Norsk Forskning: CD20 depletion med Rituximab for pasienter med postinfeksiøs irritabel tarm – en pilot studie

Prosjektbeskrivelse: Dette innlegget gir en oversikt over en pilotstudie som tar sikte på å inkludere ni pasienter med vedvarende symptomer på irritabel tarm (IBS) etter å ha blitt smittet med tarmparasitten Giardia i Bergen i 2004. Det vitenskapelige navnet for prosjektet er ”CD20 depletion med rituximab for pasienter med postinfeksiøs irritabel tarm – en pilot studie” og ledes av prosjektleder Trygve Hausken ved Haukeland Universitetssykehus i Bergen. Prosjektet hadde oppstart 1 oktober 2012 og forventes avsluttet 31 desember 2013. Som prosjekttittelen antyder vil det bli anvendt ett biologisk monoklonalt antistoff  legemiddel som spesifikt binder seg til CD20 proteinkomplekset uttrykt på B-celler (B-lymfocytter).  

Prosjektsøknad_21082012_CD20 depletion med rituximab for pasienter med postinfeksiøs irritabel tarm_en pilot studie

Prosjektbeskrivelsen innsendt REK 21 august 2012 er som følger:

Prosjektteam:

Prosjektleder

Professor I og Overlege Trygve Hausken

Professor I/Overlege ved Universitetet i Bergen Gastroenterologisk seksjon Medisinsk avdeling, Haukeland Universitetssykehus,  5020 Bergen.

Forskningsansvarlig

Haukeland Universitetssykehus (HUS) ved direktør Lars Birger Nesje

Prosjektmedarbeidere

Navn: Vernesa Dizdar

Stilling: stipendiat

Institusjon: UIB

Akademisk rolle: Cand. med

Prosjektrolle: medarbeider

Navn: Øystein Fluge
Stilling: Overlege
Institusjon: HUS
Akademisk rolle: PhD
Prosjektrolle: medarbeider

Navn: Olav Mella
Stilling: Overlege, professor
Institusjon: HUS
Akademisk rolle: PhD
Prosjektrolle: medarbeider

Navn: Kurt hanevik
Stilling: post.doc
Institusjon: HUS
Akademisk rolle: PhD
Prosjektrolle: medarbeider

Navn: Odd Helge Gilja
Stilling: professor
Institusjon: HUS
Akademisk rolle: PhD
Prosjektrolle: medarbeider

Navn: Einar Kristoffersen
Stilling: overlege
Institusjon: HUS
Akademisk rolle: PhD
Prosjektrolle: medarbeider

Formål:

Prosjektleders prosjektbeskrivelse

Irritabel tarm er hyppig og affiserer ca 20 % av befolkningen. Tilstanden sees ofte etter en akutt tarminfeksjon. Høsten 2004 hadde man i Bergen et utbrudd av parasitten Giardia lamblia. Ca 5000 Bergensere ble smittet og fikk til dels alvorlige mage tarmplager. Etter suksessfull behandling av parasitten, hadde etter 8 år fremdeles mange Bergensere vedvarende plager fra tarmen.

I en pågående studie har vi kartlagt immun apparatet hos disse pasientene. CD20 (B celler) i tarm biopsi var forhøyet hos IBS pasientene. Bruk av immunmodulerende CD20 depletion med Rituximab kan derfor være et aktuelt alternativ til å behandle pasienter med irritabel tarm.

Fra Kreftavdelingen ble det i oktober 2011 publisert lovende behandling med Rituximab et immunmodulerende medikament som viste god effekt på kronisk utmattelsessyndrom. I samarbeid med  Kreftavdelingen vil vi gjøre en pilotstudie for å se om CD20 depletion  med  Rituximab vil ha effekt på IBS pasienter med abdominal smerte.

Prosjektramme:

Prosjektstart 1 oktober 2012

Prosjektslutt 31 desember 2013

Publisering

Det er ikke restriksjoner med hensyn til offentliggjøring og publisering av resultantene fra prosjektet. Resultatene skal publiseres i anerkjente medisinske tidsskrift.

Forskningsmetode

Forskningsdata: Nye helseopplysninger

Symptom registrering, blodprøver. biopsi av duodenal slimhinne

Humant biologisk materiale

Materialet skal hentes fra en eksisterende eller oppbevares i en ny biobank

 Statistiske (kvantitative) analysemetoder

Intervensjon – Fysiske inngrep

gastroskopi med biopsi og blodprøver

Klinisk undersøkelse

vanlig klinisk undersøkelse av lege

Spørreskjema

Begrunnelse for valg av data og metode

Vi bruker tilsvarende blodprøver som i studien Fluge og medarbeidere benyttet i studie ”Benefit from B-Lymphocyte Depletion Using the Anti-CD20 Antibody Rituximab in Chronic Fatigue Syndrome. A Double-Blind and Placebo-Controlled Study” samt utfyllende blod prøver og biopsi i samarbeid med immunolog og infeksjonsavdelingen.

Dette er en pilot studie på 6-9 pasienter som plukkes ut fra pasienter som har gjennomgått Giardia infeksjon i 2004.

