Norsk ME-forskning: Vegard Bruun Bratholm Wyller med tvilsom og kritikkverdig forskningspraksis

[Fra RCT Gullstandard til en «falsk pilot» studie; En tidlig intervensjon (Early Intervention) – studie; PI-EBV cohort; Gjennomgående løgn, fusk, snusk og brudd på god vitenskapelig praksis]

21 oktober 2020: BMJ Paediatrics Open re-publiserer Malik et al.
Link: https://bmjpaedsopen.bmj.com/content/4/1/e000797

Denne versjonen ble innlevert 14 juli 2020, gjennomgått fagfellevurdering? og godkjent 15sept2020 og publisert 21okt2020 (https://bmjpaedsopen.bmj.com/content/4/1/e000797.info). Fagfellevurderingene er utilgjengelig for denne versjonen.

Kommentaren om Tilbakekalling til BMJ Paediatrics Open ved link https://bmjpaedsopen.bmj.com/content/4/1/e000620ret . (Les også Kommentar til Retraction Watch 21okt2020)

Kritikken av forskningsstudien i dette innlegget står beklageligvis fremdeles ved lag.


I begynnelsen av april 2020 ble resultatene fra behandlingsprosjekt CEBA «Mental intervensjon ved kronisk utmattelsessyndrom (CFS/ME) etter akutt Epstein Barr-virusinfeksjon- en randomisert kontrollert studie (RCT)» publisert i tidsskriftet BMJ Paediatrics Open. Forskningsansvarlig for behandlingsforsøket er avdelingssjef ved Forskning og innovasjon, Hilde Lurås, ved Akershus universitetssykehus HF (AHUS) og prosjektleder Vegard Bruun Bratholm Wyller ved Barne- og ungdomsklinikken ved AHUS.

Malik et al. «Cognitive–behavioural therapy combined with music therapy for chronic fatigue following Epstein-Barr virus infection in adolescents: a feasibility study«

Denne forskningspublikasjonen til Malik et al. er beheftet med ett ekstremt antall typer av skjevhet/bias og som i denne gjennomgangen blir dokumentert. Det er likevel med stor undring at dette forskerteamet både med vilje og hensikt ønsker å risikere hele sin forskningsetiske – og faglige integritet. Dette samtidig med at forskningsprosjektet, iallefall på dette nettstedet, var kjent med at det skulle gjennomføres en full-skala RCT. Det sier seg selv at når Malik et al blir presentert og formidlet som en «feasibility» studie gir det grunnlag for ettergåelse. Avvikene er omfattende og gjennomgående, og av en slik karakter at det er problematisk å få full oversikt over faktiske funn. Enkelte «faktaopplysninger» er direkte løgn, det er store feil og mangler i tabeller og figurer, det er i tillegg manglende opplysninger som feks eksklusjonskriterier spesifikke for selve behandlingsintervensjonen, karakterisering av deltakere og informasjon til å dokumentere påstander med mere.

Forskningsstudier, både basisforskning og studier som har til formål å si noe om hvordan en best kan behandle en sykdomstilstand, er viktig for å øke kunnskapsgrunnlaget (som feks oppsummert i IOM-rapportens kap. 6).

I dette prosjektet av Wyller og medarbeidere har de ikke bidratt til kunnskapsøkning på ME-feltet, men i stedet gjort seg skyldig i sterkt kritikkverdig og tvilsom forskningspraksis, svekket kunnskapsgrunnlaget, samt gjort urett for den mest sårbare gruppen av pasienter, barn og ungdom, og ikke minst deltakere og pasienter.

I dette innlegget kommer jeg til å belyse en rekke problemstillinger som fremkommer i denne forskningsproduksjonen, noe jeg ikke har vært alene om:

Som David Tuller sier (16mai2020); «This isn’t how scientific research is supposed to be reported. First-year epidemiology students at Berkeley know better than to pull an amateurish stunt like this.»

Som Michiel Tack e-respons/kommentar til Malik et al. 19mai2020; «First, it appears that the study was rephrased as a feasibility trial when the intervention failed to provide the expected effect sizes. The trial was only powered to detect large effects and both the protocol (2) and statistical analysis (3) plan suggest that the authors were expecting to find large improvements in the intervention group.» og «In conclusion, CBT combined with music therapy was associated with a high drop-out rate and lower activity levels than participants who received no intervention. Contrary to what Malik et al. conclude these results question whether a full-scale clinical trial is justified.»

Som Nina E. Steinkopf grundige omtale av Malik et al. 8mai2020, Kurere ME med musikk?; «Studiens resultater motbeviser i hovedsak sine egne hypoteser og konklusjoner om fordelene ved kognitiv og musikkterapi – uten at det blir kommentert i artikkelen. Forskerne søker å bekrefte sin egen hypotese ved å selektivt velge ut resultater, trekke ubegrunnede konklusjoner og overselge disse. Dette er cherry-picking.» og «Studien er enda et eksempel på dårlig forskning som gjenspeiler forskernes forhåndsbestemte psykosomatiske synspunkt, snarere enn en ærlig vitenskapelig undersøkelse.«, samt kommentarer 4juli2020, Blir musikkterapi-studien trukket tilbake?, «Switched outcome measures, cherry-picked results and unfounded conclusions«.

Vegard Bruun Bratholm Wyller har gjennomført flere store forskningsprosjekter siden 2003 på barn og ungdom rammet av den nevrologiske sykdommen Myalgisk Encefalomyelitt/kronisk utmattelsessyndrom (ME/CFS). Den siste er altså prosjekt CEBA, hvor studiepopulasjonen er i utgangspunktet helt friske individer mellom 12 til 20 år som utviklet akutt kyssesyke/mononukleose etter å ha blitt smittet av herpes-viruset Epstein Barr (postinfeksiøs Epstein Barr, PI-EBV).

Inkludering av deltakere startet i mars 2015 og forløpende inntil 200 deltakere, samt friske kontroller ble nådd i desember 2016. Samtlige undersøkelser for CEBA del 1 (REK refnr 2014/2069) ble fullført i oktober 2017. Deltakere som fremdeles mente seg «utmattet» etter 6 mnd PI-EBV fikk tilbud om å delta i et 10 ukers tidlig intervensjons mental terapi behandlingsforsøk; CEBA del 2 (REK Refnr: 2015/1265), altså fortløpende inkludert fra sept2015 til mai2017.

CEBA del 2 er altså en to-armet full-skala randomisert kontrollert studie (RCT) 6mnd PI-EBV, for deltakere som tilfredstilte kun ett enkelt symptom/inkusjonskriterie for utmattelse; Bimodal fatigue skåring (0-11) målt med Chalder Fatigue Questionnaire (CFQ) med verdi lik og mer enn 4. Deltakerene ble tilfeldig fordelt (randomisert) i to grupper; 10 ukers mental terapi (kognitiv – og musikk terapi) vs oppfølging hos fastlege (kontroll gruppe). Primært endepunkt for vurdering av behandlingseffekt er med ett primært utfallsmål, fysisk aktivitet (gjennomsnittlig antall skritt/dag) ved 3 mnd (9 mnd PI-EBV). I tillegg ble deltakerene undersøkt etter ett år (21 mnd PI-EBV). Til sammen ble deltakerne grundig undersøkt fire ganger i løpet av studien. Beskrevet i prosjektsøknad, forskningsprotokoll, behandlingsmanual og innmeldt i clinicaltrials.gov.

Så hvordan kan en full-skala randomisert kontrollert studie bli nedgradert til en «a feasibility study», altså en studie som undersøker om en RCT type studie kan gjennomføres – en pilot? Dette og flere avvik/skevheter skal jeg etter beste evne utrede.

Bakgrunn

««Sustained arousal»-modellen for CFS/ME baserer seg på læringsteoretiske prinsipper, i første rekke «Cognitive Activation Theory of Stress» (CATS). En viktig premiss i denne modellen er at CFS/ME kan oppstå som følge av klassisk og operant betinging; for eksempel kan naturlig utmattelse ved en langvarig infeksjon etter hvert blir automatisk assosiert med andre stimuli, som fysisk aktivitet. Dermed opprettholdes utmattelsen når infeksjonen etter hvert spontanhelbredes. Musikkterapi har effekter på både sensorisk modulering, kognisjon, emosjoner og atferd som synes hensiktsmessige ved kronisk utmattelse; disse effektene medieres via sentralnervøse læringsprosesser.»

Feks denne presentasjonen fra en temadag 14okt2015 for helsesøstere om CFS [pdf] om utmattelse og smerte, «vranglås» i hjernenettverk og fantomsmerter og utmattelse som vedvarer etter at infeksjonen er borte. Så kort sagt tror Wyller og andre innen neurobiologi, psykonevroendoimunologi og bio-psyko-sosiale, etc. at «omprogramering» av «automatiske feiltolkninger» er mulig og derav tidlig intervensjon med mental terapi.

Forskningsprotokollene gir også en bred innføring i bakgrunn for mental terapi behandlingen.


Pasientgrunnlaget for CEBA del 2; full-skala randomisert kontrollert mental terapi studie ved 6mnd PI-EBV

Basert på lignende studier av PI-EBV, som feks Katz et al, og erfaringen i fra NorCapital studien, ble det estimert av prosjektteamet Wyller et al. at minst 50 til 60 deltakere ville kunne bli inkludert og randomisert med inklusjonskriterie; bimodal fatigue skåring (CFQ) verdi lik og mer enn 4.

Som figuren viser og beskrivelser i protokollen, forventet Wyller at ca 5% av deltakerene ikke ville ønske å bli med i studien og ytterligere 10 % frafall før det primære endepunktet 3 mnd etter baseline og randomisering. Altså et pasientgrunnlag på 25 deltakere i hver arm, hhv det 10 uker lange mentale terapiprogrammet eller rutineoppfølging hos fastlege.

