Norsk Forskning: CD20 depletion med Rituximab for pasienter med postinfeksiøs irritabel tarm – en pilot studie

Prosjektbeskrivelse: Dette innlegget gir en oversikt over en pilotstudie som tar sikte på å inkludere ni pasienter med vedvarende symptomer på irritabel tarm (IBS) etter å ha blitt smittet med tarmparasitten Giardia i Bergen i 2004. Det vitenskapelige navnet for prosjektet er ”CD20 depletion med rituximab for pasienter med postinfeksiøs irritabel tarm – en pilot studie” og ledes av prosjektleder Trygve Hausken ved Haukeland Universitetssykehus i Bergen. Prosjektet hadde oppstart 1 oktober 2012 og forventes avsluttet 31 desember 2013. Som prosjekttittelen antyder vil det bli anvendt ett biologisk monoklonalt antistoff  legemiddel som spesifikt binder seg til CD20 proteinkomplekset uttrykt på B-celler (B-lymfocytter).  

Prosjektsøknad_21082012_CD20 depletion med rituximab for pasienter med postinfeksiøs irritabel tarm_en pilot studie

Prosjektbeskrivelsen innsendt REK 21 august 2012 er som følger:

Prosjektteam:

Prosjektleder

Professor I og Overlege Trygve Hausken

Professor I/Overlege ved Universitetet i Bergen Gastroenterologisk seksjon Medisinsk avdeling, Haukeland Universitetssykehus,  5020 Bergen.

Forskningsansvarlig

Haukeland Universitetssykehus (HUS) ved direktør Lars Birger Nesje

Prosjektmedarbeidere

Navn: Vernesa Dizdar

Stilling: stipendiat

Institusjon: UIB

Akademisk rolle: Cand. med

Prosjektrolle: medarbeider

Navn: Øystein Fluge
Stilling: Overlege
Institusjon: HUS
Akademisk rolle: PhD
Prosjektrolle: medarbeider

Navn: Olav Mella
Stilling: Overlege, professor
Institusjon: HUS
Akademisk rolle: PhD
Prosjektrolle: medarbeider

Navn: Kurt hanevik
Stilling: post.doc
Institusjon: HUS
Akademisk rolle: PhD
Prosjektrolle: medarbeider

Navn: Odd Helge Gilja
Stilling: professor
Institusjon: HUS
Akademisk rolle: PhD
Prosjektrolle: medarbeider

Navn: Einar Kristoffersen
Stilling: overlege
Institusjon: HUS
Akademisk rolle: PhD
Prosjektrolle: medarbeider

Formål:

Prosjektleders prosjektbeskrivelse

Irritabel tarm er hyppig og affiserer ca 20 % av befolkningen. Tilstanden sees ofte etter en akutt tarminfeksjon. Høsten 2004 hadde man i Bergen et utbrudd av parasitten Giardia lamblia. Ca 5000 Bergensere ble smittet og fikk til dels alvorlige mage tarmplager. Etter suksessfull behandling av parasitten, hadde etter 8 år fremdeles mange Bergensere vedvarende plager fra tarmen.

I en pågående studie har vi kartlagt immun apparatet hos disse pasientene. CD20 (B celler) i tarm biopsi var forhøyet hos IBS pasientene. Bruk av immunmodulerende CD20 depletion med Rituximab kan derfor være et aktuelt alternativ til å behandle pasienter med irritabel tarm.

Fra Kreftavdelingen ble det i oktober 2011 publisert lovende behandling med Rituximab et immunmodulerende medikament som viste god effekt på kronisk utmattelsessyndrom. I samarbeid med  Kreftavdelingen vil vi gjøre en pilotstudie for å se om CD20 depletion  med  Rituximab vil ha effekt på IBS pasienter med abdominal smerte.

Prosjektramme:

Prosjektstart 1 oktober 2012

Prosjektslutt 31 desember 2013

Publisering

Det er ikke restriksjoner med hensyn til offentliggjøring og publisering av resultantene fra prosjektet. Resultatene skal publiseres i anerkjente medisinske tidsskrift.

Forskningsmetode

Forskningsdata: Nye helseopplysninger

Symptom registrering, blodprøver. biopsi av duodenal slimhinne

Humant biologisk materiale

Materialet skal hentes fra en eksisterende eller oppbevares i en ny biobank

 Statistiske (kvantitative) analysemetoder

Intervensjon – Fysiske inngrep

gastroskopi med biopsi og blodprøver

Klinisk undersøkelse

vanlig klinisk undersøkelse av lege

Spørreskjema

Begrunnelse for valg av data og metode

Vi bruker tilsvarende blodprøver som i studien Fluge og medarbeidere benyttet i studie ”Benefit from B-Lymphocyte Depletion Using the Anti-CD20 Antibody Rituximab in Chronic Fatigue Syndrome. A Double-Blind and Placebo-Controlled Study” samt utfyllende blod prøver og biopsi i samarbeid med immunolog og infeksjonsavdelingen.

Dette er en pilot studie på 6-9 pasienter som plukkes ut fra pasienter som har gjennomgått Giardia infeksjon i 2004.

Pasienter/deltakere/utvalg

Pasienter som hadde Giardia lamblia infeksjon i 2004 og som fortsatt har betydelig abdominal symptomer

Vi har i en pågående studie (ref) hos denne pasientgruppen funnet høye CD20 lymfocytter i biopsi fra duodenal slimhinne hos disse og vi vil da velge ut slike pasienter med fortsatt betydelige symptomer fra abdomen.

Antall forskningsdeltakere i Norge: 9

Dette er en pilot studie for å se om man kan planlegge en placebo kontrollert studie på ett større utvalg senere

Styrkeberegning

I en slik liten pilot studie mener vi at det ikke er nødvendig med styrkeberegning da vi har ingen erfaring med denne behandling i denne pasientgruppen og vi har intet normal materiale.

Forskningsetiske utfordringer ved prosjektet

Fordeler:

Den enkelte prosjektdeltaker

Dersom effekt av behandlingen vil dette være tilgang for pasienten

Grupper av personer

Er nyttig for pasienter med post-infeksiøs IBS og nytte for abdominal-symptomer

Samfunnet

kan være et behandlingstilbud for denne store gruppen generelt

Vitenskapen

Vi har ingen sikker medikamentell behandling for denne store gruppen pasienter og dersom dette kan vise effekt vil vi planlegge en større kontrollert studie og gi denne store gruppen et behandlingstilbud

Ulemper:

Den enkelte prosjektdeltaker

Bivirkning av behandlingen kan gi noe lokale symptomer på injeksjonsstedet dette kan forhindre med forbehandling med cortison. Noen pasienter kan oppleve noe luftveisinfeksjoner. I tidligere studier av medikamentet på andre grupper av pasienter er det generelt lite bivirkninger

Tiltak: Vi vil forbehandle, for å unngå lokalirritasjon på innstikksstedet med cortison tilsvarende som i tidligere studie.

Forsvarlighet

For å forhindre ulemper for den enkelte, se overfor. Fluge og medarbeidere har nylig publisert en studie med Rituximab gjennomført på pasienter med kronisk fatigue. Dett er også et symptomkomplex som har begrenset behandling.