Pasienter/deltakere/utvalg

Pasienter som hadde Giardia lamblia infeksjon i 2004 og som fortsatt har betydelig abdominal symptomer

Vi har i en pågående studie (ref) hos denne pasientgruppen funnet høye CD20 lymfocytter i biopsi fra duodenal slimhinne hos disse og vi vil da velge ut slike pasienter med fortsatt betydelige symptomer fra abdomen.

Antall forskningsdeltakere i Norge: 9

Dette er en pilot studie for å se om man kan planlegge en placebo kontrollert studie på ett større utvalg senere

Styrkeberegning

I en slik liten pilot studie mener vi at det ikke er nødvendig med styrkeberegning da vi har ingen erfaring med denne behandling i denne pasientgruppen og vi har intet normal materiale.

Forskningsetiske utfordringer ved prosjektet

Fordeler:

Den enkelte prosjektdeltaker

Dersom effekt av behandlingen vil dette være tilgang for pasienten

Grupper av personer

Er nyttig for pasienter med post-infeksiøs IBS og nytte for abdominal-symptomer

Samfunnet

kan være et behandlingstilbud for denne store gruppen generelt

Vitenskapen

Vi har ingen sikker medikamentell behandling for denne store gruppen pasienter og dersom dette kan vise effekt vil vi planlegge en større kontrollert studie og gi denne store gruppen et behandlingstilbud

Ulemper:

Den enkelte prosjektdeltaker

Bivirkning av behandlingen kan gi noe lokale symptomer på injeksjonsstedet dette kan forhindre med forbehandling med cortison. Noen pasienter kan oppleve noe luftveisinfeksjoner. I tidligere studier av medikamentet på andre grupper av pasienter er det generelt lite bivirkninger

Tiltak: Vi vil forbehandle, for å unngå lokalirritasjon på innstikksstedet med cortison tilsvarende som i tidligere studie.

Forsvarlighet

For å forhindre ulemper for den enkelte, se overfor. Fluge og medarbeidere har nylig publisert en studie med Rituximab gjennomført på pasienter med kronisk fatigue. Dett er også et symptomkomplex som har begrenset behandling.

Forskningsetisk er Irritabel tarm og pasienter med kronisk fatigue beslektet da begge tilstandene er meget hyppig i befolkningen og man har et begrenset behandlingstilbud til disse. Dersom vi kan vise at også pasienter med IBS har effekt av dette vil det være et stort framskritt for vitenskapen.

Finansiering og interesserkonflikter

Egne forskningsmidler

Godtgjøring til institusjon: Ingen

Honorar prosjektleder/-medarbeidere: Ingen

Kompensasjon for forskningsdeltakere: Deltakerne vi få dekket utgifter til reise til kontroller ang prosjektet

Eventuelle interessekonflikter for prosjektleder/-medarbeidere: ingen

 ***

 Vedtaksbrev REK: Vedtak REK_CD20 depletion med rituximab for pasienter med postinfeksiøs irritabel tarm en pilot studie

Andre prosjektopplysninger

Relatert forskningsprosjekt

P REK Nord 23/2008 medikamentell intervensjon ved kronisk tretthetssyndrom. En randomisert fase ii studie. EudraCT nr. 2007-007973-22 – prosjektet godkjennes

Kronisk utmattelses syndrom er en, for folk flest, uforklarlig tilstand som er assosiert med en rekke sykdommer. Det sees etter virale og bakterielle infeksjoner, kroniske tarmsykdommer, allergi, reumatiske og kreftsykdommer.

Til nylig har man ikke hatt tilstrekkelig behandling for disse pasientene. Fra Kreftavdelingen ble det i oktober 2011 publisert lovende behandling ”Benefit from B-Lymphocyte Depletion Using the Anti-CD20 Antibody Rituximab in Chronic Fatigue Syndrome. A Double-Blind and Placebo-Controlled Study”

Her ble det konkludert med at Rituximab hadde god effekt på kronisk utmattelsessyndrom “Chronic fatigue).

Chronic fatigue syndrome (CFS)/Myalgisk Encefalopati (ME) er en sykdom med ikke kjent etiologi.

Tretti pasienter, inkludert fra nevrologisk avdeling, ble randomisert enten med Rituximab eller placebo (saltvann) i en dobbel-blind og placebo kontrollert studie. Behandlingen med Rituximab (2 infusjoner med 2 ukers mellomrom) viste en signifikant klinisk bedring etter 12 mnd oppfølging sammenlignet med placebo.

Av spesifikke symptomer viste det seg at noe av den beste effekten av Rituximab var hos pasienter som hadde mye abdominal smerte.

Rituximab er kjemomterapi blant annet benyttet ved Hodkin lymfom og baserer seg på B-lymfocytt depletion gjennom anti-CD20 monoclonalt antistoff. B celle depletion kan spille en signifikant terapeutisk rolle ved en del kroniske, immunologiske sykdommer.

Komplikasjoner ved Rituximab behandling:

I studien til Fluge et al var det ingen alvorlige bivirkninger. Noen pasienter reagerte lokalt på huden i forbindelse med injeksjon av Rituximab, og noen pasienter fikk lett luftveis symptomer i løpet av behandlingsperioden, men ikke mer enn hos de som fikk placebo.

