFF-Receptor (BAFF-R), CD5, CD21 and CD24 were also included. This approach has been used in patients with Sjögren’s syndrome , but not yet in ME/CFS.

Levels of B-cell products including BAFF, soluble CD23 (sCD23), as a measure of acquisition on CD27 phenotype, serum free light chains (SFLC) as a measure of plasmablast activity and serum immunoglobulins (IgA, IgG and IgM) were also measured.»

Jonathan Edwards,  uttalte dette om studien:
As you can see from the author list, I was not personally involved in the execution of this project. However, it was set up at my recommendation.
What I think is the most important message is that a well established B cell research group has become a new member of the ME research effort and that ME has a new young scientist, Fane Mensah, committed to the disease.
The findings of the paper are modest, but interesting. The previous findings of Bradley and Bansal were not replicated but there is a suggestion that there may be a subtle shift in early B cell trafficking that may be hard to pin down consistently with traditional cell sorting techniques but may still prove consistent if techniques are refined.
The high IgG is interesting and again raises the question as to whether there is B cell dysregulation in a proportion of ME cases that gets obscured because cohorts amy vary according to how they are collected. The team is careful to point out that this may be a chance finding.Things move forward by small steps most of the time, until suddenly something falls into place. I think this study should be seen in the context of inter-group interaction.
We now have the Fluge and Mella, Scheibenbogen, Blanco, Blomberg, Bansal and the UCL group all sitting down together at meetings discussing why they think they are or are not getting the same results and how to find ways to make findings reproducible.
There continues to be a suggestion that B cells are not behaving normally in a subset of patients but it is not clear why.
When the biobanks open for business in the near future I think we will be able to do a lot more cross-confirmation.

 Forfatterene sier blant annet dette i diskusjonen:

«There is a general consensus that the pathophysiology of ME/CFS involves the central nervous system, with changes in neural signaling, which persist throughout the course of the illness. Metabolic abnormalities such as changes in mitochondrial function in muscle and other tissues are also well described in these patients.

Immune system involvement in the periphery in the form of autoantibodies or cytokines could therefore underlie chronic changes to the central nervous system by dysregulating neural pathways.

Recently Hornig et al reported disturbed immune signatures in the cerebrospinal fluid of ME/CFS cases consistent with immune activation in the central nervous system, and a shift towards an allergic or T helper type-2 pattern.

The same group reported that there was a dissociation of intercytokine regulatory networks in ME/CFS cases where CD40L was found to be decreased and IFNα increased in patients with a disease duration of 3 years or less compared to those with >3 years history and also with HC. These findings were suggested to be the consequences of immune triggering following an infection.

An important difference between ME/CFS and established diseases is the absence of clear symptom-based ‘biomarkers’ which can be compared with control groups.

Since ME/CFS is highly heterogeneous it might therefore be more productive to identify possible sub-groups of patients both for the purpose of research and to target therapeutic interventions.»

Forfatterene konkluderer med:

«ME/CFS is a complex condition, but this preliminary study using additional combinations of B-cell surface markers, not used before in ME/CFS phenotyping, confirmed the little overal difference in B-cell subsets found in earlier studies. Stating that our most important findings were found by using extended markers.

We have tentatively identified sub-groups of patients on the basis of B-cell phenotype and disease duration. Retention of CD24 and CD21 within B-cell subsets may have implications for changes in thresholds for B-cell differentiation. If confirmed in other patient cohorts, these results may provide a possible platform for functional studies and to follow disease course over therapy.»


 

Konklusjon/diskusjon og annet:

Jeg har i dette innlegget ikke oversatt (har ikke kapasitet) eller diskutert resultatene inngående. Fagstoffet er både omfattende og komplisert, så det får vi heller overlate til forskerne.