Forskningsetisk er Irritabel tarm og pasienter med kronisk fatigue beslektet da begge tilstandene er meget hyppig i befolkningen og man har et begrenset behandlingstilbud til disse. Dersom vi kan vise at også pasienter med IBS har effekt av dette vil det være et stort framskritt for vitenskapen.

Finansiering og interesserkonflikter

Egne forskningsmidler

Godtgjøring til institusjon: Ingen

Honorar prosjektleder/-medarbeidere: Ingen

Kompensasjon for forskningsdeltakere: Deltakerne vi få dekket utgifter til reise til kontroller ang prosjektet

Eventuelle interessekonflikter for prosjektleder/-medarbeidere: ingen

 ***

 Vedtaksbrev REK: Vedtak REK_CD20 depletion med rituximab for pasienter med postinfeksiøs irritabel tarm en pilot studie

Andre prosjektopplysninger

Relatert forskningsprosjekt

P REK Nord 23/2008 medikamentell intervensjon ved kronisk tretthetssyndrom. En randomisert fase ii studie. EudraCT nr. 2007-007973-22 – prosjektet godkjennes

Kronisk utmattelses syndrom er en, for folk flest, uforklarlig tilstand som er assosiert med en rekke sykdommer. Det sees etter virale og bakterielle infeksjoner, kroniske tarmsykdommer, allergi, reumatiske og kreftsykdommer.

Til nylig har man ikke hatt tilstrekkelig behandling for disse pasientene. Fra Kreftavdelingen ble det i oktober 2011 publisert lovende behandling ”Benefit from B-Lymphocyte Depletion Using the Anti-CD20 Antibody Rituximab in Chronic Fatigue Syndrome. A Double-Blind and Placebo-Controlled Study”

Her ble det konkludert med at Rituximab hadde god effekt på kronisk utmattelsessyndrom “Chronic fatigue).

Chronic fatigue syndrome (CFS)/Myalgisk Encefalopati (ME) er en sykdom med ikke kjent etiologi.

Tretti pasienter, inkludert fra nevrologisk avdeling, ble randomisert enten med Rituximab eller placebo (saltvann) i en dobbel-blind og placebo kontrollert studie. Behandlingen med Rituximab (2 infusjoner med 2 ukers mellomrom) viste en signifikant klinisk bedring etter 12 mnd oppfølging sammenlignet med placebo.

Av spesifikke symptomer viste det seg at noe av den beste effekten av Rituximab var hos pasienter som hadde mye abdominal smerte.

Rituximab er kjemomterapi blant annet benyttet ved Hodkin lymfom og baserer seg på B-lymfocytt depletion gjennom anti-CD20 monoclonalt antistoff. B celle depletion kan spille en signifikant terapeutisk rolle ved en del kroniske, immunologiske sykdommer.

Komplikasjoner ved Rituximab behandling:

I studien til Fluge et al var det ingen alvorlige bivirkninger. Noen pasienter reagerte lokalt på huden i forbindelse med injeksjon av Rituximab, og noen pasienter fikk lett luftveis symptomer i løpet av behandlingsperioden, men ikke mer enn hos de som fikk placebo.

Post-postinfeksiøs irritabel tarm kan oppstå etter gjennomgått bakteriell infeksjon hvor immun aktivering av tarm mucosa spiller viktig rolle. Det er lite kjent at langvarige abdominale symptomer kan oppstå etter gjennomgått parasitt infeksjon. I en pågående studie har vi kartlagt T- og B- lymfocytter i duodenum hos pasienter med langvarige magetarm plager (gjennomsnitt 7 mnd varighet) etter gjennomgått Giardia infeksjon i Bergen, 2004.

Nittini pasienter med vedvarende magetarm symptomer oppstått under Giardia infeksjon var inkludert. Alle hadde påvist Giardia i avføring ved hjelp av mikroskopi og/eller hurtig antigen test, og var behandlet med metronidazol.

Grunnet vedvarende symptomer har disse pasientene blitt henvist til videre utredning med gastroskopi, blodprøver og nye avførings prøver. I tillegg fylte de ut ROMA II skjema med abdominal symptom score (VAS for kvalme, magesmerter, oppblåsthet, diare og obstipasjon).

Vi undersøkte 4 grupper:

Gruppe 1: PI-FGID (Postinfeksiøs funksjonell gastrointestinal lidelse gruppe (n=60), alle negative for Giardia parasitt.

Gruppe 2: kronisk giardiasis gruppe. Pasienter positive for Giardia lamblia (n=39).

Gruppe 3: Asymptomatiske kontroller Gjennomgått Giardia på same tid som pasienter, men blitt rask bra etter metronidazol behandling (n=19

Gruppe 4: Friske kontroller Tidligere friske, ikke Giardia eksponerte personer, uten magetarm – eller andre plager (n=18).

Hovedfunn i denne studien av at post-infeksiøs IBS og kronisk giardiasis pasienter har nedsatt CD4 T-celle tall i lamina propria, mens alle Giardia eksponerte grupper har forhøyet B celle tall i lamina propria. Funnene kan tyde på at det er en langvarig immunologisk aktivering i duodenal mucosa etter gjennomgått Giardia infeksjon.

Et viktig funn var at CD20 (B celler) i lamina propria kryptene var forhøyet i både kronisk giardiasis gruppe og post-ifeksiøs IBS gruppe sammenlignet med friske kontroller. Og at gruppen av postinfeksiøs IBS gruppe som ble undersøkt 1 år senere hadde vedvarende CD20 tall og disse pasientene hadde vedvarende abdominal smerte.

CD20 funn_PI_IBS_Giardiautbrudd Bergen 2004

CD 20 deplesjon med Rituximab kan derfor være et aktuelt alternativ til å behandle pasienter med irritabel tarm.

Målsetting:

I samarbeid med kreftavdelingen vil vi gjøre en pilotstudie for å se om CD 20 deplesjon med Rituximab vil ha effekt på postinfeksiøs-giardia utløst IBS-pasienter med invalidiserende abdominal smerte.

Pilot studie:

I første omgang en liten pilot studie på pasienter med IBS. Vi vil plukke ut 4-7 pasienter med postinfeksiøs IBS etter Giardia epidemien.

Tarm_Protozoparasitt_Giardia lambliaGiardia – parasitt

Pasientene i pilot studien skal ha alvorlige IBS symptomer og høye CD 20 tall på biopsi.

Pasientene skal inviteres til klinisk undersøkelse med biopsi fra duodenum til immunhistokjemi og inflammasjonsmarkører og blodprøver til vår biobank.

Pasientene skal etter oppstart av studien med 1000mg Rituximab, kontrollere med blodprøver og symptomregistrering etter Rituximab 1000 mg iv dag 1 og 15 solucortef 100 mg før injeksjon for å unngå evt allergisk reaksjon

blodprøver: 4, 8, 16, 34, 36, 52 uker

symptom registrering VAS

Ultralyd og gastroskopi med biopsi før og etter 52 uker antall IBS

alle høye CD 20

gastroskopi med biopsi før og etter 52 uker

CD 19, CD 4, CD 8 i blod (flow cytometry)

CD 20, CD 4, CD 8 i duodenal biopsi

B celle kultur? PBMC?