Post-postinfeksiøs irritabel tarm kan oppstå etter gjennomgått bakteriell infeksjon hvor immun aktivering av tarm mucosa spiller viktig rolle. Det er lite kjent at langvarige abdominale symptomer kan oppstå etter gjennomgått parasitt infeksjon. I en pågående studie har vi kartlagt T- og B- lymfocytter i duodenum hos pasienter med langvarige magetarm plager (gjennomsnitt 7 mnd varighet) etter gjennomgått Giardia infeksjon i Bergen, 2004.

Nittini pasienter med vedvarende magetarm symptomer oppstått under Giardia infeksjon var inkludert. Alle hadde påvist Giardia i avføring ved hjelp av mikroskopi og/eller hurtig antigen test, og var behandlet med metronidazol.

Grunnet vedvarende symptomer har disse pasientene blitt henvist til videre utredning med gastroskopi, blodprøver og nye avførings prøver. I tillegg fylte de ut ROMA II skjema med abdominal symptom score (VAS for kvalme, magesmerter, oppblåsthet, diare og obstipasjon).

Vi undersøkte 4 grupper:

Gruppe 1: PI-FGID (Postinfeksiøs funksjonell gastrointestinal lidelse gruppe (n=60), alle negative for Giardia parasitt.

Gruppe 2: kronisk giardiasis gruppe. Pasienter positive for Giardia lamblia (n=39).

Gruppe 3: Asymptomatiske kontroller Gjennomgått Giardia på same tid som pasienter, men blitt rask bra etter metronidazol behandling (n=19

Gruppe 4: Friske kontroller Tidligere friske, ikke Giardia eksponerte personer, uten magetarm – eller andre plager (n=18).

Hovedfunn i denne studien av at post-infeksiøs IBS og kronisk giardiasis pasienter har nedsatt CD4 T-celle tall i lamina propria, mens alle Giardia eksponerte grupper har forhøyet B celle tall i lamina propria. Funnene kan tyde på at det er en langvarig immunologisk aktivering i duodenal mucosa etter gjennomgått Giardia infeksjon.

Et viktig funn var at CD20 (B celler) i lamina propria kryptene var forhøyet i både kronisk giardiasis gruppe og post-ifeksiøs IBS gruppe sammenlignet med friske kontroller. Og at gruppen av postinfeksiøs IBS gruppe som ble undersøkt 1 år senere hadde vedvarende CD20 tall og disse pasientene hadde vedvarende abdominal smerte.

CD20 funn_PI_IBS_Giardiautbrudd Bergen 2004

CD 20 deplesjon med Rituximab kan derfor være et aktuelt alternativ til å behandle pasienter med irritabel tarm.

Målsetting:

I samarbeid med kreftavdelingen vil vi gjøre en pilotstudie for å se om CD 20 deplesjon med Rituximab vil ha effekt på postinfeksiøs-giardia utløst IBS-pasienter med invalidiserende abdominal smerte.

Pilot studie:

I første omgang en liten pilot studie på pasienter med IBS. Vi vil plukke ut 4-7 pasienter med postinfeksiøs IBS etter Giardia epidemien.

Tarm_Protozoparasitt_Giardia lambliaGiardia – parasitt

Pasientene i pilot studien skal ha alvorlige IBS symptomer og høye CD 20 tall på biopsi.

Pasientene skal inviteres til klinisk undersøkelse med biopsi fra duodenum til immunhistokjemi og inflammasjonsmarkører og blodprøver til vår biobank.

Pasientene skal etter oppstart av studien med 1000mg Rituximab, kontrollere med blodprøver og symptomregistrering etter Rituximab 1000 mg iv dag 1 og 15 solucortef 100 mg før injeksjon for å unngå evt allergisk reaksjon

blodprøver: 4, 8, 16, 34, 36, 52 uker

symptom registrering VAS

Ultralyd og gastroskopi med biopsi før og etter 52 uker antall IBS

alle høye CD 20

gastroskopi med biopsi før og etter 52 uker

CD 19, CD 4, CD 8 i blod (flow cytometry)

CD 20, CD 4, CD 8 i duodenal biopsi

B celle kultur? PBMC?

Real time PCR, BAFF (B-cell activating factor, elisa)

TNFa, TGFb, IL

Noe av hensikten med dette samarbeidet er om vi kan finne mer ut om hvorfor denne behandlingen kan virke på IBS symptomer, over hvilke mekanismer. Vi vil derfor undersøke brain-gut axis: Visceral hypersensitivitet med ultralyd suppe test (kombinert stimulering av chemoreceptorer og strekk reseptorer), Dessuten vil vi i mucosale biopsier undersøke lavgradig inflammasjon (immunhisteokjemi) samt cytokiner og prostaglandiner med LC MS/MS

Komplikasjoner ved Rituximab behandling:

I studien til Fluge et al var det ingen alvorlige bivirkninger. Noen pasienter reagerte lokalt på huden i forbindelse med injeksjon av Rituximab, og noen pasienter fikk lett luftveis symptomer i løpet av behandlingsperioden, men ikke mer enn hos de som fikk placebo.

Kilde: Utvidet infoskriv_kliniske funn__CD20 depletion med rituximab for pasienter med postinfeksiøs irritabel tarm en pilot studie

Kommentar (mhj): I publikasjonen «Immunophenotyping in post-giardiasis functional gastrointestinal disease and chronic fatigue syndrome», som ble publisert 14 oktober 2012, kan du lese om flere funn på pasienter med PI-CFS og/eller PI-FGID 5 år etter Giardia lamblia infeksjonen.