Derimot en liten oversikt i fra det «liksom normale» livet kan jeg jo ta med. Prøver hardt her folks!

cytokiner

Norske retningslinjer for diagnostikk og behandling av primær immunsvikt, 2015 på helsebibiotekets sider, er det gitt anbefalinger og oversikter i samarbeid mellom Norsk immunsviktforening, som vi kan lese og orientere oss litt.

Noen med både diagnostisert ME og mistenkt ME, viser seg senere at de faktisk har en primær immunsvikt. De som forsker på ME vil nok heller påpeke at immunforstyrrelsene vi ser hos ME er en ervervet immunsvikt.

I en standard primær immunsvikt utredning, ser de etter dette.

Kvantitering av lymfocytter

T-, B-, og NK-celler (CD3, CD4, CD8, CD19, CD16, CD56)

Ikke funksjonsmålinger. Kun antall celler

Utvidet T-cellepanel, Analyse av T-celle subpopulasjon

(naive/memory/effektor celler/regulatoriske/follikulære)

Ett eksempel på mine prøveresultater kan du lese om i dette blogginnlegget.

 

Følgende antigener blir undersøkt i Flowcytometrisk analyse av B-celle subpopulasjon:

Naive/memory/isotypeswitched CD45, CD19, CD38, CD21, IgM og IgD

Kommentar: Her ser dere forskjell på standard vs utvidet analyse (se tekst hvor studien sier hva de har sett på i begynnelsen av innlegget ).

Min B-celle subpopulasjon mai 2013 viste så:

(CD19+) % av Lymfocyttene (4.9-18.4): 11.4

Naive B-celler (IgD+ CD27- ) % av B-celler (42,6-82,3): 43,1

*IgM- Memory B (IgM+, IgD+ , CD27+) % av B-celler (7,4-32,5): 32,7

Class switchede B memory og plasmablaster (IgD- CD27+): % av CD19+ B-celler (6,5-29,1): 8,4

*CD21 low subpopulasjon (CD21 low, CD38-) % av B-celler (0,9-7,6): 0,8

Transitional B (IgM++, CD38++) % av B-celler (0,6-3.4): 1,3

*Plasmablaster (IgM-/(+), CD38+++) % av B-celler (0,4-3,6): 0,1

Antall B-celler: 328 [100 – 500]. I februar tidligere på året var antall B-celler 508

Kommentar: Plasmablaster blir omgjort rimelig kjapt til plasmaceller. Noe antistoff produseres av plasmablastene med så uendelig mye mer av plasmacellene. Denne analysen viser at jeg produserer fint lite med plasmaceller, så B-celle linja mi er defekt. Dette svarer overens med lav Ig-produksjon. Når vi snakker vaksinering, så vil jeg aldri kunne bli «immunisert», iallefall er sannsynlighet minimal.

Selv om dette er kun en prøve, sier altså tendensen i antistoffproduksjonen noe helt annet. Når det er sagt så trenger en slik prøve verifisering. Det er også uklart om hvorfor eller hva som går galt i utviklingen av plasmaceller, men det er ikke mangel på umodne B-celler, produsert rett i fra stam.

Nå har jeg for det meste en overhysterisk T-celle produksjon og aktivitet. I denne settingen har jeg også god grunn til å stille det spørsmål om fjerning av B-cellene i det minste vil redusere den hyperaktive prøvelsen B-cellene mine holder på med og det uten spesielt godt resultat. For å si det sånn: Det går mye signal/komunikasjon mellom T-celler og B-celler – og jeg har særs lyst å fjerne det leddet som immunmodelerende tiltak.

For noe MÅ gjøres. Denne overaktive immunaktiveringen har pågått i altfor mange år, min er massiv. I mitt tilfelle tviler jeg på at jeg kan ha full tilfriskning av Rtx, men funksjonsøkning er det potensiale for.

Sluttkommentar:

Jeg tror nok også at både forfatterene og resten av forskerteamene er inne på noe med at sub-gruppering må til, med faktor som funksjonsevne, sykdomsgrad og sykdomsvarighet, samt infeksjon (mikrobiologi) om kjent mm. Over tid finnes det tendens og mønster som kan kartlegges og grupperes.