Real time PCR, BAFF (B-cell activating factor, elisa)

TNFa, TGFb, IL

Noe av hensikten med dette samarbeidet er om vi kan finne mer ut om hvorfor denne behandlingen kan virke på IBS symptomer, over hvilke mekanismer. Vi vil derfor undersøke brain-gut axis: Visceral hypersensitivitet med ultralyd suppe test (kombinert stimulering av chemoreceptorer og strekk reseptorer), Dessuten vil vi i mucosale biopsier undersøke lavgradig inflammasjon (immunhisteokjemi) samt cytokiner og prostaglandiner med LC MS/MS

Komplikasjoner ved Rituximab behandling:

I studien til Fluge et al var det ingen alvorlige bivirkninger. Noen pasienter reagerte lokalt på huden i forbindelse med injeksjon av Rituximab, og noen pasienter fikk lett luftveis symptomer i løpet av behandlingsperioden, men ikke mer enn hos de som fikk placebo.

Kilde: Utvidet infoskriv_kliniske funn__CD20 depletion med rituximab for pasienter med postinfeksiøs irritabel tarm en pilot studie

Kommentar (mhj): I publikasjonen «Immunophenotyping in post-giardiasis functional gastrointestinal disease and chronic fatigue syndrome», som ble publisert 14 oktober 2012, kan du lese om flere funn på pasienter med PI-CFS og/eller PI-FGID 5 år etter Giardia lamblia infeksjonen.

Kilde: Hanevik, K. et. al (2012). Immunophenotyping in post-giardiasis functional gastrointestinal disease and chronic fatigue syndrome.BMC Infect Dis. 2012 Oct 14;12(1):258.[PubMed] [full tekst]

Hvor mange som utviklet sykdommen ME etter Giardia-epidemien kan du lese i denne studien fra 8 februar 2012 publisert i BMC Gastroenterology 2012, 12:13: «Chronic fatigue syndrome after Giardia enteritis: clinical characteristics, disability and long-term sickness absence» skrevet av Halvor Næss, Morten Nyland, Trygve Hausken, Inghild Follestad og Harald I Nyland.

I Forespørsel om deltakelse i forskningsprosjektet kan vi lese blant annet:

Dette er et spørsmål til deg om å delta i en forskningsstudie for å se om en ny behandling kan ha effekt på pasienter med alvorlig irritabel tarm symptomer (IBS). I samarbeid med kreftavdelingen vil vi gjøre en pilotstudie for å se om CD20 deplesjon med Rituximab vil ha effekt på IBS pasienter med vedvarende, invalidiserende abdominal smerte etter giardia utbruddet i Bergen i 2004.

Irritabel tarm er hyppig og ca 20 % av befolkningen har magetarm plager. Tilstanden sees ofte etter en akutt tarminfeksjon. Et viktig funn hos disse pasientene var at CD20 (B celler) i tarm biopsi var forhøyet hos pasientene sammenlignet med friske kontroller. Og at gruppen av postinfeksiøs IBS gruppe som ble undersøkt 1 år senere hadde vedvarende CD20 tall og disse pasientene hadde vedvarende abdominal smerte.

CD20 deplesjon med Rituximab kan derfor være et aktuelt alternativ til å behandle pasienter med irritabel tarm.

Målsetting: I samarbeid med kreftavdelingen vil vi gjøre en pilotstudie for å se om CD20 deplesjon med Rituximab vil ha effekt på postinfeksiøs-giardia utløst IBS pasienter med invalidiserende abdominal smerte.

Hva innebærer studien?

I første omgang er dette en liten pilot studie på pasienter med IBS. Vi vil plukke ut 7-9 pasienter med Irritabel tarm etter Giardia epidemien i Bergen i 2004. Mer enn 5000 personer ble infisert med parasitten Giardia lamblia. Pasientene fikk antibiotika og alle ble parasittfri til slutt.

Tarmsymptomene vedvarte hos mange til tross for at parasitten var vekk. Pasientene fikk diagnosen post-infeksiøs irritabel tarm. Nå etter 8 år har vi fremdeles en stor gruppe slike pasienter med alvorlige mage/tarm symptomer.

Pasientene i pilot studien skal ha alvorlige IBS symptomer og høye CD20 tall på biopsi.

• Pasientene skal inviteres til klinisk undersøkelse med gastroskopi og vevsprøver fra tolvfingertarmen blodprøver til vår biobank. Vider skal det gjøres en ultralyd av magesekken og registrering av symptomer.

Mulige fordeler og ulemper

Pasientene skal gastroskopers og det skal tas biopsi (vevsprøve). Gastroskopi er en tarmkikkert som føres gjennom munnen og ned til tolvfingertarmen. Her vil man ta vevsprøver. Undersøkelsen tar ca 5 minutter og kan gi litt ubehag. Vanligvis gjøres dette uten bedøvelse. Man kan få noe å slappe av på under undersøkelsen. Det er nærmest ingen risiko ved gastroskopi. Alle pasientene har vært til gastroskopi tidligere.

Kilde: Forespørsel om deltagelse i IBS og Rituximabprosjekt_CD20 depletion med rituximab for pasienter med postinfeksiøs irritabel tarm en pilot studie

Mulige bivirkninger av Rituximab: Mulige bivirkninger_CD20 depletion med rituximab for pasienter med postinfeksiøs irritabel tarm en pilot studie

Oppsummering:

Gastroenterolog og professor Trygve Hausken har igangsatt ett pilotprosjekt etter det ble oppdaget forhøyet verdier av blant annet CD20 og økt immunaktivering av B-lymfocytter i mage- og tarmsystemet etter Giardia-utbruddet i Bergen i 2004. Symptomene er relatert til irritabel tarmsyndrom (IBS).

I Rituximab-studien fase II på ME-pasienter av Fluge m/team ved Haukeland Universitetssykehus (HUS) oppga pasienter som hadde effekt av antistoffet Rituximab, som binder seg til CD20-proteinet på B-celler under utvikling, at symptomet på fordøyelses-relaterte plager ble vesentlig redusert.

Inklusjonskriteriene for pilotpasienter: I første omgang en liten pilot studie på pasienter med IBS. Det vil plukke ut 4-7 pasienter med postinfeksiøs IBS etter Giardia epidemien. Pasientene i pilot studien skal ha alvorlige IBS symptomer og høye CD 20 tall på biopsi.

I likhet med sykdommen Myalgisk encefalopati (ME) er det ikke etablert en godkjent behandling for IBS, slik at målsettingen med denne pilotstudien er å undersøke om Rituximab kan være ett alternativ.

Ved positive resultater står det i prosjektbeskrivelsen at det ikke utelukkes en større kontrollert studie.

En rekke blod – og serum, samt vevsprøver vil bli foretatt gjennom hele prosjektstudien med spesielt fokus på immunologiske parametere. Studien tar også sikte på å finne eventuelle patologiske sykdomsmekanismer som ligger bak årsaken til at postinfeksiøs irritabel tarm syndrom oppstår etter en tarminfeksjon.