Det primære utfallmålet/effektmålet er deltakerne sitt objektive funksjons-/kapasitets-/aktivitetsnivå, operasjonalisert som gjennomsnittlig antall skritt per dag målt over 7 påfølgende dager med akselerometeret ActivePAL.

Akselerometeret activePAL er på størrelse med et kredittkort og festes med tape på fremsiden av låret. Deltakerne fikk opplæring i å bytte den spesiallagde beskyttelsestapen, feks ved dusj. Telleren skulle sitte permanent på hele uken, også om natten, før retur. Deltakerene bærer akselerometeret fire ganger i dette prosjektet.

Når det kommer til styrkeberegningen mener Wyller et al. at ett deltakertall på 50 vil være tilstrekkelig for å identifisere en gjennomsnittlig økt behandlingseffekt på 2000 skritt/dag (alfa = 0.05) ut i fra en styrke på 80%. Wyller mener videre at dette er en forholdsvis stor effekt (0.8 x standardavviket i pasientgruppen), men samtidig er det bare forholdvis store effekter som har klinisk interesse. Wyller sier videre at en randomisert kontrollert studie er gullstandarden for å studere effekt av et behandlingstiltak.

.

Det mentale treningsprogrammet gis i løpet av 10 behandlingssesjoner à 90 minutter over en periode på 10 uker, hvor behandlingssted er Akershus universitetssykehus HF (AHUS), som ligger i Lørenskog i Akershus, like øst for Oslo. Den første sesjonen er en introduksjon og foregår med pasientens foreldre/foresatte og hele behandlingsteamet. Deretter følger ni individuelle behandlingssesjoner, der fire ledes av musikkterapeut (time nr. 2, 3, 5 og 9) og fem ledes av kognitiv terapeut (time nr. 4, 6, 7, 8 og 10). På tre av sesjonene med kognitiv terapeut (time nr 4, 7 og 10) deltar pasientenes foreldre/foresatte; i tillegg kan foreldre/foresatte delta på møte nr. 5 og møte nr. 8 dersom behandlingsteamet anser det hensiktsmessig. Mellom sesjonene får pasienten hjemmeoppgaver, og blir dessuten oppringt minst én gang av enten musikkterapeut eller kognitiv terapeut for råd og veiledning.

I den første delen av behandlingsprogrammet vil hovedvekten ligge på musikkterapi, med en kombinasjon av musikalsk improvisasjon, sangskriving, musikklytting, samt utvikling av egne spillelister til bruk i dagliglivet. Elementer fra kognitiv terapi introduseres gradvis, og mot slutten av behandlingsperioden blir dette den dominerende behandlingsformen. (Behandlingsprotokoll for en RCT på Mental trening for utmattelse etter Epstein Barr-virusinfeksjon).

Ved 6 mnd kontrollen (6mnd PI-EBV) var n= 91 deltakere fremdeles utmattet (chronic fatigue (CF+); Bimodal fatigue skår (CFQ) verdi lik og mer enn 4), mens n=104 hadde tilfrisknet (recovered/resolved, chronic fatigue (CF-); Bimodal fatigue skår (CFQ) verdi =< 3. Noe som utgjør at 53% av pasientpopulasjonen ble friske av akutt kyssesyke mot 47% av deltakerene med vedvarende utmattelse.

Av antall forskningsdeltakere n= 91 som tilfredstillte inklusjonskriteriene (CFQ >=4) ønsket ikke n=48 deltakelse i det mentale behandlingsforsøket, noe som utgjør hele 52,8% av de kvalifiserte deltakerne.

Dette betyr at 47,2% eller n=43 av deltakerne samtykket til å delta i det randomiserte kontrollerte behandlingsforsøket, hvor av n=21 ble randomisert til mental terapi (MT) og n=22 til oppfølging av allmennlege (Treatment As Usual (TAU), kontrollgruppe, GP: General Practitioner/allmennlege).

Primært endepunkt; Alle deltakere n=36, 3mnd post-RCT/baseline, 9 mnd PI-EBV, frafall 16,3%.

Av deltakerne allokert til mentalterapi fullførte kun n=15 eller 71,4% av pasientene og hele n=6 av deltakerne valgte å avbryte mental terapi programmet. Dette gir et frafall på hele 28,6% (29%).

Dette i motsetting til kontrollgruppen, hvor hele n=21 eller 95,5% av deltakerne forble i studien med kun n=1 frafall på 4,5%.

Analyse- eller datagrunnlaget ved det primære endepunktet er altså 15 deltakere som fullførte mental terapi programmet og som skal sammenlignes med 21 deltakere i kontrollgruppen.

Oppfølging etter 1 år; Alle deltakere n=32, 15 mnd etter baseline, 12mnd post-RCT, 21 mnd PI-EBV., 25,6% frafall.

Stolpe-Diagram: Resultat Oversikt CEBA del 2; deltakere og frafallsprosent. (forbehold om feil)

Ved ett års kontrollen etter 3 mnd fullført mental terapi intervensjon, frafaller ytterligere fire (to i hver gruppe) deltakere i fra studieprosjektet, noe som gir n=13 deltakere i Mental terapi gruppen og n=19 i kontrollgruppen.

I dette forskningsprosjektet fra begynnelse til slutt gjennomførte 74,4% av deltakerne, mens 25,6% avbrøt behandling og/eller sluttet i dette frivillige behandlingsprosjektet. Noe som gir 38,1% frafall totalt for Mental Terapi gruppen og 13,6% totalt frafall for deltakere med oppfølging av fastlege/allmennlege (GP).


Hvilke diagnosekriterier for Myalgisk Encefalomyelitt/kronisk utmattelsessyndrom (post hoc/retrospektivt) tilfredstillte deltakere ved 6 mnd PI-EBV CEBA del 1 og behandlingsforsøket i CEBA del 2, antall og %?

Wyller og medarbeidere kartlegger/utleder/ekstraherer diagnosekriterene for ME/CFS post hoc eller retrospektivt ut i fra besvarelsene deltakerne/pasientene har på spørreskjema. Disse er non-spesifikke for diagnosekriterier, feks ikke ett spesifikt utredningsskjema for kanada-kriterier. Dette ble gjort i NorCapital-studien og studier før denne igjen.

Datamaterialet fra CEBA del 1 er hentet i fra en av supplement tabellene til Maria Pedersen, som var doktorand i første delen av dette prosjektet, sine publikasjoner. Cand.med. Tarjei Tørre Asprusten er forøvrig doktorand for intervensjonsforsøket.

Som nevnt ved flere anledninger allerede er inklusjonskriteriene/eksklusjonskriterier basert på symptomet utmattelse eller fatigue målt med Bimodal fatigue skår (CFQ). Tilfrisket/frisk (CF‒) pr definasjon er verdi ≤3 og du tilfredstiller ingen ME/CFS-kriterier. De svakeste og bredeste kriterene er Oxford 1991 av Sharpe et al., med kun ett symptomkriterie; Bimodal fatigue skår (CFQ) verdi ≥ 4, som også er inklusjonskriteriet til behandlingsforsøket. Alle deltakere/pasienter med verdier ≥ 4 tilfredstiller Oxford 1991-kriterier. Vi er likevel mest interessert i å vite hvor stor andel som kun tilfredstiller Oxford og ingen andre ME-kriterier, da Oxford-kriteriene favner alle med utmattelse uavhengig av årsak.

Av diagnosekriterier de har rapportert er CDC 1994 Fakuda (Centers for Disease Control 1994 (Fakuda et al.)) og kanada-kriteriene CCC 2003 (Canadian Consensus Criteria 2003 (Carruthers et al.)). Wyller et al. deler i skjemaet for hoved- og bikriterier for Fakuda, og i dette prosjektet har de i tillegg prøvd å kartlegge de aller strengeste/smaleste av ME-kriteriene, ME international consensus criteria ICC 2011 av Carruthers et al.. ICC2011 kriteriene er en forlengelse av Kanada-kriteriene, som karakteriseres som strenge kriterier.

Resultatene for CEBA del 1 ved 6 mnd PI-EBV kontrollen er fremstillt i ett stolpe-diagram (antall, n= og %; med forbehold om feil). Dersom du tilfredstiller Kanada-kriteriene, så tilfredstiller du også Fakuda-kriteriene. Derfor er det gjort beregning på andelen av CCC2003 i forhold til CDC1994 Fakuda. Da kan en også se hvor mange som kun tilfredstiller Fakuda diagnosekriterier.

Stolpe Diagram_Diagnosekriterier CEBA del 1 6mnd PI EBV

Som resultatene viser tilfrisket 104 eller 53% av deltakerne de første 6 mnd i motsetting til 91 eller 47% av deltakerne som forstsatt skåret ≥ 4 på det sterkt kritiserte utmattelsesinstrumentet. Av de 91 deltakerne tilfredstillte 65 eller hele 71,4% av pasientene kun Oxford 1991 kriterier. n=26 eller 28,6% tilfredstilte CDC1994 Fakuda kriterier og n=7 tilfredstillte kun Fakuda. Hele 19 av 26 Fakuda pasienter tilfredtillte CCC2003 Kanada-kriteriene (73,1%), som rapportert for hele pasientcohorten er 20,9%.

.
På samme måte som ovenfor, er resultatet fra Malik et al. ved 6 mnd etter akutt postinfeksiøs Epstein Barr, presentert ved et stople-diagram. Resultatene viser hvilke diagnosekriterier for alle 43 deltakere som samtykket til intervensjons-studien og for hver av armene hhv n=21 mental terapi (MT) og n=22 oppfølging av allmennlege (GP).