Jeg tviler på at det blir enkelt, så fremt de ikke finner noe «spot-on» by fluke. Om gruppen av ME-pasienter er heterogen, så er også hvert individ dynamiske immunforsvar. I det menes at du kan ta prøve den ene dagen og ti dager etter har du andre verdier igjen. Som ME-pasient vet vi jo at symptomoppblomstring og nedgang svinger fort. Mye av denne immunresponsen speiler seg også i prøveverdiene.

 

snøballen ruller i ME miljøet

Det beste av alt: Ikke bare «noe» er på gang – DET e MYE på gang!

 

 

 

2 kommentarer om “På ME-fronten: Ny engelsk studie på utvidet analyse av B-celle subpopulasjon i ME-pasienter publisert 8des2015

  1. Hei.
    Ja, snøballen ruller videre og videre…smil🙂

    Jeg forstår ikke alt, det er så komplisert:
    Se bare på dette,
    http://www.biotechacademy.dk/Undervisningsprojekter/Gymnasiale-projekter/Sundhedsfremmende-Bioaktiv-Kost/Ekstramateriale/det-specifikke-immunsystem

    jeg må lese det omigjen og omigjen og enda så forstår jeg ikke dette kompliserte maskineriet,immunsystemet, fy søren så komplisert menneskekroppen er.

    men jeg spør litt jeg, om det er i orden?
    Er nysgjerrig og ønsker å forstå.🙂

    Primær immunsvikt og ervervet immunsvikt
    primær immunsvikt er ikke smittsom og er det slik å forstå at denne immunsvikten er medfødt følger genene eller?

    Ervervet immunsvikt utvikler seg seinere i livet, og kan bl.annet være forårsaket av medikamenter, eller oppstå som følge av en annen lidelse…

    Jeg har lest at immunforsvaret består av lymfevev, som inkluderer lymfeknuter, mandlene, benmarg, thymus, deler av milten og mage-tarmkanalen.

    Hva er det som påvirker Immunforsvaret, eller hva kan mennesket gjøre selv for å påvirke eller styrke immunforsvaret eller få dette i balanse?

    Noen lidelser har problemer med B-celler (lymfocytter) og deres produksjon av antistoffer. Andre sykdommer som involverer T-celler eller både B-og T-celler. Andre lidelser oppstår fra problemer med komplement proteiner -. Komplementkomponent en (C1) inhibitor mangel og også med C3, C6, C7 og C8 mangler Hvor sitter husken til antistoffene?

    Ulike infeksjoner knyttet til forårsaker immunsvikt inkluderer Epstein-Barr virus infeksjoner, HIV, meslinger, vannkopper og cytomegalovirus.The hormonforstyrrelse diabetes mellitus kan også være en årsak.

    Jeg tenker at i forsøkene på Rituximab, har de prøvd å plukke ut pasienter som er så like som mulig som tilfredstiller de strengeste kriterier også har pasientene respondert så forskjellig…
    noen responderte raskt, (3 mnd)
    andre mye seinere (6-8 mnd),
    og noen responderte overhode ikke noe

    Noen responderte mye,
    andre mer moderat
    og noen responderte ikke i det hele tatt.

    Noen av dem som responderte ble varig friske,
    andre fikk tilbake symptomene etter ca. 8-10 måneder uten påfyll av medisin.

    Noen hadde ikke noen bivirkninger
    andre hadde bivirkninger når de fikk infusjonen
    andre hadde bivirkninger i etterkant

    Jeg tenker at det er for tidlig å trekke konklusjoner.
    Men de kommer stadig nærmere og nærmere…
    Det blir spennende å få flere svar.🙂

    Står det noe i denne studien om hva de tror skiller pasientene fra hverandre i disse undergruppene?
    Hva er forskjellen på de som ble varig friske og de som fikk tilbake symptomene?
    Eller hva er forskjellen på de pasientene som responderte og dem som ikke responderte?