Kilde: Hanevik, K. et. al (2012). Immunophenotyping in post-giardiasis functional gastrointestinal disease and chronic fatigue syndrome.BMC Infect Dis. 2012 Oct 14;12(1):258.[PubMed] [full tekst]

Hvor mange som utviklet sykdommen ME etter Giardia-epidemien kan du lese i denne studien fra 8 februar 2012 publisert i BMC Gastroenterology 2012, 12:13: «Chronic fatigue syndrome after Giardia enteritis: clinical characteristics, disability and long-term sickness absence» skrevet av Halvor Næss, Morten Nyland, Trygve Hausken, Inghild Follestad og Harald I Nyland.

I Forespørsel om deltakelse i forskningsprosjektet kan vi lese blant annet:

Dette er et spørsmål til deg om å delta i en forskningsstudie for å se om en ny behandling kan ha effekt på pasienter med alvorlig irritabel tarm symptomer (IBS). I samarbeid med kreftavdelingen vil vi gjøre en pilotstudie for å se om CD20 deplesjon med Rituximab vil ha effekt på IBS pasienter med vedvarende, invalidiserende abdominal smerte etter giardia utbruddet i Bergen i 2004.

Irritabel tarm er hyppig og ca 20 % av befolkningen har magetarm plager. Tilstanden sees ofte etter en akutt tarminfeksjon. Et viktig funn hos disse pasientene var at CD20 (B celler) i tarm biopsi var forhøyet hos pasientene sammenlignet med friske kontroller. Og at gruppen av postinfeksiøs IBS gruppe som ble undersøkt 1 år senere hadde vedvarende CD20 tall og disse pasientene hadde vedvarende abdominal smerte.

CD20 deplesjon med Rituximab kan derfor være et aktuelt alternativ til å behandle pasienter med irritabel tarm.

Målsetting: I samarbeid med kreftavdelingen vil vi gjøre en pilotstudie for å se om CD20 deplesjon med Rituximab vil ha effekt på postinfeksiøs-giardia utløst IBS pasienter med invalidiserende abdominal smerte.

Hva innebærer studien?

I første omgang er dette en liten pilot studie på pasienter med IBS. Vi vil plukke ut 7-9 pasienter med Irritabel tarm etter Giardia epidemien i Bergen i 2004. Mer enn 5000 personer ble infisert med parasitten Giardia lamblia. Pasientene fikk antibiotika og alle ble parasittfri til slutt.

Tarmsymptomene vedvarte hos mange til tross for at parasitten var vekk. Pasientene fikk diagnosen post-infeksiøs irritabel tarm. Nå etter 8 år har vi fremdeles en stor gruppe slike pasienter med alvorlige mage/tarm symptomer.

Pasientene i pilot studien skal ha alvorlige IBS symptomer og høye CD20 tall på biopsi.

• Pasientene skal inviteres til klinisk undersøkelse med gastroskopi og vevsprøver fra tolvfingertarmen blodprøver til vår biobank. Vider skal det gjøres en ultralyd av magesekken og registrering av symptomer.

Mulige fordeler og ulemper

Pasientene skal gastroskopers og det skal tas biopsi (vevsprøve). Gastroskopi er en tarmkikkert som føres gjennom munnen og ned til tolvfingertarmen. Her vil man ta vevsprøver. Undersøkelsen tar ca 5 minutter og kan gi litt ubehag. Vanligvis gjøres dette uten bedøvelse. Man kan få noe å slappe av på under undersøkelsen. Det er nærmest ingen risiko ved gastroskopi. Alle pasientene har vært til gastroskopi tidligere.

Kilde: Forespørsel om deltagelse i IBS og Rituximabprosjekt_CD20 depletion med rituximab for pasienter med postinfeksiøs irritabel tarm en pilot studie

Mulige bivirkninger av Rituximab: Mulige bivirkninger_CD20 depletion med rituximab for pasienter med postinfeksiøs irritabel tarm en pilot studie

Oppsummering:

Gastroenterolog og professor Trygve Hausken har igangsatt ett pilotprosjekt etter det ble oppdaget forhøyet verdier av blant annet CD20 og økt immunaktivering av B-lymfocytter i mage- og tarmsystemet etter Giardia-utbruddet i Bergen i 2004. Symptomene er relatert til irritabel tarmsyndrom (IBS).

I Rituximab-studien fase II på ME-pasienter av Fluge m/team ved Haukeland Universitetssykehus (HUS) oppga pasienter som hadde effekt av antistoffet Rituximab, som binder seg til CD20-proteinet på B-celler under utvikling, at symptomet på fordøyelses-relaterte plager ble vesentlig redusert.

Inklusjonskriteriene for pilotpasienter: I første omgang en liten pilot studie på pasienter med IBS. Det vil plukke ut 4-7 pasienter med postinfeksiøs IBS etter Giardia epidemien. Pasientene i pilot studien skal ha alvorlige IBS symptomer og høye CD 20 tall på biopsi.

I likhet med sykdommen Myalgisk encefalopati (ME) er det ikke etablert en godkjent behandling for IBS, slik at målsettingen med denne pilotstudien er å undersøke om Rituximab kan være ett alternativ.

Ved positive resultater står det i prosjektbeskrivelsen at det ikke utelukkes en større kontrollert studie.