Prosjektet er i samarbeid med HUS og har ett sterkt medarbeider-team.

I publikasjonen «Immunophenotyping in post-giardiasis functional gastrointestinal disease and chronic fatigue syndrome» står det blant annet:

“FGID are a group of disorders characterized by recurring or chronic gastrointestinal symptoms without an identifiable disease process. Irritable bowel syndrome (IBS) and functional dyspepsia (FD) are the best described FGID. Fatigue is a frequent symptom in FGID patients.

One study has found that 14% of IBS patients also have chronic fatigue syndrome (CFS), while six studies report that 35-92% of CFS patients also have IBS.

Researchers of FGID as well as CFS rarely control for this co-morbidity, even though they are focusing on the same pathophysiologic mechanisms, such as low grade inflammation, immunological dysfunction, neuroendocrine dysfunction, sensory hypersensitivity, sustained stress responses and adverse life events underlying the symptomatology. (…), and in many cases the onset is preceded by an acute infection.»

Fordøyelsesproblematikk i ME-pasienter er ett kjent fenomen, men i befolkningen for øvrig er det om lag 15 – 20 % med IBS – relatert lidelser. I samfunnsøkonomisk perspektiv og spesielt for individene som er rammet av IBS er forskning på mekanismer, årsaker og behandlingsintervensjoner meget velkomment.

 

 

Giardia-epidemien del 2: Hvem er parasitten bokstavelig talt?

Tidligere denne uken (5 juli 2012) så plopper det opp i facebook-feederen fra The CFIDS Association of America at der har kommet en ny publikasjon om og etter Giardia-epidemien i Bergen i 2004. «The impact of atopic disease on the risk of post-infectious fatigue and irritable bowel syndrome 3 years after Giardia infection. A historic cohort study” skrevet av blant annet Knut-Arne Wensaas. Forfatterne gir stor grunn til nærmere undersøkelser og ikke uten grunn, CFS/ME er i deres øyne MUPS. Som du nå sikkert allerede har forstått ønsket derfor undertegnede å se på relevansen for om dette omhandler ME-pasienter og sykdommen ME etter Giardia-infeksjon, samt om hvorvidt/hvordan ME både omtales og utskilt som egen subgruppe i de tre foregående publikasjonene. Ett par tastetrykk senere og «parasittene» er detektert i forsknings-ledningsnettet for kloakk og overflatevann. Del I finner du her.

I del I fremkommer det klart og tydelig fra Doktoravhandlingen 25 november 2011 til KA Wensaas at:

Ingen av publikasjonene har skilt ut sykdommen ME som egen gruppe, selv om den i selve avhandlingen er hyppig referert til. Sykdommer som ME og IBS er i denne forskningsgruppen ansett som diffuse lidelser og går under medisinsk uforklarte tilstander (MUPS), sammen med FM og andre kroniske smertetilstander.

 MUPS tilstandene blir forklart ut i fra ett bio-psyko-sosialt forklaringsmodell med faktorer som angst, depresjon, engstelse/bekymring, hypokondri, kulturelle og sosiale årsaksforklaringer til vedvarende sykdomstilstand hvor stressteorier og forventninger til egen helsetilstand omtrent er symptomoverført, samt negative livshendelser trigger sykdom. Altså pasienten lider av somatisering eller pseudo-somatisk tilstand.

Publikasjonene tar utgangspunkt i generell trøtthet/slitenhet, som ofte er sett ved IBS.

 Kontrollgruppen som er brukt er hentet fra Bergen og kan ha vært eksponert for Giardia. Dette er den største svakheten til både avhandling og alle publikasjonene som er utgitt, fordi det er metodisk forskningsetisk bias og ikke benytte helt friske kontroller i forskningsstudier.

Dermed mister også alle publikasjonene og avhandlingen mye av sin troverdighet, samt relevans.

De konkluderer med at der Giardia var påvist har 46,1 % av individene (av totalt 817) utviklet vedvarende symptomer og IBS.

IBS forekommer ca 10 til 20 % av befolkning i følge gastroenterologen Berstad.

I kunnskapssenterets notat fra 2011 kan vi videre lese at det er igangsatt behandlingsintervensjon med CBT/GET fra forskningsteamet.

 ***

Hvor mange utviklet sykdommen ME etter Giardia-epidemien?

Etter ett år med revidering og ulike innspill blir det 8 februar 2012 publisert en studie i BMC Gastroenterology 2012, 12:13: «Chronic fatigue syndrome after Giardia enteritis: clinical characteristics, disability and long-term sickness absence» skrevet av Halvor Næss, Morten Nyland, Trygve Hausken, Inghild Follestad og Harald I Nyland.

Ett sammendrag er som følger:

Background

A waterborne outbreak of Giardia lamblia gastroenteritis led to a high prevalance of long-lasting fatigue and abdominal symptoms. The aim was to describe the clinical characteristics, disability and employmentloss in a case series of patients with Chronic Fatigue Syndrome (CFS) after the infection.

Methods

Patients who reported persistent fatigue, lowered functional capacity and sickness leave or delayed education after a large community outbreak of giardiasis enteritis in the city of Bergen, Norway were evaluated with the established Centers for Disease Control and Prevention criteria for CFS. Fatigue was self-rated by the Fatigue Severity Scale (FSS). Physical and mental health status and functional impairment was measured by the Medical Outcome Severity Scale-short Form-36 (SF-36). The Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) were used to measure co-morbid anxiety and depression. Inability to work or study because of fatigue was determined by sickness absence certified by a doctor.

Results

A total of 58 (60%) out of 96 patients with long-lasting post-infectious fatigue after laboratory confirmed giardiasis were diagnosed with CFS. In all, 1262 patients had laboratory confirmed giardiasis. At the time of referral (mean illness duration 2.7 years) 16% reported improvement, 28% reported no change, and 57% reported progressive course with gradual worsening. Mean FSS score was 6.6. A distinctive pattern of impairment was documented with the SF-36. The physical functioning, vitality (energy/fatigue) and social functioning were especially reduced. Long-term sickness absence from studies and work was noted in all patients.

Conclusion

After giardiasis enteritis at least 5% developed clinical characteristics and functional impairment comparable to previously described post-infectious fatigue syndrome.

***

I diskusjonsdelen i publikasjonen kan vi videre lese:

Our study show that at least 5% of the patients with confirmed Giardia enteritis reported failure to recover with unexplained fatigue and accompanying symptoms that in the broad corresponded with a clinical entity described previously [9,10].

In comparison, the prevalence of CFS in a normal population ranges between 0.23% and 0.56% in different populations [29,30]. Thus, the frequency of CFS among patients with confirmed Giardia infection was at least 8 times higher than in the general population.

Our findings suggest that there may be a relationship between Giardia infection and CFS. However, further studies are needed to prove that there is a causative relationship. Persisting abdominal complaints classified as diarrhoea-predominant IBS were present in 10% of the patients with confirmed Giardia infection [6].