Stolpe Diagram_Diagnosekriterier post hoc CEBA del 2 6mnd PI EBV_Malik et al apr2020

Av alle 43 deltakerne tilfredstillte 27 eller hele 62,8% av pasientene kun Oxford kriterier. n=16 eller 37,2% tilfredstilte CDC1994 Fakuda kriterier og n=6 eller 37,5% tilfredstillte kun Fakuda. Hele 10 av 16 Fakuda pasienter tilfredtillte CCC2003 Kanada-kriteriene (62,5%), og som for hele pasientcohorten er 23,3%.

For 21 deltakerne i mental terapi gruppen, tilfredstillte 16 eller hele 76,2% av pasientene kun Oxford 1991 kriterier. n= 5 eller 23,8% tilfredstilte CDC1994 Fakuda kriterier og n=2 eller 40% tilfredstillte kun Fakuda. Hele 3 av 5 Fakuda pasienter tilfredtillte CCC2003 Kanada-kriteriene (60%), og som oppgitt for hele pasientgruppa er 14,3%.

For (kontroll-)gruppen på 22 pasientene med oppfølging av allmennlege, tilfredstillte 11 eller hele 50% av pasientene kun Oxford kriterier. n= 11 eller 50% tilfredstilte CDC1994 Fakuda kriterier og n=4 eller 42,9% tilfredstillte kun Fakuda. Hele 7 av 11 Fakuda pasienter tilfredtillte CCC2003 Kanada-kriteriene (57,1%), og som oppgitt for hele pasientgruppa er 31,8%.

Ved sammenligning mellom randomiserings-gruppene; (MT n=16, 76,2% ) vs (GP n=11, 50%) for hvor mange som bare tilfredstillte Oxford kriterier, viser at det er 18,5% og n=5 flere deltakere i mental terapi armen enn i deltaker-armen med fastlege-oppfølging som kun tilfredstiller Oxford 1991 diagnosekritere (CFQ ≥ 4).

Det er ikke rapportert i publikasjonen diagnosekriterer etter 10 uker terapibehandling ved 3mnd primær endepunkt (9 mnd PI-EBV) eller ytterligere ett år senere (21 mnd PI-EBV).

Det er imidlertid oppgitt hvor mange og prosentandel som tilfrisket (Bimodal CFQ ≤ 3) eller ikke (Bimodal CFQ ≥4), ved det primære endepunktet 3 mnd etter behandlingsforsøket og ved 15 mnd fra baseline, i tabell 4 i Malik et al. Bildeutsnittet er hentet i fra det første innsendte manusskriptet til BMJ Paediatrics Open.

AVVIK: Malik et al_BMJ Paediatrics Open_utsnitt Tabell 4_Manuscript ID bmjpo-2019-000620

Chalder Fatigue Questionnaire (CFQ) skåres først som kontinuerlige eller Likert verdier (0-33) før en kan omgjøre skalen til bimodalt. CFQ likert skår er også sekundære utfallsmål både ved 3mnd og 15 mnd og selvfølgelig oppgitt ved baseline. I Malik et al. rapporterer de to resultat kategorier basert på de forhåndsbestemnte statistiske beregningene av analysesettene. «full analysis set», som er en «intention-to-treat (ITT)» analyse, hvor manglende verdier blir imputert/tilregnet basert på prinsippet om «pasientens/deltaker siste/forrige observasjon vil bli brukt videre i beregningen » (LOCF). Den andre kategorien er «Per protocol«, basert på «rådata/faktiske data» analyse, hvor manglende verdier IKKE blir tilregnet eller imputert. Deltakere som har et analysesett uten forhåndsdefinerte avvik.

I Malik et al. tabell 4 som «rapporter» resultatene av «recovery» finner vi avvik. I resultatet etter behandlingsforsøket, primært endepunkt 3mnd, mangler det to deltakere, en for hver av gruppene hhv mental terapi og allmennlege. I resultatet av 15mnd, rapporter Malik et al. ulikt i teksten jf tallene i tabellen. I teksten står at «However, there was a trend towards higher recovery rate with a total of 8 (62%) recovered individuals in the treatment group, as compared with a total of 5 (39%) recovered individuals in the control group», mens i tabbellen oppgir at syv (n=7) kontroller tilfrisknet.

Det normale/etiske/sannferdige/ærlige/redelige i vitenskaplig rapportering er at forfatterene beskriver eventuelle avvik og dertil begrunner disse. Så hvor er de to manglende deltakerne ved primært endepunkt? og alvorlig talt, bruke imputerte verdier når det er snakk om pasienter som tilfrisker eller ei 21 mnd etter akutt kyssesyke. I Katz et al. 2009, som er en tilsvarende studie, sitter forskerne igjen med 4% (4,3%) n=13 female pasienter etter 24mnd.

Dr. Gorden Broderick; Viser en grafisk fremstilling på barn og unge som er diagnosert med kyssesykeviruset EBV. Ulik oppførsel på Fatigue-skår. Røde prikker er de som ble friskmeldt. Kun tre av de 13 hadde immunsignatur lik den en ser for ME-pasienter (Klimas). Katz et al. N=301 EBV; 6mnd PI-EBV: n= 39 (12,9%), Female n= 35 (11,6%), Male n=4 (1,3%); 12mnd PI-EBV: n= 22 (7,3%), F n=22 (7,3%), M n=0; 24 mnd PI-EBV n= 13 (4,3%), F n=13 (4,3%), M n=0.

Guttene ble friske innen 12mnd. CFQ ble brukt og de friskmeldte ble kontrollgruppe i den studien, som forøvrig brukte Jason 2006 diagnosekriterier. Malik et al. har heller ikke rapportert fordeling av kjønn ved primært endepunkt eller 21mnd, noe som føyer seg i rekken over relevante feil og mangler.


Manusskript, fagfellevurdering og publikasjon i BMJ Paediatrics Open

Forskningspublikasjonen i BMJ Paediatrics Open har en åpen publikasjonplatform, som innebærer at hele forskningsprosessen er synlig og åpen for lesere. Dette betyr at alle innsendte manuskripter og fagfellevurderingene til ferdig publikasjon er tilgjengelig for alle.

Kilder: [manuskript til BMJ Paediatrics Open], [fagfellevurdering/BMJ Paediatrics Open]

Malik S., Asprusten TT, Pedersen M, et al. Cognitive–behavioural therapy combined with music therapy for chronic fatigue following Epstein-Barr virus infection in adolescents: a feasibility study. BMJ Paediatrics Open 2020;4:e000620. doi: 10.1136/bmjpo-2019-000620
[PubMed/PMC][Crossref]

.
Manuskriptet (Manuscript ID bmjpo-2019-000620) ble innlevert 3des2019 med tittel «Cognitive behavior therapy combined with music therapy for chronic fatigue following Epstein-Barr virus infection in adolescents: An exploratory randomized trial»

Malik et al_BMJ Paediatrics Open_utsnitt Manuscript ID bmjpo-2019-000620, Manuskriptet ble sendt inn 3 desember 2019.

Allerde 9 februar 2020, (Manuscript ID bmjpo-2019-000620.R1, versjon 2), etter fagfellevurdering av Reviewer1 Maria Loades 18des2019 og Reviewer2 Jeremy N Miles 4jan2020, hadde Malik og medarbeidere endret tittelnavn fra «An exploratory randomized trial» til «A feasibility study», omformulert og skrubbet ord som hhv «in the randomized controlled trial» og «clinical effects», endret styrkeberegningen og fjernet p-verdier.

Som det fremkommer av deler/sitater av tilbakemeldingene til Malik et al. til fagfellene, er det noe som kan tyde på at svarene og avgjørelsene allerde er tatt. Spesielt er dette tydlig i responsen til fagfelle nr 2. I andre tidsskrift med åpen fagfelling, hvor det er flere versjoner av manuskrptet etter rettelser, er der kommentarer og nye responser inntil manuskriptet får klarsignal til publikasjon. Dette kan jeg ikke se har skjedd her i «Reviewer- Comment, Peer Review historie»- dokumentet i fra BMJ Paediatrics Open.

Forfatterene (A svarer) (Reviewer #1,Maria Loades), Dato: ukjent.

Malik et al_BMJ Paediatrics Open_utsnitt Reviewer Maria Loades_Manuscript ID bmjpo-2019-000620. Forfatterene (A svarer) (Reviewer #1), Dato: ukjent.

Reviewer/fagfelle 1, Maria Loades leverte sin fagfellevurdering på versjon 1, 18des2019.

(Reviewer #1) I would also suggest avoiding the idea of ‘statistically significant’

(A svarer) We agree that “statistically significant” tend to be misleading, in particular when this study is rephrased as a feasibility study. The term has therefore been removed, as suggested, as well as the p-values.

(Reviewer #1) Could the sentence ‘At 15 months follow-up, there was a trend towards higher recovery rate in the intervention group’ be followed with statistics?

(A svarer) We have inserted percentages in the revised version of the paper. However, we suggest not to report p-values for this trend in the abstract, in line with the considerations above.

(Reviewer #1) This makes a good case for the intervention and this study specifically in the context of the wider literature.
I struggle to understand from the aims of the study and the way the study is described whether this was intended as a feasibility study – i.e. to look at feasibility (can this be done?), acceptability (how do participants experience it?) and to give some indication of potential effect sizes to power a future larger scale trial, or whether this was intended as a fully powered trial. Throughout, I think this needs to be clarified for the reader and interpretations/conclusions drawn in light of what the aim was.

(A svarer) Thank you. We agree – this study should be regarded a feasibility study, and the manuscript has been rephrased accordingly.