En rekke blod – og serum, samt vevsprøver vil bli foretatt gjennom hele prosjektstudien med spesielt fokus på immunologiske parametere. Studien tar også sikte på å finne eventuelle patologiske sykdomsmekanismer som ligger bak årsaken til at postinfeksiøs irritabel tarm syndrom oppstår etter en tarminfeksjon.

Prosjektet er i samarbeid med HUS og har ett sterkt medarbeider-team.

I publikasjonen «Immunophenotyping in post-giardiasis functional gastrointestinal disease and chronic fatigue syndrome» står det blant annet:

“FGID are a group of disorders characterized by recurring or chronic gastrointestinal symptoms without an identifiable disease process. Irritable bowel syndrome (IBS) and functional dyspepsia (FD) are the best described FGID. Fatigue is a frequent symptom in FGID patients.

One study has found that 14% of IBS patients also have chronic fatigue syndrome (CFS), while six studies report that 35-92% of CFS patients also have IBS.

Researchers of FGID as well as CFS rarely control for this co-morbidity, even though they are focusing on the same pathophysiologic mechanisms, such as low grade inflammation, immunological dysfunction, neuroendocrine dysfunction, sensory hypersensitivity, sustained stress responses and adverse life events underlying the symptomatology. (…), and in many cases the onset is preceded by an acute infection.»

Fordøyelsesproblematikk i ME-pasienter er ett kjent fenomen, men i befolkningen for øvrig er det om lag 15 – 20 % med IBS – relatert lidelser. I samfunnsøkonomisk perspektiv og spesielt for individene som er rammet av IBS er forskning på mekanismer, årsaker og behandlingsintervensjoner meget velkomment.

 

 

Giardia-epidemien del 2: Hvem er parasitten bokstavelig talt?

Tidligere denne uken (5 juli 2012) så plopper det opp i facebook-feederen fra The CFIDS Association of America at der har kommet en ny publikasjon om og etter Giardia-epidemien i Bergen i 2004. «The impact of atopic disease on the risk of post-infectious fatigue and irritable bowel syndrome 3 years after Giardia infection. A historic cohort study” skrevet av blant annet Knut-Arne Wensaas. Forfatterne gir stor grunn til nærmere undersøkelser og ikke uten grunn, CFS/ME er i deres øyne MUPS. Som du nå sikkert allerede har forstått ønsket derfor undertegnede å se på relevansen for om dette omhandler ME-pasienter og sykdommen ME etter Giardia-infeksjon, samt om hvorvidt/hvordan ME både omtales og utskilt som egen subgruppe i de tre foregående publikasjonene. Ett par tastetrykk senere og «parasittene» er detektert i forsknings-ledningsnettet for kloakk og overflatevann. Del I finner du her.

I del I fremkommer det klart og tydelig fra Doktoravhandlingen 25 november 2011 til KA Wensaas at:

Ingen av publikasjonene har skilt ut sykdommen ME som egen gruppe, selv om den i selve avhandlingen er hyppig referert til. Sykdommer som ME og IBS er i denne forskningsgruppen ansett som diffuse lidelser og går under medisinsk uforklarte tilstander (MUPS), sammen med FM og andre kroniske smertetilstander.

 MUPS tilstandene blir forklart ut i fra ett bio-psyko-sosialt forklaringsmodell med faktorer som angst, depresjon, engstelse/bekymring, hypokondri, kulturelle og sosiale årsaksforklaringer til vedvarende sykdomstilstand hvor stressteorier og forventninger til egen helsetilstand omtrent er symptomoverført, samt negative livshendelser trigger sykdom. Altså pasienten lider av somatisering eller pseudo-somatisk tilstand.

Publikasjonene tar utgangspunkt i generell trøtthet/slitenhet, som ofte er sett ved IBS.

 Kontrollgruppen som er brukt er hentet fra Bergen og kan ha vært eksponert for Giardia. Dette er den største svakheten til både avhandling og alle publikasjonene som er utgitt, fordi det er metodisk forskningsetisk bias og ikke benytte helt friske kontroller i forskningsstudier.

Dermed mister også alle publikasjonene og avhandlingen mye av sin troverdighet, samt relevans.

De konkluderer med at der Giardia var påvist har 46,1 % av individene (av totalt 817) utviklet vedvarende symptomer og IBS.

IBS forekommer ca 10 til 20 % av befolkning i følge gastroenterologen Berstad.

I kunnskapssenterets notat fra 2011 kan vi videre lese at det er igangsatt behandlingsintervensjon med CBT/GET fra forskningsteamet.

 ***

Hvor mange utviklet sykdommen ME etter Giardia-epidemien?

Etter ett år med revidering og ulike innspill blir det 8 februar 2012 publisert en studie i BMC Gastroenterology 2012, 12:13: «Chronic fatigue syndrome after Giardia enteritis: clinical characteristics, disability and long-term sickness absence» skrevet av Halvor Næss, Morten Nyland, Trygve Hausken, Inghild Follestad og Harald I Nyland.

Ett sammendrag er som følger:

Background

A waterborne outbreak of Giardia lamblia gastroenteritis led to a high prevalance of long-lasting fatigue and abdominal symptoms. The aim was to describe the clinical characteristics, disability and employmentloss in a case series of patients with Chronic Fatigue Syndrome (CFS) after the infection.