Similar prevalence rates of 5% with CFS and 10% with IBS have been observed in patients after campylobacter gastroenteritis [31]. The rate of post-infectious fatigue syndrome after glandular fever has been reported to be 9% in previous cohort studies [2,32].

The patients in our cohort represent young adults not exposed to Giardia lamblia before the contamination of the municipal water in 2004. Although Giardia lamblia is not an invasive parasite, proteins on the surface induce a humoral immune reaction [33] and CFS pathogenesis is likely to include immunologic components.

However, the relationship between inflammatory responses and post-infectious fatigue syndrome have not been documented in longitudinal studies [2].

In the present study the frequency of CFS was significantly higher among females. Other studies have also reported that CFS is more frequent among females [9,34].

By contrast, there was no gender difference as to the frequency of self-reported chronic fatigue two years after disease onset among the laboratory confirmed cases of Giardia lamblia in Bergen in accordance with previous community-based studies of chronic fatigue [8].

There were little differences between the sexes both regarding concomitant symptoms such as abdominal symptoms and other symptoms in the early phase of the disease. However, at the time of referral females reported more severe abdominal symptoms (marginally significant).

Although the cause of CFS is unknown it is generally thought that post-infectious fatigue develops shortly after acute infection [35,36]. However, more than half of our patients had a gradual onset of fatigue.

Other studies have shown conflicting results as to onset of symptoms [9,37]. We found that patients who developed fatigue over months, tended to have more initial abdominal symptoms than patients who developed fatigue within weeks of Giardia enteritis. A possible explanation is that many initial symptoms either masked the experience of early fatigue or the recall of early fatigue among some patients.

This may be of special importance in cases of litigation where the timing of fatigue onset after acute infection may determine the question of causation.

There was a slight trend towards more stressful life events prior to Giardia enteritis among patients with fatigue development over months compared to patients with fatigue development within weeks [19]. A possible interpretation is that whereas early onset of fatigue is caused by the Giardia enteritis, late onset of fatigue among some patients has more complex causation including psychologically stressful life events present before the Giardia enteritis [35].

The patients scored significantly worse than controls on all subscale scores of SF-36 for both sexes. The scores were lowest for physical functioning and vitality whereas emotional and mental scores were only mildly impaired.

The scores among our patients were remarkably similar to the scores reported among patients with CFS in a previous study [23]. This suggests a similar disease profile among our patients and patients with CFS not related to Giardia enteritis and provides evidence that CFS exists as a discrete illness characterised by extremely low levels of physical functioning and only mild mental and emotional components [15,38,39].

The patients scored significantly worse than the controls both as to anxiety and depression based on the HADS subscores [26]. There were no sex differences between our patients as to HADS subscores. This is surprising because no males reported anxiety any time prior to disease onset while this was reported by 9 (21%) females.

The CFS sufferers are not primarily depressed, and do not exhibit illness behaviour [40]. Based on the inclusion criteria which included primary-care records, the frequencies of depression and anxiety among our patients based on HADS subscores do not represent primary depression or anxiety, but reflect co-morbid illness secondary to long-standing chronic fatigue. Others have found similar or higher HADS subscores among patients with CFS [3,31,41]. Our patients did not disclose any abnormal neuroticism.

CFS is associated with various functional limitations both for work and social life, and assessment of functional ability including sickness abscence is necessary in medical and vocational rehabilitation [42]. The focus on function ability represents a shift in attention from symptoms to resources, possibilities and coping.

After the initial evaluation our patients entered a comprehensive multidisciplinary intervention program. The program was individualized and included education focusing on psychology and coping. Rehabilitation included physiotherapy, manageable exercise program, and occupational therapy. We plan to publish a five year follow-up study of the patients.

There has been one previous report of community outbreak of CFS possibly precipitated by Giardia enteritis comprising 11 patients [18]. The mean age was 31 years which is similar to the mean age in the present study.

A limitation of the present study is that no systematic search for CFS among all patients with confirmed Giardia lamlia enteritis was performed. Thus, our findings represent a lower limit for the frequency of CFS after Giardia lamblia enteritis in a previously Giardia naïve population.

 Another limitation is that we compared our patients to published normative data and not a matched control group recruited from Bergen. Data on diseases and stressful events before the Giardia lamlia infection were based on self-report and therefore liable to failure of recall.

***

Konklusjon og diskusjon:

I denne studien fremkommer det at minst fem % tilfredsstiller kriteriene for ME og utviser ett sykdomsmønster etter infeksjon som er observer I sammenlignbare studier om sykdommen ME.

Den normale prevalensen for ME er ca 0.23% og 0.56%, mens det i Giardia-epidemien altså ble registrert hele 8 ganger høyere prevalens.

Det var liten forskjell mellom gutter og jenter med hensyn til rapporterte symptomer og skår fra SF-36 og/eller med hensyn til fordeling av kjønn for hvem som utviklet ME.

Av 96 pasienter som ble henvist til utredning for ME tilfredsstilte altså 58 pasienter kriteriene for ME, dette ut i fra 1262 pasienter med påvist Giardia-infeksjon.

Gjennomsnitt for sykdom var 2,7 år. 16 % av pasientene rapporterte om forbedring, 28 % hadde ingen endring i sykdomstilstand og hele 57 % rapporterte om gradvis forverring av sykdomsforløp.

Resultatene fra SF-36 viste ett karakteristisk funksjonsnedsettende mønster, med laveste skår på fysisk funksjon, vitalitet og sosial funksjon. Langtidsfravær fra studier og arbeidsliv ble registrert for alle pasienter på grunn av sykdomstilstanden. FSS skåren var i snitt 6,6.

Det ble også funnet en økning av symptomer etter en gradvis utvikling av sykdommen sett i forhold til de første 14 dagene (akutt-fase).

Det er ikke brukt kontroller fra Bergen i denne studien.

Denne publikasjonen ble innlevert 16 februar 2011 og altså ikke godkjent for publisering før nesten ett helt år senere altså 8 februar 2012. Til sammenligning ble den tredje studien fra Wensaas med flere «Irritable bowel syndrome and chronic fatigue 3 years after acute giardiasis: historic cohort study» innlevert 22 juni 2011 og godkjent 27 juni 2011 og publisert online 12 september 2011.

Pre-historikk på publikasjonen:

Her dumper vi rett inn i den faglige striden når det kommer til sykdommen ME. Det later i høyeste grad til at noen ikke ville at denne publikasjonen skulle ut på en god og lang stund.

At redaktører for tidsskrifter kommer med innsigelser og rettelser er ikke unormalt og gjennomgår publikasjonen som den skal og bør, men i dette tilfellet er det altså flere som har kommet med innsigelser.

Peter White kommer med sine innspill hele to ganger 23 april og 16 juni 2011

Simon Wessely kommer med innspill 27 januar 2012

Her er noe av hva vi kan lese:

Peter White 23 april 2011:

The authors describe a case series of 96 patients referred and admitted to a clinic complaining of fatigue, who had laboratory confirmed giardiasis some two years previously. On this basis, they conclude that a proportion of these patients are the only ones of a much large incident cohort (n > 1200) who have chronic fatigue syndrome and that giardiasis was the cause.