(Reviewer #1) Questionnaire measures are described – my question would be, for each of these measures, is there evidence of validity and reliability specifically in adolescents? And what were the Cronbach’s alpha’s in the current study to give some indication of internal consistency here?

(A svarer) In the revised version of the manuscript, we have added 5 references that specifically address the psychometric properties of the different instruments in adolescents. Also, we have calculated Cronbach’s alpha for all the applied instruments (range 0.75 to 0.94) based on the data from the entire post-infectious cohort, as stated in the revised version of the manuscript.

(Reviewer #1) The power calculation, if I understand it right, suggests that 50 participants were needed to detect a change of 2000 steps/day (which is deemed clinically significant?) at 80% power, alpha = 0.05. However, only 43 participants were randomised – so this study is underpowered? Again, I wonder about the intention of the study – was this a feasibility study or intended to be a fully powered RCT?

(A svarer) We agree that the paragraph on power calculation appears somewhat confusing. In the revised version of the manuscript, the “feasibility character” of the study has been underlined throughout, and the paragraph on power considerations has been altered accordingly.

(Reviewer #1) I note a large attrition (‘lost to follow-up’) in the active intervention arm – 7/22 – 32%. Did these individuals complete therapy but not follow-up measures or did they drop out of therapy and if so, how many sessions did they complete? This is important in the context of understanding more about the acceptability of the intervention.

(A svarer) Thank you for pointing this out. The six participants lost to follow-up in the intervention group all left this group prior to or immediately after therapy startup. The primary reason, as reported by these individuals, was concern over school absence due to therapy sessions. In those participants that actually commenced therapy, the compliance was excellent. These points have been clarified in the revised version of the manuscript.

(Reviewer #1) I think there are further strengths (e.g. use of objective activity measurement) and weaknesses (e.g. lack of fidelity checks) which should be highlighted.

(A svarer) These points have been added to the relevant paragraph in the revised version of the manuscript.

(Reviewer #1) I feel that the conclusion paragraph is somewhat misleading as it overstates the conclusions that can really be drawn from ‘trends’ and from an underpowered exploratory study. I think this needs to be reworded.

(A svarer) We agree, and have rephrased accordingly

Kommentar: Det må virkelig nevnes siden Maria Loades virker sterkt forvirret, at behandlingsmanualen med hovedpunktene i forskningsprotokollen var vedlagt manuskriptet. Den engelsk-oversatte manualen er også supplementfil i publikasjonen.
.

Reviewer/fagfelle 2, Jeremy N. Miles leverte sin fagfellevurdering på versjon 1, 4jan2020.

Malik et al_BMJ Paediatrics Open_utsnitt Reviewer 2_Manuscript ID bmjpo-2019-000620. Forfatterene (A svarer) (Reviewer #2), Dato: ukjent.

Forfatterene (A) svarer (Reviewer #2) Dato: ukjent.

(A svarer) We thank the reviewer for a thorough review and important comments.

(Reviewer #2) The method section of the abstract tells us that there were 200 patients that were eligible or ineligible, but not the number in the trial, which is what we need to know. It then tells us that they were ‘eligible’ for a trial, but there is no mention of the methods of the trial.

(A svarer) We have clarified these points in the revised version of the abstract.

(Reviewer #2) Finally when we get to the results, we learn about the number we care about (for the abstract): 43. All the other sample size numbers in the abstract are distracting and confusing.

(A svarer) We agree, and have revised accordingly.

(Reviewer #2) I haven’t read beyond the abstract, but I don’t understand how one can have 99% compliance among 43 patients. (In addition, this 99% is a proportion of some other, unknown, number – hence it is not meaningful.)

(A svarer) We agree that this proportion is confusing in the context of the abstract, and have therefore removed it, just stating that compliance was high.

(Reviewer #2) The conclusion in the abstract is overstated, in my opinion. The authors failed to find evidence of its effectiveness, and failed to find evidence of harm. Neither of these are surprising in a study of this size – the effects would have to be extremely large to find such effects.

(A svarer) We have rephrased the conclusion in the revised version of the manuscript; it should now be appropriate for a feasibility study, cf. responses to reviewer #1 and associate editor.

(Reviewer #2) The authors argue for interpreting a p-value of 0.12 as indicating evidence of effectiveness. By my calculation the difference in dropout across the two conditions has an OR of 0.15 and p-value of 0.08, indicating that patients found the intervention less acceptable than control.

(A svarer) The drop-out in the intervention group actually occurred prior to or immediately after therapy startup, and concern over school absence was reported as the main reason for this, as stated above. That said, we agree that the study does not provide evidence of effectiveness, and have revised accordingly.

(Reviewer #2) A power analysis would help us to understand the results.

(A svarer) The paragraph on power considerations has been rephrased in the revised version of the manuscript.
.

I siste versjon 10mars2020 (Manuscript ID bmjpo-2019-000620.R2)/publikasjonen Malik et al. har styrkeberegningen blitt ersattet med at det ikke er relevant for et pilotprosjekt; «As this was a feasibility study, a formal power calculation was not considered necessary.». Styrkeberegningen er viktig fordi det gir et estimat på hvor mange deltakere som er nødvendig for å identifisere en potensiell behandlingeffekt. Her har de i tillegg lagt til ett nytt (primært) endemål (CFQ ≤ 3), endret/senket de statistiske effektmålene til moderat og snitt skritt på 1200, samt ny styrkeberegning om hvor mange deltakere det må til for å kunne innfri ønsket effekt/suksess. Nå trenger de langt over 120 deltakere for å nå effektmålet…

Kommentar: I Malik et al. sin respons til fagfelle nr.2 får vi direkte evidens på at Wyller og medarbeidere med intensjon og vilje bryter god forskningspraksis, da de svarer:

«Vi har omskrevet konklusjonen i den reviderte versjonen av manuskriptet; den skal nå være aktuell for en pilotstudie, jf. svar til fagfelle nr. 1 og ansvarlig redaktør.»

Dette ikke bare kan, men vil medføre anbefalinger som er gjort på både et falskt og skjevt grunnlag, om tiltak og behandling som vil være til skade for den Dere ønsker å hjelpe. Feilsatsinger i helsetiltak og helseanbefalinger fordi studiekonklusjonen er falsk, vil medføre helsemessige negative konsekvenser og dertil føre til feil ressursbruk for samfunnet, med negative effekter spesielt for enkeltindivider rammet av ME. Uttalelser i media tyder allerede på at Wyller og medarbeidere fastholder konklusjonen i Malik et al.


Malik et al. er allerede basert på en «feasibility»/pilot-studie!

I Behandlingsmanualen står følgende:
«Behandlingsprogrammet bygger på a) teoretiske overveielser, b) kliniske studier av hhv. kognitiv terapi og musikkterapi og c) brukererfaringer fra en pilotstudie gjennomført av vår forskningsgruppe høsten 2014 (17)», hvor referansen leder til;

ETTERLYSNING (jeg kan ikke finne Heldal K. noen som vet om den?): Heldal K. Et biopsykologisk behandlingsprogram ved kronisk utmattelsessyndrom (CFS/ME) hos ungdom. Et pilotprosjekt. Kandidatafhandling i psykologi. Aarhus: Psykologisk Institut, Aarhus universitet, 2015.

Forskningsstudien, REK Refnr 2014/1176, Biopsykologisk behandling av kronisk utmattelsessyndrom. Vitenskapelig tittel: Et biopsykologisk behandlingsprogram ved kronisk utmatteselssyndrom (CFS/ME) hos ungdom. Et pilotprosjekt.

Antall deltakere: n=8, Prosjektstart 1 september 2014- Prosjektslutt 1 september 2015. Prosjektsøknade ble innsendt REK 17 juni 2014.

«I dette pilotprosjektet vil vi kartlegge pasienterfaringer med det biopsykologiske behandlingsprogrammet. I tillegg vil vi estimere effekt på symptomer og funksjon med tanke på statistisk styrkeberegning for en senere randomisert kontrollert studie.»

I tillegg vil de danne grunnlag for en randomisert kontrollert intervensjonsstudie med tentativ oppstart i 2015 (CIMA: Chronic fatigue syndrome following Infectious Mononucleosis in Adolescents).

Prosjektsøknaden kan du lese i innlegget 3juni2015: Norsk forskning: Prosjektbeskrivelse for pilotstudien «Et biopsykologisk behandlingsprogram ved kronisk utmatteselssyndrom (CFS/ME) hos ungdom. Et pilotprosjekt» med med prosjektleder Vegard Bruun Wyller ved AHUS og innlegget 4juni2015; «Norsk forskning: Forskningsprotokoll for pilotstudien «Biopsykologisk behandling av kronisk utmattelsessyndrom»»

Behandlingsintervensjonen bestod av: 8 ungdommer (12-18 år) med diagnostisert CFS/ME ble tilbudt det biopsykologiske behandlingsprogrammet. Programmet består av seks sesjoner (2 individualterapeutiske, 4 i gruppe) og strekker seg over en tidsperiode på 4 uker; foreldre/foresatte tilbys én separat behandlingssesjon i den samme perioden. I tillegg vil det være en oppfølgingssesjon etter 3 måneder. Deltakerne fyller ut samme spørreskjema som NorCapital og CEBA (CIMA er det gamle navnet).

Kommentar: Denne pilot-studien er en «feasibility» studie med alle elementer en slik studie skal undersøke.