Methods

Patients who reported persistent fatigue, lowered functional capacity and sickness leave or delayed education after a large community outbreak of giardiasis enteritis in the city of Bergen, Norway were evaluated with the established Centers for Disease Control and Prevention criteria for CFS. Fatigue was self-rated by the Fatigue Severity Scale (FSS). Physical and mental health status and functional impairment was measured by the Medical Outcome Severity Scale-short Form-36 (SF-36). The Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) were used to measure co-morbid anxiety and depression. Inability to work or study because of fatigue was determined by sickness absence certified by a doctor.

Results

A total of 58 (60%) out of 96 patients with long-lasting post-infectious fatigue after laboratory confirmed giardiasis were diagnosed with CFS. In all, 1262 patients had laboratory confirmed giardiasis. At the time of referral (mean illness duration 2.7 years) 16% reported improvement, 28% reported no change, and 57% reported progressive course with gradual worsening. Mean FSS score was 6.6. A distinctive pattern of impairment was documented with the SF-36. The physical functioning, vitality (energy/fatigue) and social functioning were especially reduced. Long-term sickness absence from studies and work was noted in all patients.

Conclusion

After giardiasis enteritis at least 5% developed clinical characteristics and functional impairment comparable to previously described post-infectious fatigue syndrome.

***

I diskusjonsdelen i publikasjonen kan vi videre lese:

Our study show that at least 5% of the patients with confirmed Giardia enteritis reported failure to recover with unexplained fatigue and accompanying symptoms that in the broad corresponded with a clinical entity described previously [9,10].

In comparison, the prevalence of CFS in a normal population ranges between 0.23% and 0.56% in different populations [29,30]. Thus, the frequency of CFS among patients with confirmed Giardia infection was at least 8 times higher than in the general population.

Our findings suggest that there may be a relationship between Giardia infection and CFS. However, further studies are needed to prove that there is a causative relationship. Persisting abdominal complaints classified as diarrhoea-predominant IBS were present in 10% of the patients with confirmed Giardia infection [6].

Similar prevalence rates of 5% with CFS and 10% with IBS have been observed in patients after campylobacter gastroenteritis [31]. The rate of post-infectious fatigue syndrome after glandular fever has been reported to be 9% in previous cohort studies [2,32].

The patients in our cohort represent young adults not exposed to Giardia lamblia before the contamination of the municipal water in 2004. Although Giardia lamblia is not an invasive parasite, proteins on the surface induce a humoral immune reaction [33] and CFS pathogenesis is likely to include immunologic components.

However, the relationship between inflammatory responses and post-infectious fatigue syndrome have not been documented in longitudinal studies [2].

In the present study the frequency of CFS was significantly higher among females. Other studies have also reported that CFS is more frequent among females [9,34].

By contrast, there was no gender difference as to the frequency of self-reported chronic fatigue two years after disease onset among the laboratory confirmed cases of Giardia lamblia in Bergen in accordance with previous community-based studies of chronic fatigue [8].

There were little differences between the sexes both regarding concomitant symptoms such as abdominal symptoms and other symptoms in the early phase of the disease. However, at the time of referral females reported more severe abdominal symptoms (marginally significant).

Although the cause of CFS is unknown it is generally thought that post-infectious fatigue develops shortly after acute infection [35,36]. However, more than half of our patients had a gradual onset of fatigue.

Other studies have shown conflicting results as to onset of symptoms [9,37]. We found that patients who developed fatigue over months, tended to have more initial abdominal symptoms than patients who developed fatigue within weeks of Giardia enteritis. A possible explanation is that many initial symptoms either masked the experience of early fatigue or the recall of early fatigue among some patients.

This may be of special importance in cases of litigation where the timing of fatigue onset after acute infection may determine the question of causation.

There was a slight trend towards more stressful life events prior to Giardia enteritis among patients with fatigue development over months compared to patients with fatigue development within weeks [19]. A possible interpretation is that whereas early onset of fatigue is caused by the Giardia enteritis, late onset of fatigue among some patients has more complex causation including psychologically stressful life events present before the Giardia enteritis [35].

The patients scored significantly worse than controls on all subscale scores of SF-36 for both sexes. The scores were lowest for physical functioning and vitality whereas emotional and mental scores were only mildly impaired.

The scores among our patients were remarkably similar to the scores reported among patients with CFS in a previous study [23]. This suggests a similar disease profile among our patients and patients with CFS not related to Giardia enteritis and provides evidence that CFS exists as a discrete illness characterised by extremely low levels of physical functioning and only mild mental and emotional components [15,38,39].

The patients scored significantly worse than the controls both as to anxiety and depression based on the HADS subscores [26]. There were no sex differences between our patients as to HADS subscores. This is surprising because no males reported anxiety any time prior to disease onset while this was reported by 9 (21%) females.

The CFS sufferers are not primarily depressed, and do not exhibit illness behaviour [40]. Based on the inclusion criteria which included primary-care records, the frequencies of depression and anxiety among our patients based on HADS subscores do not represent primary depression or anxiety, but reflect co-morbid illness secondary to long-standing chronic fatigue. Others have found similar or higher HADS subscores among patients with CFS [3,31,41]. Our patients did not disclose any abnormal neuroticism.