Major Compulsory Revisions How many of the original inception cohort were not admitted for clinical assessment – over 1100? Only those referred were assessed. It is difficult to conclude anything about causation from this. It is not possible to state accurately the prevalence of CFS (4.6%) on the basis of examining a referred selected small sample of the original cohort. We do not know the prevalence of CFS in those not assessed.

How were life events and psychiatric history assessed? Were standardised measures used? If not, data may not be reliable or valid. The threshold for clinical depression and anxiety on the Hospital Anxiety

Depression sub-scales is 11+, not 15. These figures need recalculating.

The 1994 CDC criteria for defining CFS have been superseded by the international (CDC) criteria (Reeves WC et al, 2003).

Are the methods appropriate and well described?

No. The study of prevalence of a condition in an inception cohort requires examination of either the whole cohort or a random selection of the original cohort, not a selected sample referred to a clinic. Relying on population norms, sometimes from different countries is not a reliable way to examine a control group.

There is no assessment of whether patients were fatigued before onset of giardiasis, so no relationship to giardiasis can be interpreted.

Similarly, a significant proportion developed their fatigue some months after infection, casting doubt on the relationship between fatigue and the infection.

Level of interest: An article of limited interest

Declaration of competing interests: I have done consultative work for the UK Department for Work and Pensions and a re-insurance company.

Wesseley sitt innspill er ikke så langt nær kritisk som White sin. Faktisk passelig forunderlig.

Nå er det ikke slik at Peter White sannsynligvis ikke kjenner til publikasjonene som kommer i fra Uni helse og bakgrunnen for epidemien i Bergen. I Uni Helse finnes også Trudie Chalder, som er med i forskningsprosjekter som omhandler CATS-stressteorien blant annet. Senest 14 april 2012 skrev Trudie Chalder og Peter White en kommentar inn til The Lancet. Trudie Chalder har for øvrig skrevet en rekke publikasjoner med Simon Wessley.

For å ikke glemme at Hege Randi Eriksen,  er professor II  og forskningsdirektør ved Uni Helse.

I referanse til avhandlingen til Wensaas:

Siteringer til andre forskningspublikasjoner er viktig for forskere!

158. Wessely S, White PD. There is only one functional somatic syndrome. Br J Psychiatry. 2004;185:95-6.

179. Wessely S, Powell R. Fatigue syndromes: a comparison of chronic «postviral»fatigue with neuromuscular and affective disorders. J Neurol Neurosurg Psychiatry.1989;52:940-8.

180. Chalder T, Berelowitz G, Pawlikowska T, Watts L, Wessely S, Wright D, et al.Development of a fatigue scale. J Psychosom Res. 1993;37:147-53.

201. Lyall M, Peakman M, Wessely S. A systematic review and critical evaluation of theimmunology of chronic fatigue syndrome. J Psychosom Res. 2003;55:79-90.

Wyller VB. The chronic fatigue syndrome–an update. Acta Neurol Scand Suppl. 2007;187:7-14.

Så er datoene for avhandlingen 25 november 2011 tilfeldig?

Er det tilfeldig at en publikasjon som forteller en annen historie om funn av sykdommen ME etter Giardia-epidemien bruker hele ett år før den blir publisert?

Er Peter White virkelig uvitende om Giardia-publikasjonene?

I. Wensaas KA, Langeland N, Rortveit G. Prevalence of recurring symptoms after infection with Giardia lamblia in a non-endemic area. Scand J Prim Health Care. 2009;27:12-7. Full tekst

II. Wensaas KA, Langeland N, Rortveit G. Post-infectious gastrointestinal symptoms after acute Giardiasis. A 1-year follow-up in general practice. Fam Pract. 2010;27:255-9. Full tekst

III. Wensaas KA, Langeland N, Hanevik K, Mørch K, Eide GE, Rortveit G. Irritable bowel syndrome and chronic fatigue three years after acute giardiasis: historic cohort study. Manuscript accepted for publication. Publisert online 12 september 2011. Abstrakt. Full tekst:

Oppsummering:

Tidligere denne uken (5 juli 2012) så plopper det opp i facebook-feederen fra The CFIDS Association of America at der har kommet en ny publikasjon om og etter Giardia-epidemien i Bergen i 2004. «The impact of atopic disease on the risk of post-infectious fatigue and irritable bowel syndrome 3 years after Giardia infection. A historic cohort study” skrevet av blant annet Knut-Arne Wensaas. Forfatterne gir stor grunn til nærmere undersøkelser og ikke uten grunn, CFS/ME er i deres øyne MUPS.

Som du nå sikkert allerede har forstått ønsket derfor undertegnede å se på relevansen for om dette omhandler ME-pasienter og sykdommen ME etter Giardia-infeksjon, samt om hvorvidt/hvordan ME både omtales og utskilt som egen subgruppe i de tre foregående publikasjonene. Ett par tastetrykk senere og «parasittene» er detektert i forsknings-ledningsnettet for kloakk og overflatevann.

Doktoravhandlingen 25 november 2011 av Knut-Arne Wensaas gir klart svar om at sykdommen ME/kronisk utmattelsessyndrom

I K K E er betraktet som en egen subgruppe i publikasjonene.

Det kommer tydelig frem at sykdommer som ME og IBS er diffuse lidelser og går under medisinsk uforklarte lidelser, altså MUPS.

Det fremkommer at en bio-psyko-sosial forklaringsmodell kan bedre årsaksforklare vedvarende IBS og kronisk utmattelses symptomer som de fant i ca 46 % hos de med verifisert giardia. Men sier at årsaken er uklar.

Beste behandling er antatt å være GET og CBT og forskningsstudie er allerede iverksatt. Noe som synes underlig når vi snakker om irritert tarm og IBS, hvor overfølsomhet for tungtfordøyelig mat som kornprodukter og frukt og enkelte grønnsaker ofte er selv-rapportert til å medføre symptomøkning.

Utredning av ME ved neurologisk avd. og H. Nyland viser imidlertid at minst 5 % av de verifiserte Giardia-infiserte pasientene ved bruk av samme pasientgrunnlag som Wensaas, bortsett fra kontrollene, har utviklet sykdommen ME etter utbrudd av Giardia i drikkevannskilden i Bergen i 2004.

En prevalens av ME som er åtte ganger høyere enn det en normalt ser i befolkningen verden over ved bruk av for eksempel Canada-kriteriene.

***

 Dette er historien vi ikke vil høre om – intern forskningsstrid hvor en faktisk ønsker å få frem hva de faktiske konsekvensene er og deretter riktig behandling av de som får langvarige sykdomsplager!

 

Hvem er parasittene i ledningsnettet og forurensing av flomvann er alltid ett problem…

Giardia-epidemien del 1: Hvem er parasitten bokstavelig talt?