.
I Malik et al. står dette – uten referanse til pilotstudien:
«Representatives from the patient organisation ‘Recovery Norway’ as well as representatives from the ‘Youth Council’ at the Department of Paediatrics and Adolescent Medicine, Akershus University Hospital, Norway, were involved in the design of the present study. Also, we received input from a group of adolescent CFS/myalgic encephalomyelitis sufferers and their next of kin through a pilot test of modified CBT

Kommentar: «Recovery Norge» er en «Friske – pasienter»-organisasjon som ikke ble formelt stiftet før år 15 januar 2018 og da var prosjekt CEBA så og si avsluttet. Så denne uttalelsen til Malik et al. er direkte løgn.

«Ungdomsrådet Ahus» (@ungdomsraadet.ahus) kan du blandt annet finne på facebook for mer informasjon og det samme gjelder «Lek og aktivitet ved Barne- og ungdomsklinikken, Ahus» (@musikkterapi.buk).


Malik et al. og utfallsmål/effektmål

I publikasjonen til Malik et al. i BMJ Paediatrics Open er design og metode, gjennomføring av studien, undersøkelser (spesifikke) og sist med ikke minst utfallsmål elendig beskrevet – vel, pilot eller ei. En må finstudere teksten for å finne hva og når som er primært endepunkt og dertil hva som er primært endemål og hva som er sekundære endemål. For lesere som ikke har forhåndskunnskap, må hele publikasjonen rett og slett fremstå som kaotisk. For lesere som er noe mer kjent med ME-feltet, kan det være nyttig å se på og sammenligne publikasjonen og resultatet av NorCapital-studien til Sulheim 2014 [PubMed][Crossref]. Den enkleste, raskeste og offisielle veien for informasjon til Malik et al. og dertil primære og sekundære utfallsmål er bruk av ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02499302.

Som allerede nevnt er det eneste primære utfallsmålet/effektmålet deltakerne sitt objektive funksjons-/kapasitets-/aktivitetsnivå, operasjonalisert som gjennomsnittlig antall skritt per dag målt over 7 påfølgende dager med akselerometeret activePAL.

Sitatutsnittet er hentet i fra det første innsendte manuskriptet til BMJ Paediatrics Open, hvor Malik et al. diskuterer årsaker til at deltakere i mental terapi intervensjonen ikke hadde forventet økning i aktivitetsnivået etter endt terapiprogram, men i stedet hadde en statistisk signifikant (p=0,016) nedgang sammenlignet med allmennlege-deltakerne på per-protocol analysene. Til sistnevnte er det n= deltakerne som har gjennomført alle en-uker med akselerometer (ved undersøkelsestidspunkt så snart som mulig etter akutt EBV, ved 6mnd PI-EBV, ved primært endepunkt og endt terapi 3 mnd (9mnd PI-EBV) og ytterligere ett år etter kurs (21 mnd)), og Malik et al. mangler selvfølgelig denne relevante avviks informasjonen i figur -og tabell 3.

Malik et al_BMJ Paediatrics Open_utsnitt diskusjon_Manuscript ID bmjpo-2019-000620

Kommentar til sitatet, hvor det står følgende (satt inn p-verdier og link til ref.):

«Most CBT treatment protocols for CF and CFS encompass an element of increased physical activity over time [PACE2011,FITNET2012], and graded exercise therapy (GET) in itself is shown to have beneficial effects in CFS [Larun GET Cochrane.pub4 2016, GETSET2017].»

«Our mental training program did not contain this element, which may explain why physical activity to our surprise actually seemed to decline in the intervention group during the treatment period.»

«In the primary analysis, the difference between the two groups was not statistically significant [mhjkom; ITT p=0,122; p=0,016], however, and the difference declined at 15 months follow-up [mhjkom; ITT p=0,365; p=0,855], indicating that the activity reduction was not permanent

***The most likely explanation is that this is a false positive finding.***

Det er spesielt skremmende å erfare når forskere har ekstremt ståltro og dertil ekstremt liten kritisk vurderingsevne til egne og andres behandlingsstudier. Når Malik og Wyller et al. virkelig går så langt i å vurdere funnene som «falsk positiv» og utsagn som at «heldigvis ikke permanent» et helt år senere, må en bare undre seg om kunnskapsnivået om Myalgisk Encefalomyelitt og det som karakteriserer denne systemiske nevrologiske sykdommen. Nå er riktignok utsagnet moderert i selve publikasjonen og de nevner tilfrisknings-fenomenet fra lignende studier, men kommer stormende tilbake med samme ståltro ved å nevne tilfriskningstabell 4 og indikerer at mental terapi må ha virkning siden den gruppa ble friskere. De kaller det «clinically useful». Ja, den samme tabellen med uregelmessigheter i raporteringen, nevnt tidligere i dette innlegget.

Ett annet moment er at da i henhold til Wyllers tankegang om «vranglåste» og «automatiske feilsignaliser», så var hele programmet basert på lystbetont aktivitet osv., og ikke på planlagte aktivitetsplaner indoktrinert i regi av Nasjonal kompetansetjeneste for Myalgisk Encefalomyelitt/Kronisk utmattelsesyndrom (Norwegian National Advisory Unit on Chronic Fatigue Syndrome /Myalgic Encephalomyelitis (CFS/ME)). Eksempler på aktivitetsplan fra 2017:

Bilde A_Helsepersonellkurs i Oslo_27mar2017_Nasjonal kompetansetjeneste for CFS_ME_Aktivitetsregulering_Berit W Njølstad
Bilde B_Helsepersonellkurs i Oslo_27mar2017_Nasjonal kompetansetjeneste for CFS_ME_Aktivitetsregulering_Berit W Njølstad

Må sies: Myalgisk Encefalomyelitt (ME) er en systemisk, kompleks og invalidiserende nevrologisk sykdom med symptomer fra alle organsystemer. Hovedkjennetegn er rask utviklende trettbarhet (trettbarhet – fatigabilitet – fatigability) i muskulatur og sentralnervesystem etter minimal fysisk og mental anstrengelse, samt en unormal lang restitusjonstid for gjenvinning av muskelstyrke og intellektuell kapasitet.

Post-exertional malaise/anstrengelsesutløst sykdomsfølelse (PEM) er IKKE et pre-definert utfallsmål

I ME international consensus criteria ICC 2011 brukes termen Post-utløst neuroimmun anstrengelse og dens forklaring på fenomenet PEM. Rapporten i fra the National Academy of Medicine (the US Institute of Medicine, IOM-rapporten feb2015), stadfester at PEM er et primær kjennetegn som hjelper til å skille ME / CFS fra andre tilstander. Forskningsaktiviteten er høy for å standardisere og operasjonalisere PEM, som Stevens et al. 2018, CPET. Så har vi arbeider i fra amerikanske NIH/CDC Common Data Elements’ (CDE) working group som har til formål å generalisere alle aspekter av PEM, og Jason sitt arbeid med å karakteriesere ME, inkl. PEM. Siden PEM gir symptomoppblomstring inkludert influensa-følelse med samme symptomer på PI-EBV og vil overlappe og forvirre. Alain Moreau, University of Montreal, bruker en vibrerende blodtrykksmansjett, som utløser PEM (miRNAs studier). Wenzhong Xiao, PhD, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, «Big Data»-analyser for hvilken sykdomstilstand ME/CFS ligner mest, er SIRS ( systemic inflammatory response syndrome):

Sykdom som har mest lik genekspesjonsmønster som sykdommen ME_Stanford symp 2017

I Malik et al. er ikke PEM pre-definert som utfallsmål, som de gir inntrykk av. I tillegg er det brukt kun ett spørsmål, som liksom skal karakteridere PEM og som må sies å være kraftig underdimensjonert.

Kun ett spørsmål fra spørreskjema R/spm 15
R. Hvis du tenker på tiden etter du ble syk, hvor ofte har du…
…vært mer utmattet dagen etter en anstrengelse?
svaralternativ: aldri/opptil 1 gang i mnd; 2-3 ganger/mnd; 1-2 ganger/uke; 3-5 ganger/uke; hver dag/nesten hver dag. Målt som likert skår 1 til 5.

ett Spm for PEM brukt_CEBA mentalterapi

I spørreskjemaet finnes imidlertid flere relevante spørsmål som kan si mer om PEM:

Kunne brukt mer spesifikke PEM spm_CEBA2

Uansett er CEBA svakere i forhold til NorCAPITAL
Kort fortalt blir hvert symptom vurdert på en 5-punkts Likert-skala, alt fra «aldri/sjelden til stede» til «til stede hele tiden». (…) en sammensatt poengsum som gjenspeiler symptomer på anstrengelsesutløst sykdomsfølelse ble generert ved å ta det aritmetiske gjennomsnittet over to enkeltelementer (utmattelse etter anstrengelse og ikke-forfriskende søvn). For begge variablene er det totale området fra 0 til 5; høyere score innebærer mer alvorlig symptombyrde.

[3mnd; ITT p=0,138; p=0,055] og [15mnd; ITT p=0.638; p=0.248]


Malik et al. og (Skole)-Fravær

Malik et al. skylder alt frafall og manglende deltakerantall på at «pasientene eller deltakerne var bekymret for skolefravær» uten å dokumentere denne påstanden. Enda klarer de, tiltross for å ha degradert studien (med forslag og hjelp fra fagfelle og rådgivede redaktører) til en «mulighets-studie», forsvare og konkludere med at mental terapi på 10 uker er ja: «An intervention study of combined CBT and music therapy in postinfectious CF is feasible, and appears acceptable to the participants. The tendencies towards positive effects on patients’ symptoms and recovery might justify a full-scale clinical trial.«.