CFS is associated with various functional limitations both for work and social life, and assessment of functional ability including sickness abscence is necessary in medical and vocational rehabilitation [42]. The focus on function ability represents a shift in attention from symptoms to resources, possibilities and coping.

After the initial evaluation our patients entered a comprehensive multidisciplinary intervention program. The program was individualized and included education focusing on psychology and coping. Rehabilitation included physiotherapy, manageable exercise program, and occupational therapy. We plan to publish a five year follow-up study of the patients.

There has been one previous report of community outbreak of CFS possibly precipitated by Giardia enteritis comprising 11 patients [18]. The mean age was 31 years which is similar to the mean age in the present study.

A limitation of the present study is that no systematic search for CFS among all patients with confirmed Giardia lamlia enteritis was performed. Thus, our findings represent a lower limit for the frequency of CFS after Giardia lamblia enteritis in a previously Giardia naïve population.

 Another limitation is that we compared our patients to published normative data and not a matched control group recruited from Bergen. Data on diseases and stressful events before the Giardia lamlia infection were based on self-report and therefore liable to failure of recall.

***

Konklusjon og diskusjon:

I denne studien fremkommer det at minst fem % tilfredsstiller kriteriene for ME og utviser ett sykdomsmønster etter infeksjon som er observer I sammenlignbare studier om sykdommen ME.

Den normale prevalensen for ME er ca 0.23% og 0.56%, mens det i Giardia-epidemien altså ble registrert hele 8 ganger høyere prevalens.

Det var liten forskjell mellom gutter og jenter med hensyn til rapporterte symptomer og skår fra SF-36 og/eller med hensyn til fordeling av kjønn for hvem som utviklet ME.

Av 96 pasienter som ble henvist til utredning for ME tilfredsstilte altså 58 pasienter kriteriene for ME, dette ut i fra 1262 pasienter med påvist Giardia-infeksjon.

Gjennomsnitt for sykdom var 2,7 år. 16 % av pasientene rapporterte om forbedring, 28 % hadde ingen endring i sykdomstilstand og hele 57 % rapporterte om gradvis forverring av sykdomsforløp.

Resultatene fra SF-36 viste ett karakteristisk funksjonsnedsettende mønster, med laveste skår på fysisk funksjon, vitalitet og sosial funksjon. Langtidsfravær fra studier og arbeidsliv ble registrert for alle pasienter på grunn av sykdomstilstanden. FSS skåren var i snitt 6,6.

Det ble også funnet en økning av symptomer etter en gradvis utvikling av sykdommen sett i forhold til de første 14 dagene (akutt-fase).

Det er ikke brukt kontroller fra Bergen i denne studien.

Denne publikasjonen ble innlevert 16 februar 2011 og altså ikke godkjent for publisering før nesten ett helt år senere altså 8 februar 2012. Til sammenligning ble den tredje studien fra Wensaas med flere «Irritable bowel syndrome and chronic fatigue 3 years after acute giardiasis: historic cohort study» innlevert 22 juni 2011 og godkjent 27 juni 2011 og publisert online 12 september 2011.

Pre-historikk på publikasjonen:

Her dumper vi rett inn i den faglige striden når det kommer til sykdommen ME. Det later i høyeste grad til at noen ikke ville at denne publikasjonen skulle ut på en god og lang stund.

At redaktører for tidsskrifter kommer med innsigelser og rettelser er ikke unormalt og gjennomgår publikasjonen som den skal og bør, men i dette tilfellet er det altså flere som har kommet med innsigelser.

Peter White kommer med sine innspill hele to ganger 23 april og 16 juni 2011

Simon Wessely kommer med innspill 27 januar 2012

Her er noe av hva vi kan lese:

Peter White 23 april 2011:

The authors describe a case series of 96 patients referred and admitted to a clinic complaining of fatigue, who had laboratory confirmed giardiasis some two years previously. On this basis, they conclude that a proportion of these patients are the only ones of a much large incident cohort (n > 1200) who have chronic fatigue syndrome and that giardiasis was the cause.

Major Compulsory Revisions How many of the original inception cohort were not admitted for clinical assessment – over 1100? Only those referred were assessed. It is difficult to conclude anything about causation from this. It is not possible to state accurately the prevalence of CFS (4.6%) on the basis of examining a referred selected small sample of the original cohort. We do not know the prevalence of CFS in those not assessed.

How were life events and psychiatric history assessed? Were standardised measures used? If not, data may not be reliable or valid. The threshold for clinical depression and anxiety on the Hospital Anxiety

Depression sub-scales is 11+, not 15. These figures need recalculating.

The 1994 CDC criteria for defining CFS have been superseded by the international (CDC) criteria (Reeves WC et al, 2003).

Are the methods appropriate and well described?

No. The study of prevalence of a condition in an inception cohort requires examination of either the whole cohort or a random selection of the original cohort, not a selected sample referred to a clinic. Relying on population norms, sometimes from different countries is not a reliable way to examine a control group.

There is no assessment of whether patients were fatigued before onset of giardiasis, so no relationship to giardiasis can be interpreted.

Similarly, a significant proportion developed their fatigue some months after infection, casting doubt on the relationship between fatigue and the infection.

Level of interest: An article of limited interest

Declaration of competing interests: I have done consultative work for the UK Department for Work and Pensions and a re-insurance company.

Wesseley sitt innspill er ikke så langt nær kritisk som White sin. Faktisk passelig forunderlig.