Tidligere denne uken (5 juli 2012) så plopper det opp i facebook-feederen fra The CFIDS Association of America at der har kommet en ny publikasjon om og etter Giardia-epidemien i Bergen i 2004. «The impact of atopic disease on the risk of post-infectious fatigue and irritable bowel syndrome 3 years after Giardia infection. A historic cohort study” skrevet av Gunnhild S. Hunskar 1, Nina Langeland2, Knut-Arne Wensaas1,3, Kurt Hanevik2,4, Geir Egil Eide5,1, Kristine Mørch4,6 & Guri Rortveit1,3. Forfatterne gir stor grunn til nærmere undersøkelser og ikke uten grunn, CFS/ME er i deres øyne MUPS. Som du nå sikkert allerede har forstått ønsket derfor undertegnede å se på relevansen for om dette omhandler ME-pasienter og sykdommen ME etter Giardia-infeksjon, samt om hvorvidt/hvordan ME både omtales og utskilt som egen subgruppe i de tre foregående publikasjonene. Ett par tastetrykk senere og «parasittene» er detektert i forsknings-ledningsnettet for kloakk og overflatevann.

Knut-Arne Wensaas og en doktorgrad:

Universitetet i Bergens hjemmeside finner vi følgende info: Knut-Arne Wensaas (f. 1964) er oppvokst på Geilo, og tok medisinsk embetseksamen ved Universitetet i Bergen 1993. Han er spesialist i allmennmedisin siden 2001 og jobber som fastlege ved Kalfaret legesenter i Bergen og som forsker ved Allmennmedisinsk forskningsenhet, Uni Helse, Uni Research.

Doktorgradsarbeidet utgår fra Forskningsgruppen for allmennmedisin, Institutt for samfunnsmedisinske fag, Universitetet i Bergen, med professor Guri Rørtveit og professor Nina Langeland som veiledere.

Knut-Arne Wensaas disputerer fredag 25. 11.2011 for ph.d-graden ved Universitetet i Bergen med avhandlingen  “Giardiasis in Bergen. Outbreak and clinical consequences.”

Høsten 2004 ble Bergen rammet av et stort utbrudd med magesyke forårsaket av Giardia lamblia. Det er anslått at mer enn 5000 personer ble syke av parasitten.

To pasientgrupper er undersøkt. 134 personer oppsøkte høsten 2004 fastlege ved to legekontor i Bergen sentrum på grunn av sykdom som passet med akutt Giardia-infeksjon. Hos 119 av disse ble forløpet kartlagt. De fleste ble friske, men det var en del som ikke ble bra. Av 89 som fikk behandling oppsøkte 32 lege på nytt fordi symptomene vedvarte. 25 pasienter fikk ny behandling, og 10 av disse ble også behandlet en tredje gang. Etter dette ble fem pasienter henvist til sykehuset for videre oppfølging.

Da pasientene ble spurt seks måneder etter utbruddet svarte 37 % at de hadde mageplager som var nyoppståtte etter Giardia-infeksjonen. Etter 12 måneder oppga fortsatt 19 % slike plager.

Tre år etter utbruddet ble symptomer kartlagt hos en større gruppe Giardia-pasienter. 1252 personer som hadde fått påvist Giardia i avføringsprøve og en kontrollgruppe uten gjennomgått Giardia-infeksjon fikk tilsendt et spørreskjema i posten.

Blant 817 som hadde hatt Giardia oppfylte 46 % kriteriene for diagnosen irritabel tarm-syndrom, og 46 % hadde symptomer på kronisk utmattelse.

I kontrollgruppen var andelen med slike plager henholdsvis 14 % og 12 %.

Studien har ikke undersøkt forekomst av tilstanden som kalles kronisk utmatteselssyndrom, som er en diagnose som stilles på bakgrunn av legeundersøkelse og omfattende utredning.

Tidspunkt og sted for prøveforelesningen:
24.11.2011, kl. 14.15. Oppgitt emne: «Chronic fatigue, fibromyalgia and other medically unexplained syndromes – separate entities or variations of the same theme?»

***

Hva står i Doktorgradsavhandlingen 25 november 2011?

“Giardiasis in Bergen. Outbreak and clinical consequences.”

Doktorgraden er skrevet på engelsk. Jeg tar med sammendraget, hvilke publikasjoner, metode og kontrollpersoner og annet av relevans. Jeg har ikke oversatt teksten. Se oppsummering/diskusjon og henviser selvsagt til originalpublikasjoner, både avhandlingen og de tre publikasjonene som er oppgitt.

Background

Giardia lamblia is a common cause of waterborne disease. It is endemic in many parts of the world, especially where sanitation is poor, but in Europe and North america it is most often encountered in outbreaks following contamination of drinking water.

The first registered outbreak of giardiasis affecting a large community in Norway happened in Bergen in the autumn of 2004. The reservoir “Svartediket” was the source, and the water probably held Giardia cysts for several weeks.

 Giardia can cause acute and chronic gastroenteritis. Several drugs constitute effective treatment, and metronidazole is the main drug available in Norway.

Prior to the outbreak in Bergen there were no published studies on long term effects after eradication of the parasite.

 Aims

The aim of the studies in this thesis is to investigate the course of giardiasis and its consequences following a large outbreak in an area where Giardia is not endemic.

 Methods

In the first study, we concentrated on patients from general practice. Patients with clinically defined giardiasis were identified through a search in the medical records at two general practice clinics located in the area receiving water from the contaminated reservoir.

Of the 7,100 persons registered, 134 fulfilled the inclusion criteria and 119 consented to take part in the study.

Data were retrospectively obtained from the medical records. The patients were then requested to complete a mailed questionnaire and submit stool samples six months after the outbreak.

A second questionnaire was sent out one year after the outbreak. The main outcome variable was abdominal symptoms that were not present prior to the acute infection.

In the second study, we investigated a historic cohort of 1252 patients with giardiasis verified by detection of Giardia in stool samples submitted as part of regular clinical investigations in Bergen during the outbreak.

A 2:1 control group matched by age and gender was recruited from the general population of Bergen. This group was later expanded so that the whole control group consisted of 3594 individuals.

All participants received a questionnaire by mail three years after the outbreak. Main outcome variables were irritable bowel syndrome (IBS) according to Rome III criteria and “chronic fatigue” as defined by the Fatigue Questionnaire.

 Results

In the group of patients from general practice the majority was between 20 and 39 years of age (51.4%), and there were more women (69.3%) than men. The diagnosis was supported by a positive test for Giardia lamblia in 55% (66/119) of the patients.

Treatment with metronidazole was given to 89 (75%), and after initial treatment 36%

(32/89) returned to their doctor because symptoms recurred. A second prescription was given to 28% (25/89), after which 16% (14/89) returned once more. 11% (10/89) received a third treatment with metronidazole. Six months after the outbreak stool samples were positive for Giardia in three of 82 patients. At this point 37% (44/118) reported gastrointestinal symptoms related to their Giardia infection, and after 12 months this proportion was 19% (19/99).

In the cohort of patients with laboratory verified giardiasis the prevalence of IBS three years after the outbreak was 46% (355/770), compared to 14% in the control group. The adjusted relative risk (RR) was 3.4 (95% confidence interval (CI) 2.9 to 3.8).