Alder på deltakerne var mellom 12 og 20 år, mot 12-18 år i alle tidligere prosjekter som NorCapital. Fra tabell 1 finner vi en relativt høy snittalder for Mental Terapi-gruppa er 17.7 (SD 1,4), Allmennlege-gruppa er 16,9 (SD 1,7) og for de kvalifiserte ikke-samtykkene pasientene er 17,4 (SD 1,4), som variansen, standardavviket, SD, indikerer at hovedmajoriteten av deltakere/pasient er for slutten av ungdomsskolen og videregående.

Simon McGrath MEcfs om standardavvik og normalfordeligngskurve

For enkelhetens skyld, sverger jeg ofte til Simon McGrath, MEcfs forklaring om standardavvik (SD) og normalfordeligngskurve og 95% KI. Kilde; Originalgraf.

I spørreskjemaet til deltakere er det kun følgende spørsmål om skolesituasjon og fravær:

Hvordan er skolesituasjonen din nå?
Svaralternativ: «Jeg har vanlig timeplan (fulltid)»; «Jeg har redusert timeplan (deltid)»; «Jeg har hjemmeundervisning»; «Jeg gjør ikke noe skolearbeid»

Hvis du ikke har vanlig timeplan nå, hvor mange uker er det siden du hadde det?
Svaralternativ: x? uker

Hvis du sammenlikner med vanlig timeplan, hvor mange hele fraværsdager har du hatt på grunn av utmattelse den siste måneden?
Svaralternativ: x? hele fraværsdager siste måned

I NorCapital-studien ble skolefraværet (School absenteism) beregnet som forholdstallet mellom antall dager på skolen forrige måned og antall dager som en skulle ha vært på skolen forrige måned. Dette forholstallet blir presentert som snittverdier med SD. For NorCapital er %-vis snittresultatet med varians vs friske: 65 (30) vs 2,1 (6,8). For alder var snitt (SD) vs Friske; 15,4 (SD 1,6) vs 15,2 (SD 1,6).

Noe som betyr at Wyller et al. er mer opptatt av utdanningsnivå til foreldre/foresatte, hvor deltakeren bor, mens deltakerens utdanningsforløp er uvesentlig. Jeg har aldri sett en fordelingskurve over alder i Wyller et al. I prosjekt CEBA og Malik et al. er denne manglende opplysningen enda mer relevant, nettopp fordi de har alle 18 og 19 åringer med i pasient-populasjonen sin og en ny-oppstått akutt indusert sykdoms-/infeksjonstilstand.

Noe av «bekymringen» til kvalifiserte deltakere og randomiserte deltakere kan forstås, mens mangler og feil til Malik et al. til å dokumentere er fullstendig uvitenskapelig;

For det første, vil en akutt indusert kyssesyke medføre skolefravær, evt.jobbfravær. Malik et al. har ikke dokumentert hverken fravær eller skole-/jobbstatus.

For det andre, gjennomgangen av diagnosekriteriene viser at hele 91 av de kvalifiserte deltakerne tilfredstillte n=65 eller hele 71,4% av pasientene kun Oxford 1991 kriterier. Av alle 43 deltakerne som entret studien, tilfredstillte n=27 eller hele 62,8% av pasientene kun Oxford kriterier, og sist men ikke minst; For 21 deltakerne i mental terapi gruppen, tilfredstillte n=16 eller hele 76,2% av pasientene kun Oxford 1991 kriterier. Når du ikke engang tilfredstiller Fakuda, så sier det noe om funksjonsnivået (som allerede er indirekte dokumentert ved langt høyere snitt for skritt jf feks Norcapital, men med forbehold om senere innsykning/forverring).

For det tredje, så er det tilfelle at fraværsreglene ble endret i 2014 etter siste demokratiske debatt før sommeren ble erstattet med overkjøring fra departementet fra høsten. For Malik et al. betyr det faktisk at undersøkelsesdagene, hvor deltakerne ble innlagt poliklinisk på BUK ble registrert som gyldig fravær. Selve intervensjonen er frivillig og dermed ville blitt registrert som ugyldig fravær, spesielt på vgs og uten avtaler (+ pkt en; allerde fravær, og + pkt.2). Blir skole-fraværsprosenten for høy kan det i verstefall medføre til at der ikke er vurderingsgrunnlag og uten vitnemål og/eller for vgs ikke har bestått enkelte fag og skolesystemet har ikke lagt opp systemer/tiltak, som ekstra kurs/timer før semesterslutt. Samtidig må det nevnes at yrkesfag (Vgs) er noe helt annet enn teoretisk allmennfaglig. Vi har fire av sorten, og der er knallhard jobbing, lange dager og lærlings- og skolejobb som i motsetting til meg selv som har allmenfaglig bakgrunn, just saying.

For det fjerde, alle terapitimer, og hele 90 min hver uke i 10 uker, tok sted på BUK, AHUS. Dette vil måtte medføre at foreldre/foresatte også måtte være tilgjengelig for transport av deres poder og evt. måtte ta fri fra arbeid. Det er ikke rapportert om hvor mange som bodde nær nok for buss, evt andre fremkomstmidler. Det er ikke rapportert om at terapitimene kunne gjøres i helger, evt. etter skoletid. De har nevnt at de ikke har oversikt over hjemmeoppgavene. «Feasibility»-studie??? just saying.

For det femte, er det for unge (og for alle uerfarne) vanskelig å vite hva du takker ja til, noe som også gjelder forskningsprosjekt. I Malik et al. var første sesjon en introduksjon sammen med foreldre/foresatte med mål/fokus som følger:

«Dette er første sesjon i behandlingsprogrammet, og legges opp som en psykoedukativ introduksjon der sykdomsforståelse, behandlingsrasjonale mm. blir presentert. Viktige stikkord er: Gi informasjon om behandlingsprogrammet og de underliggende begrunnelsene; Avklare forventninger til behandlingsprogrammet, Skape motivasjon, håp og begeistring hos både pasienter og foreldre/foresatte, Presentere musikkterapeut og kognitiv terapeut. Etablere allianser

Gjennomføring: De første 15 min settes av til ‘mingling’, der det er lett servering (drikke og frukt etc.). I denne delen er det viktig at alle de tilstedeværende behandlerne er aktive gjennom å hilse på pasienten m/nærmeste pårørende. Bakgrunnsmusikk (bevisst valgt). Denne delen rundes av med en musikkfremføring, før «konferansier» tar ordet. Denne gir 2-3 min info, før forskningsansvarlig blir presentert. Han gir så en presentasjon av vår forståelse av sykdommen CFS/ME, viktig at det her brukes de tilstedeværende pasientene sin situasjon som utgangspunkt. Dette leder videre til hvordan kan man gjøre noe med dette. Forklare konseptet musikk som endrer hjernen. Sesjonen avsluttes med mulighet for spørsmål i plenum før det blir 15 min pause.

Etter pausen presenteres en «suksess-historie». Pasient som har blitt frisk forteller først sin historie, før denne intervjues av konferansier, sterkt fokus på håp og muligheter. Åpner opp for samtale med pasientene, få frem om noen kjenner igjen aspekter ved «suksesshistorien», for å knytte deltakernes tanke- og atferdsmønster opp mot rasjonale presentert tidligere.

Videre presenteres behandlerne, som hver har en kort presentasjon av sin behandlingsform. Det hele avrundes med ny runde åpne spørsmål, før et musikkinnslag avslutter sesjonen.»

.

Malik et al. påstår at de n=6 deltakerne i Mental terapi-programmet avbrøt «før eller umiddelbart etter oppstart av behandlingen«. Det er grunn til å anta at det kanskje gikk opp for gjeldene deltakere og deres foreldre/foresatte at behandlingsprogrammet måtte komme til å bli omfattende, og dertil komme på bekostning av andre aktiviteter (samt allerede nevnt i pkt. en til fire).

Til og med den uvitenskapelige og uetiske «suksess-historien» for å påvirke utfall i en forskningsstudie, hadde liten effekt på de gjeldene deltakerne.

«Feasibility»-studie??? just saying.

For det sjette, er det totalt fravær av de sykeste pasientene i Malik et al. og i den egentlige pilot-studien «Et biopsykologisk behandlingsprogram ved kronisk utmatteselssyndrom (CFS/ME) hos ungdom. Et pilotprosjekt.«.

Det er i Malik et al. ikke rapportert om ekskluderingskriteriene spesifikke for behandlingsintervensjonen, som er: Permanent sengeliggende og annen, interkurrent tilstand som kan forklare utmattelsen (hva nå det sistnevnte betyr hos Wyller et al.). Denne studien er ikke for alle som Wyller et al. har påstått i media og andre skriverier siste 10 år.

For det syvende, er det manglende rapportering i Malik et al. om alle pre-definerte utfallsmål som skulle undersøkes i behandlingsforsøket. Det er kun henvist til CEBA del 1, men også noen av de kliniske undersøkelsene er spesifikke for Malik et al. (se også CEBA oversiktfigur i starten av innlegget og prosjektsøknad), som resultater fra funksjonell MR-undersøkelse av hjernen i hvile (‘resting state’). Da er det også problematisk å vite om de idet hele tatt ble gjennomført, selv om det evt. skal adresseres i en annen og senere publikasjon. Nøyaktighet er ikke en strong-suit for dette forskningsteamet. Nok en gang må det nevnes at det er åpen fagfelling med alle manuskripter tilgjengelig.

Spørreskjema, er det kun deler av og kun det som ble Malik et al. rapportert er tatt med (fet markering): Symptomer på kronisk utmattelsessyndrom/ME (inkl CDC-kriteriene, Canada 2003-kriteriene og ICC 2011-kriteriene), Chalder Fatigue Questionaire (CFQ), autonome symptomer (Autonimic Symptome Profile, ASP), søvnproblemer (Karolinska Sleep Questionaire, KSQ), angst og depresjon (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS kun totalskår,cut-off >19 case), funksjon i dagliglivet (Functional Disability Inventory, FDI), Peds Quality of Life (PQL), smerter (Brief Pain Inventory, BPI), personlighet (Child-Adolescents Perfectionism Scale, CAPS), livshendelser (Life Event Checklist, LEC), emosjonsbevissthet (Toronto Alexithyemia Scale-20, TAS-20).