Nå er det ikke slik at Peter White sannsynligvis ikke kjenner til publikasjonene som kommer i fra Uni helse og bakgrunnen for epidemien i Bergen. I Uni Helse finnes også Trudie Chalder, som er med i forskningsprosjekter som omhandler CATS-stressteorien blant annet. Senest 14 april 2012 skrev Trudie Chalder og Peter White en kommentar inn til The Lancet. Trudie Chalder har for øvrig skrevet en rekke publikasjoner med Simon Wessley.

For å ikke glemme at Hege Randi Eriksen,  er professor II  og forskningsdirektør ved Uni Helse.

I referanse til avhandlingen til Wensaas:

Siteringer til andre forskningspublikasjoner er viktig for forskere!

158. Wessely S, White PD. There is only one functional somatic syndrome. Br J Psychiatry. 2004;185:95-6.

179. Wessely S, Powell R. Fatigue syndromes: a comparison of chronic «postviral»fatigue with neuromuscular and affective disorders. J Neurol Neurosurg Psychiatry.1989;52:940-8.

180. Chalder T, Berelowitz G, Pawlikowska T, Watts L, Wessely S, Wright D, et al.Development of a fatigue scale. J Psychosom Res. 1993;37:147-53.

201. Lyall M, Peakman M, Wessely S. A systematic review and critical evaluation of theimmunology of chronic fatigue syndrome. J Psychosom Res. 2003;55:79-90.

Wyller VB. The chronic fatigue syndrome–an update. Acta Neurol Scand Suppl. 2007;187:7-14.

Så er datoene for avhandlingen 25 november 2011 tilfeldig?

Er det tilfeldig at en publikasjon som forteller en annen historie om funn av sykdommen ME etter Giardia-epidemien bruker hele ett år før den blir publisert?

Er Peter White virkelig uvitende om Giardia-publikasjonene?

I. Wensaas KA, Langeland N, Rortveit G. Prevalence of recurring symptoms after infection with Giardia lamblia in a non-endemic area. Scand J Prim Health Care. 2009;27:12-7. Full tekst

II. Wensaas KA, Langeland N, Rortveit G. Post-infectious gastrointestinal symptoms after acute Giardiasis. A 1-year follow-up in general practice. Fam Pract. 2010;27:255-9. Full tekst

III. Wensaas KA, Langeland N, Hanevik K, Mørch K, Eide GE, Rortveit G. Irritable bowel syndrome and chronic fatigue three years after acute giardiasis: historic cohort study. Manuscript accepted for publication. Publisert online 12 september 2011. Abstrakt. Full tekst:

Oppsummering:

Tidligere denne uken (5 juli 2012) så plopper det opp i facebook-feederen fra The CFIDS Association of America at der har kommet en ny publikasjon om og etter Giardia-epidemien i Bergen i 2004. «The impact of atopic disease on the risk of post-infectious fatigue and irritable bowel syndrome 3 years after Giardia infection. A historic cohort study” skrevet av blant annet Knut-Arne Wensaas. Forfatterne gir stor grunn til nærmere undersøkelser og ikke uten grunn, CFS/ME er i deres øyne MUPS.

Som du nå sikkert allerede har forstått ønsket derfor undertegnede å se på relevansen for om dette omhandler ME-pasienter og sykdommen ME etter Giardia-infeksjon, samt om hvorvidt/hvordan ME både omtales og utskilt som egen subgruppe i de tre foregående publikasjonene. Ett par tastetrykk senere og «parasittene» er detektert i forsknings-ledningsnettet for kloakk og overflatevann.

Doktoravhandlingen 25 november 2011 av Knut-Arne Wensaas gir klart svar om at sykdommen ME/kronisk utmattelsessyndrom

I K K E er betraktet som en egen subgruppe i publikasjonene.

Det kommer tydelig frem at sykdommer som ME og IBS er diffuse lidelser og går under medisinsk uforklarte lidelser, altså MUPS.

Det fremkommer at en bio-psyko-sosial forklaringsmodell kan bedre årsaksforklare vedvarende IBS og kronisk utmattelses symptomer som de fant i ca 46 % hos de med verifisert giardia. Men sier at årsaken er uklar.

Beste behandling er antatt å være GET og CBT og forskningsstudie er allerede iverksatt. Noe som synes underlig når vi snakker om irritert tarm og IBS, hvor overfølsomhet for tungtfordøyelig mat som kornprodukter og frukt og enkelte grønnsaker ofte er selv-rapportert til å medføre symptomøkning.

Utredning av ME ved neurologisk avd. og H. Nyland viser imidlertid at minst 5 % av de verifiserte Giardia-infiserte pasientene ved bruk av samme pasientgrunnlag som Wensaas, bortsett fra kontrollene, har utviklet sykdommen ME etter utbrudd av Giardia i drikkevannskilden i Bergen i 2004.

En prevalens av ME som er åtte ganger høyere enn det en normalt ser i befolkningen verden over ved bruk av for eksempel Canada-kriteriene.

***

 Dette er historien vi ikke vil høre om – intern forskningsstrid hvor en faktisk ønsker å få frem hva de faktiske konsekvensene er og deretter riktig behandling av de som får langvarige sykdomsplager!

 

Hvem er parasittene i ledningsnettet og forurensing av flomvann er alltid ett problem…