    Jeg har lest noen skriver at de som responderer på Rtx har ME
    og de som ikke responderer har ikke ME.
    Dette kan da ikke stemme. jeg har ikke hørt det sagt av noen av legene.

    Pasienter med samme kreftdiagnose kan respondere forskjellig på samme medisin, men de har jo allikevel samme kreftdiagnose.

    Det interessante med å forske på en medisin er at pasientene altså kan respondere så forskjellig. På denne måten kan man nøste
    finne ut
    utforske
    og komme nærmere og nærmere…

    kanskje denne medisinen som går spesifikt på B-cellene er for noen, men at det for andre bare gir symptomlindring og at hovedårsaken ligger et annet sted og kanskje disse trenger en annen medisin som går mer på hele immunsystemet?

    Hodet mitt er litt tregt i dag så jeg klarte ikke oppfatte alt i artikkelen?

    B-celler, antistoffer og huske, hukommelsesceller

    Både T og B celler har huskeceller…er B-celle tømming en slags null stilling av huskecellene?

    Takk for at du deler!!!
    Stå på!
    🙂

    1. Heia Alva😉

      Ja, det var jo mange spørsmål. Denne studien e det som æ vil kalle for en grunnstudie eller basis-studie. Selvfølgelig, de har tenkt å starte med RTX-studie. Antar at Haukeland har langt mer info om hvordan indivders respons og hva de ser av endringer i B-celle linja før-under-etter behandling.

      RTX e jo en særs spesifikk målbestemt medisin, anti CD20. Den tar ut B-celler som kun har uttrykt CD20, og det er de B-cellene som er under modning, fordi de har kommet i kontakt med ett antigen. Så RTX stopper regelrett hele denne utviklingen av nye plasmaceller (antistoff, Ig-stoff fabrikkene). CD20 er produsert i fra ett gen som sitter på kromosom 22 om æ husker riktig, så i RTX forskning og behandling vil de jo vite noe om hvor mye av CD20 som produseres, som finnes løst i plasma, altså genuttrykket til CD20.

      Hukommelsesceller? tja, antistiffer IgG, som har blitt produsert som følge av en infeksjon eller toksin eller osv. Når immunsystemet oppdager samme inntrenger vil det gå kortere tid for å avklare og fjerne trusselen.

      AIDS e klassisk eksempel på ervervet immunsvikt.

      Tja midler til å styrke og påvirke immunforsvaret. her kommer vi inn på kroppens evne til å motstå oksidativt stress. Så mest potent e glutation-lageret. Store terapautiske doser med C-vit IV er til hjelp, Der eksisterer en studie gjort på post-kreft-behandling. De som fikk IV C-vit, kom seg raskere.

      Nei det er nok ikke sant de ryktene om at virker ikke RTX, så har du ikke ME. Om du ser på publikasjonen hvor norske RTX-pasienter og de med auto-antistoff, var det selv i den gruppa som havna i non-respons, hadde nedgang av auto-antistoff av RTX-behandlingen.

      Akkrat nu kan vi bare prise oss heldige over at fagfolk tiltrekkes for forskning på ME, og der går nok en god takk til Haukeland, Mella/Fluge m/team -> jepp ruller snøball:mrgreen:

      må avslutte Alva *stor klæm*❤

Legg igjen en kommentar

Fyll inn i feltene under, eller klikk på et ikon for å logge inn:

WordPress.com-logo

Du kommenterer med bruk av din WordPress.com konto. Logg ut / Endre )

Twitter picture

Du kommenterer med bruk av din Twitter konto. Logg ut / Endre )

Facebookbilde

Du kommenterer med bruk av din Facebook konto. Logg ut / Endre )

Google+ photo

Du kommenterer med bruk av din Google+ konto. Logg ut / Endre )

Kobler til %s