Resultater fra omfattende og følelsmessig inngripende kvalitative intervju med pasientene.
Innlegg den 26 mars 2016, «Norsk Forskning: Kartlegging av affektbevissthet i behandlingsintervensjonen prosjekt CEBA»

Dokumentet/filen med vedlegg for kartlegging av emosjonsregulering og spørreskjema, samt Intervjuguide A; pasienterfaringer, hvor hhv Generell del som brukes til alle prosjektdeltakerne ved alle de tre undersøkelsestidspunktene i CEBA prosjektets del 2, og Spesiell del som brukes bare til de prosjektdeltakerne som er randomisert til mental trening ved det andre undersøkelsestidspunktet i CEBA del 2 (rett etter behandlingsslutt, 3mnd). Spørreskjema er ikke digitale i mine dokumenter, men du kan evt. bruke filen gitt i i innlegget 3juni2015: Norsk forskning: Prosjektbeskrivelse for pilotstudien «Et biopsykologisk behandlingsprogram ved kronisk utmatteselssyndrom (CFS/ME) hos ungdom. Et pilotprosjekt»

Dette er hva Wyller et al. sier om intervjuene: «Semi-strukturerte intervjuer gir mulighet for dybdeforståelse av fenomener, spesielt når kvalitative data herfra kombineres med kvantitative data i et «mixed methods» design. Intervjuet består av to deler: a) En generell del som fokuserer på hvordan pasienten erfarer og forstår sin sykdomstilstand og hvordan den influerer på livskvalitet; i tillegg er det spørsmål om erfaringen med det mentale behandlingsprogrammet. b) En spesifikk del knyttet til affektbevissthet; dette fenomenet kan være av sentral betydning for sykdomsmekanismene ved kronisk utmattelse, og er derfor viktig å monitorere i løpet av behandlingsperioden.».

Malik et al. nevner/påstår følgende: «(…), bekreftende resultater fra en nylig publisert kvalitativ studie som rapporterte om høy tilfredshet blant de som fikk det mentale treningsprogrammet» og refererer til en publikasjon med vagt abstrakt, manglende publiseringshistorie og indeksering til PubMed:

Trondalen Gro, Julie Mangersnes, Lars Ole Bonde, Sadaf Malik, Tarjei Tørre Asprusten, Linn Rødevand, Maria Pedersen & Vegard Bruun Bratholm Wyller (2020). «Music Therapy for Chronic Fatigue Following Epstein-Barr Virus Infection in Adolescents«. Music Med 2020; Vol 12, No 2. [Crossref].

Trondalen et al_Music therapy for chronic fatigue following Epstein-Barr virus infection in adolescents_Music Med 2020

Hvor ble det av annerkjente tidsskrift med høy rangering? Just saying

For det åttende, er tabell 5 om «mulige» bivirkninger, komplikasjoner og uforutsette hendelser (tabell 2) ved fire tidspunkter (spørreskjema) i behandlingsperioden.

Når det kommer til «mulige» bivirkninger og potensiell risiko er det kun beskrevet i søknad og protokoll at et slikt skjema skulle utformes. Den generelle informasjonen gitt til deltakere forøvrig er at dette er studier som er basert på kognitiv adferdsterapi og eventuelle bivirkninger er sjeldne med lav risiko for forverring. Gjentatt over og over igjen, muntlig som skriftlig. «Mulige» bivirkninger er altså ikke pre-definert i CEBA del 2.

Malik et al_BMJ Paediatrics Open_utsnitt Tabell 5_bivirkninger

I tillegg ble «mulige» bivirkninger relatert til det mentale treningsprogrammet kartlagt av et eget sett med elementer ved bruk av 5-punkts Likert-skala; deretter ble svarene dikotomisert (tilstede vs ikke tilstede) før analyse.

Det eneste forsvarlige konklusjonen er at dette er totalt uvitenskapelig, umoralsk og uetisk og har høy risiko for å ikke helt gjennspeile faktiske forhold som pasienter faktisk opplever det.

I NorCapital-studien (se Sulheim 2014, og eTable 11) og bivirkninger: Liggende og stående blodtrykk og hjertefrekvens (puls) ble ansett som de viktigste sikkerhets-endepunkter. Et spørreskjema kartla frekvensene av 21 mulige bivirkninger av klonidin (alfa2- andrenerg reseptor agonist (akkurat som om alfa-reseptorene hos enkelte pasienter er helt funksjonable…) i en til 5 Likert-skala (rangert fra «aldri/sjelden til stede» til «til stede hele tiden»)

I Malik et al. har de ikke engang rapportert autonome symptomer (Autonimic Symptome Profile, ASP) og i tillegg er der en hovedendring i protokollen for kartlegging av responsmønsteret ved ortostatisk belastning for tilt-testing, fra 20° i 15 minutters vippetest/tilt-test (HUT) i NorCAPITAL til en tre minutters stå-test i prosjekt CEBA PI-EBV!!!

Tre minutters stå-test som forøvrig anbefalt i NICE 2007. Faglig Farlig unna NASA-standard!


Konklusjon

Besettelsen Wyller et al. har med å ene og alene tro på at opphengte og forsterkede signaler til hjernen etter langvarig utmattelse og smerter og ved gjentatt stimuli er hovedårsak til hele symptombildet til utmattede og ME, går virkelig på helsa løs. Problemet er at det i tillegg ikke engang stemmer overens med hans egne forskningsfunn, som viser økt aktivering av det medfødte immunforsvaret, inflammasjon, endringer i metabolisme og elektrolytt-reseptorer og endret B-cellelinjer, økt katakolaminer som stresser kroppen i sympatikus-nivå mm.

Denne forskningspublikasjonen til Malik et al. er beheftet med ett ekstremt antall typer av skjevhet/bias og som i denne gjennomgangen blir dokumentert. Det er likevel med stor undring at dette forskerteamet både med vilje og hensikt ønsker å risikere hele sin forskningsetiske – og faglige integritet. Dette samtidig med at forskningsprosjektet, iallefall på dette nettstedet, var kjent med at det skulle gjennomføres en full-skala RCT. Det sier seg selv at når Malik et al blir presentert og formidlet som en «feasibility» studie gir det grunnlag for ettergåelse. Avvikene er omfattende og gjennomgående, og av en slik karakter at det er problematisk å få full oversikt over faktiske funn. Enkelte «faktaopplysninger» er direkte løgn, det er store feil og mangler i tabeller og figurer, det er i tillegg manglende opplysninger som feks eksklusjonskriterier spesifikke for selve behandlingsintervensjonen, karakterisering av deltakere og informasjon til å dokumentere påstander med mere.

Forskningsstudier, både basisforskning og studier som har til formål å si noe om hvordan en best kan behandle en sykdomstilstand, er viktig for å øke kunnskapsgrunnlaget (som feks oppsummert i IOM-rapportens kap. 6).

I dette prosjektet av Wyller og medarbeidere har de ikke bidratt til kunnskapsøkning på ME-feltet, men i stedet gjort seg skyldig i sterkt kritikkverdig og tvilsom forskningspraksis, svekket kunnskapsgrunnlaget, samt gjort urett for den mest sårbare gruppen av pasienter, barn og ungdom, og ikke minst deltakere og pasienter.


I Dagens Medisin, 12mai2020 med «Svertekampanjer styrker ikke pasientenes interesser«, svarer Vegard Bruun WyllerME-pasient og fotograf Nina E. Steinkopf innlegg 10mai2020 «ME-pasienter skal ikke lide under forskningen«

«VÅR FORSKNINGSGRUPPE har nylig publisert resultater fra en randomisert kontrollert studie av kombinert kognitiv atferdsterapi og musikkterapi til ungdommer med utmattelse etter kyssesyke.»

«Nina Steinkopfs omtale av studien på nett i Dagens Medisin inneholder både usannheter, unnlatelser og unøyaktigheter. Dermed bidrar hun dessverre til å bekrefte mistanken om at det finnes «ME-aktivister» som driver en svertekampanje mot forskningsresultater de ikke ønsker. Dette er ikke i pasientenes interesse.»

Først til usannhetene: Steinkopf påstår at deltakerne i intervensjonsgruppen fikk «betydelig redusert funksjonsnivå». Dette er galt. Det var en ikke-signifikant tendens til bedring av behandlingsgruppen.

Så til unnlatelsene: Kombinasjonen av kognitiv terapi og musikkterapi er trygg for ungdommer med utmattelse etter infeksjon; «Den sterkeste tendensen til en positiv effekt av intervensjonen gjaldt symptomet «post-exertional malaise» – sykdomsfølelse etter anstrengelse – som mange ME pasienter opplever svært invalidiserende.«; «Ved oppfølging etter ett år var andelen av helt friske ungdommer, altså uten utmattelse, omtrent dobbelt så stor i intervensjonsgruppen som i kontrollgruppen. Dette kan tyde på at behandlingen hadde positive langtidseffekter.» og «Det var ingen forskjell i rapporterte bivirkninger/uønskede hendelser mellom intervensjonsgruppen og kontrollgruppen. Dette tyder på at kombinasjonen av kognitiv terapi og musikkterapi er trygg for ungdommer med utmattelse etter infeksjon.»

Til slutt unøyaktighetene: «Det er korrekt at seks pasienter forlot intervensjonsgruppen. Men Steinkopf nevner ikke at dette frafallet skjedde helt i starten av behandlingsperioden og sannsynligvis skyldtes innføring av nye fraværsregler i skoleverket. Hun omtaler heller ikke den svært høye etterlevelsen av behandlingsprotokollen – 99 prosent – blant dem som ble værende.» og «Forskningsprosjektet var en «feasibility-studie med et lite antall pasienter. I motsetning til hva Steinkopf synes å legge til grunn, har det aldri vært målet å si noe definitivt om effekten av behandlingen. Men fordi tendensene er interessante og risikoen lav, kan det være grunn til å gjennomføre en tilsvarende undersøkelse på et større antall pasienter.»

Hvor Wyller avslutter med:
«VIKTIG BIDRAG. Alt i alt er denne studien et lite, men viktig bidrag i forsøket på å bedre behandlingstilbudet for pasienter med langvarig utmattelse. Dette tror jeg det store flertallet av ME-pasienter ønsker velkommen

«At Nina Steinkopf i stedet forsøker å sverte vår forskning, er både trist og ubegripelig.» ??? Just saying…

I DagensMedisin, 18juni2020 «Feil om kognitiv atferdsterapi ved ME» svarer Vegard Bruun Wylleren kronikk av Sigmund Olafsen (10juni2020) «Utfordringene i MEdebatten»
«Olafsen fremsetter også villedende påstander om studier jeg selv har vært ansvarlig for. Dette lar jeg ligge. Et viktigere spørsmål er hvorfor han ser seg tjent med å bruke uredelig retorikk i en «kamp» mot vitenskapelige resultater

«Av hensyn til de mange lidende ME-pasientene burde alle gode krefter heller brukes på: a) Å gi et godt CBT-tilbud til alle som kan ha nytte av denne teknikken, og b) Å støtte opp om forskning som tar sikte på å undersøke effekten av CBT-beslektede metoder, slik som «Lightning Process»

I Smile (Specialist medical intervention lightning evaluation) studien (Crawley et al. 2017) fikk 52% av deltakerene SMC og kun 42% gjennomførte LP-kurs. For gruppen SMC + LP betyr det at hele 23,5% av deltakerene ikke gjennomførte LP-kurs. Rådata-settet forteller ikke hvilke pasienter dette gjelder og hvordan et resultat etter sammenligning av gruppene ville blitt. SMC (CFS-klinikk); aktivitetsplan, GET, CBT, Fysioterapi, aktivitetstiltak osv. iht guidelines. The Phil Parker Lightning Process (LP); 12 timers kurs fordelt over 3 sammenhengende dager. Alternativloven og treadmark-kurs. Pasientskadeloven gjelder IKKE.

Priser på Lightning process -kurs (valuta 26jun2020) – en gullgruve!!!

Bakgrunn for undersøkelse: Hvor mye the SMILE-trial har kostet, med enhetspris «I den primære analysen brukte vi kostnadene for LP belastet studien (gjennomsnittlig £ 567 pr enhet n=42 deltakere (3 kun 1dag)). prisen på LP utenfor studien (£ 620; juli 2014-pris);

Noe som gir ved £ 567 en kostnad på 6 802,45 NOK; $ 703,65; euro€ 626,74
Noe som gir ved £ 567 en kostnad på 285 702,9 NOK
Noe som gir ved £ 620 en kostnad på 7 438,31 NOK; $ 769,42‬‬; euro€ 685,32

UK vs Norge
Phil Parker hjemmeside sier dette:

«As a rough guide the price in the UK is approximately £650-£800. Countries where living costs are higher, such as Norway and Sweden, are often more.» £800 = 9 597,82 NOK

LL hjemmeside oppgir 16 500,- kr og som gir:

16 500,- NOK en kostnad på £ 1375; $ 1706; euro€ 1520


I en reportasje med intervju av Wyller og Rasmus Goll i Forskning .no 19juni2020 «Norske forskere testet musikkterapi mot kronisk utmattelse» og journalist Ingrid Spilde sitt innsendte bidrag til ScienceNordic.com (1 juli 2020) «Norwegian researchers have tested music therapy for chronic fatigue» uttaler Wyller:

«Et flertall av pasienter med post-infeksiøs utmattelse blir spontant bedre av seg selv, men det er selvsagt viktig å finne ut om noe kan gjøres for å forkorte sykdomsperioden«, sier Vegard Bruun Wyller, som ledet studien.

Rasmus Goll ved UiT Norges Arktiske Universitet forsker selv på ME. Han er ikke overbevist.
«Det er en vel optimistisk vurdering av behandlingen, skriver han i en epost til forskning.no.» og «Umiddelbart er jeg ikke overbevist om verken gjennomførbarhet eller effekt av denne behandlingen.»

Goll peker på at målet for aktivitet, altså hvor mange skritt deltagerne gikk hver dag, faktisk antyder at behandlingen har en negativ effekt.

Forskerne skriver selv at de var overrasket over at behandlingsgruppa var mindre aktive.

«Wyller mener tendensen kan skyldes en tilfeldighet.«

«Dette er jo en svært liten studie. Men det kan også skyldes at den mentale treningsmetoden ikke tok sikte på økt fysisk aktivitet – tvert imot lærte pasientene blant annet avslapningsøvelser, noe som kan ha ført til at de hvilte mer.«

og det eneste fornuftige Wyller sier er at «Jeg tror det er mest sannsynlig at en eventuell større studie av samme behandlingsform vil vise en effekt på omtrent samme nivå som denne studien – altså ganske moderat, skriver Wyller til forskning.no.»


Så når alt dette er sagt, så blir kronikken «Kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati – sykdomsmekanismer, diagnostikk og behandling» til Wyller, Reme og Mollnes i Tidsskriftet som kommentert i innlegg den 5 desember 2015 «På ME-fronten: Artikkel/kronikk i Tidsskriftet 1 des 2015 av VB Wyller, Silje Reme og Mollnes» stadig mer ironisk

og minner det sterkeste på «IOM-rapportens kap 6 (2015) : Pediatrisk ME/CFS, Vurdering av empirisk evidens av medisinsk fagkunnskap»


På spørsmål om studien i utgangspunktet var underdimensjonert og derav menglende bevis på dens effektivitet – sammenlignet med lignende studier.

Moss-Morris 2005 n=49 , to armer GET n=25 og SMC n=24, frafall før endepunkt gir hhv GETn=3/25= 22 og SMC n=3/24= 21

Fulcher and White 1997 n=66 , to armer GET n=33 og SMC n=33, frafall før endepunkt gir hhv GET n=4/33= 29 og SMC n=3/33= 30 , samt ytterligere 7+5 tot n=19 frafall ved cross-over (veldig forvirrende, og kun hovedkriteriene til Fakuda ei bikriterier)

Wearden 1998 n=136 , 4 armer GET n=34 og SMC n=34, frafall før endepunkt gir hhv GET n=11/34=23 og SMC n=5/34= 29

Wallman 2005 n=68 , to armer GET n=32 og SMC n=29, frafall før endepunkt gir hhv GET n=2/32=30 og SMC n=5/29= 24

SMILE 2017 n=100 , to armer SMCn=49 og LPn=51 , frafall før endepunkt gir hhv SMCn=11/49=38 og LPn=6/51=45 , men flere mangler primær endepunkt mm. så ikke reelt frafall.

= flere underdimensjonerte studier med supereffekt!!! Just saying… og minner på Katz et al. og kun 13 deltakere igjen etter 24mnd og [PI-EBV 6mnd, n= 39 (13%), Female n= 35 (12%), Male n=4 (1%), 12mnd; n= 22 (7%), F n=22 (7%), M n=0 og 24 mnd n= 13 (4%), F n=13 (4%), M n=0.] Sannsynligheten for…


 

2 kommentarer om “Norsk ME-forskning: Vegard Bruun Bratholm Wyller med tvilsom og kritikkverdig forskningspraksis

  1. Hello Good folks of this world 😉

    Did YOU know that:

    BMJ Paediatrics Open will publish all research on health and wellbeing on neonates, infants, children and young people that is ethically and scientifically sound, where the interpretation of the data is objective and appropriate.

    BMJ Paediatrics Open is an open access journal dedicated to publishing original research, study protocols and clinical reviews that deal with any aspect of child health. The provision of child health is multidisciplinary and international. The journal welcomes papers from all health care professions from anywhere in the world. Papers dealing with paediatric specialties, paediatric surgery, public health, or healthcare provision will all be considered.

    Publication decisions will be made on the scientific validity, ethical soundness and transparency of the research and whether the paper deserves publication, rather than on its apparent interest to any particular readership. BMJ Paediatrics Open adheres to the highest possible industry standards concerning publication ethics.

    🙄

    Liker

  2. Tilbaketråkk: Kommentar 15sept2020, Forskningsprosjektet til Leif Edward Ottesen Kennair/Live Landmark «En 3-dagers intervensjon for CFS/ME» The Lightning Process (LP) – NeuroImmunologisk Myalgisk Encefalomyelitt (ME)

Legg igjen en kommentar

Fyll inn i feltene under, eller klikk på et ikon for å logge inn:

WordPress.com-logo

Du kommenterer med bruk av din WordPress.com konto. Logg ut /  Endre )

Google-bilde

Du kommenterer med bruk av din Google konto. Logg ut /  Endre )

Twitter-bilde

Du kommenterer med bruk av din Twitter konto. Logg ut /  Endre )

Facebookbilde

Du kommenterer med bruk av din Facebook konto. Logg ut /  Endre )

Kobler til %s

Dette nettstedet bruker Akismet for å redusere spam. Lær hvordan dine kommentardata behandles..