The prevalence of chronic fatigue was 46% (366/794) among the Giardia patients, and 12% among the controls, giving an adjusted RR of 4.0 (95% CI 3.5 to 4.5). IBS and chronic fatigue were associated, but there was also an increased risk of having IBS only (RR 1.8, 95% CI 1.4 to 2.3) or chronic fatigue only (RR 2.2, 95% CI 1.7 to 2.8).

Discussion

In the study from general practice we identified patients that would have been missed by a strict laboratory based inclusion criterion, either because stool samples were not submitted or due do misclassification when samples were negative.

Several patients did not receive treatment and this could suggest that they did not have giardiasis, but another reason could be that they called at the medical centre before the outbreak was known and recovered spontaneously without treatment. After clearance of the parasite a substantial proportion of the patients had persisting symptoms 6 and 12 months after the outbreak, which shows that potential negative health effects of giardiasis was more extensive than first anticipated.

In the cohort of persons with verified giardiasis the infection was associated with a high prevalence of IBS and chronic fatigue three years after the outbreak, and the risk was significantly higher than in the control group. This supports the findings in the group from general practice, and shows the consequences in a larger population and over a longer period of time. The prevalence of IBS in this study and gastrointestinal symptoms in the first one differs, but cannot be easily compared. The sample sizes vary, the case definitions are different and the questionnaires used to define the outcomes are not the same. Put together the two studies illustrate a wider range of the clinical consequences after the outbreak.

Conclusions

These studies show that a considerable proportion of patients consistently had persisting symptoms after giardiasis from the time of the acute infection and up to three years after. The association between acute giardiasis and later gastrointestinal symptoms and fatigue is strong. This calls for more research on the mechanisms for both giardiasis and medically unexplained physical symptoms like IBS and chronic fatigue.

List of publications

I. Wensaas KA, Langeland N, Rortveit G. Prevalence of recurring symptoms after infection with Giardia lamblia in a non-endemic area. Scand  J Prim Health Care. 2009;27:12-7. Full tekst

II. Wensaas KA, Langeland N, Rortveit G. Post-infectious gastrointestinal symptoms after acute Giardiasis. A 1-year follow-up in general practice. Fam Pract. 2010;27:255-9. Full tekst

III. Wensaas KA, Langeland N, Hanevik K, Mørch K, Eide GE, Rortveit G. Irritable bowel syndrome and chronic fatigue three years after acute giardiasis: historic cohort study. Manuscript accepted for publication. Publisert online 12 september 2011. Abstrakt.

Full tekst:

Upload pdf:

Kapitel 1.3 om post-infeksiøs konsekvens/komplikasjoner er å lese: 

1.3 Postinfectious complications

Infections can cause permanent injury and evident sequelae. However, in some cases patients experience loss of function and persisting symptoms that are difficult to define and without explanatory objective findings. Two conditions that are often investigated are irritable bowel syndrome (IBS) and chronic fatigue syndrome (CFS).

Both are linked to infections, but are also found in patients without a history of preceding infectious disease.

1.3.1 Irritable bowel syndrome

IBS is a common gastrointestinal disorder, both in the general population and in patients seen in clinical practice. The reported prevalence varies between 2.5% and 37%, reflecting differences in settings and diagnostic criteria(123). The Rome process aims to reach consensus on criteria for functional gastrointestinal disorders and develop valid questionnaires to use in research and clinical practice. The criteria have been revised on four occasions, last in 2006 (Rome III)(124).

Diagnosis of IBS is based on the presence of abdominal pain or discomfort for a defined period of time and linked to alterations in bowel habits(125). The practical use of the agreed criteria still faces obstacles, as illustrated by a study comparing Rome II criteria and the clinical judgement of Norwegian general practitioners (GPs)(126). There was poor agreement, both in overall prevalence of IBS and in which patients that were identified. Reasons might be that the GPs also emphasized psychosocial factors and that in clinical practice others symptoms, for instance bloating and loose stools, are often considered essential parts of the syndrome. As a result IBS will be diagnosed more often in patients with co-morbidity, and less often in patients with few symptoms restricted to the alimentary tract.

Increased incidence of IBS has been documented after bacterial gastroenteritis caused by Salmonella(127, 128), Shigella(129, 130) Campylobacter(131, 132) and mixed Campylobacter/E. coli O157:H7(133), as well as after infection with the roundworm Trichinella(134). In one study on IBS following viral gastroenteritis, probably Norovirus-infection, 23% reported IBS after 3 months, but after 6 months the prevalence was no higher than in the control group (135). In a study on hospitalized patients in the UK there was a higher incidence of IBS after gastrointestinal (GI) infections, but unexpectedly also after non-GI infections compared to controls without infection(136). This study was small and the findings should be confirmed in other studies, but it reflects that mechanisms for IBS are complex.

One study found clinical and histological differences between patients with postinfectious IBS (PI-IBS) and IBS without history of precipitating infection(137).

This suggests that PI-IBS is a clinically distinct subgroup of IBS. Several factors have been associated with an increased risk for PI-IBS, both pathogen and patient characteristics(138). In one study the toxicity of the strain was a risk factor for IBS six months after infection with Campylobacter(132). Prolonged duration of the acute illness in bacterial gastroenteritis plays a role(129, 139), but it is not clear whether this is a proxy for bacterial toxicity or patient vulnerability.

Receiving antibiotic therapy for Salmonella infection was associated with increased risk of IBS in an observational study(140). However, since there was no control group interpretation is difficult. Smoking was found to be a risk factor for PI-IBS in one study, but few participants (18 with IBS among a total of 127) and lack of obvious mechanisms for the role of smoking make conclusions uncertain(141).

The biopsychosocial model is considered helpful in the understanding of IBS(142), and different psychosocial factors have been investigated in a few studies on PI-IBS.

Depression(131), hypochondriasis and adverse life events (143) have been shown to be independently associated with IBS in multivariate analyses. Patients with bacterial dysentery who developed PI-IBS scored higher on anxiety, depression, somatization and neuroticism than did controls in another study(144).

IBS is more common among women with a reported female:male ratio up to 2.5. The association is stronger in clinical studies than in population based studies, and stronger in the Western countries compared to Asia(145).

This suggests that both health care seeking behaviour and cultural differences may confound the results. In studies on PI-IBS there are conflicting results on the role of gender, but it seems like the impact of gender is smaller. Following the Walkerton outbreak in 2000 (mixed Campylobacter/E. Coli) a large number of patients developed IBS and the OR for female gender was 1.5 (95% CI 1.1 – 1.9)(133). Some other studies have demonstrated a higher incidence in women(127, 139), but others have not. No gender difference in development of IBS was found among patients with Shigella infection in China(129)or traveller’s diarrhoea in Israel(146), or after outbreaks of Salmonella infection in Spain(128) and Shigella infection in Korea(130).

 1.3.2 Chronic fatigue

Fatigue is a common feature of different diseases such as cancer, infections, hypothyroidism, marked anaemia and psychiatric disorders. It is an unspecific symptom, and most often there is little focus on fatigue in the acute phase. As a symptom in prolonged loss of function after apparent recovery it occupies a more prominent place.

It is the key symptom in chronic fatigue syndrome (CFS) which during the last years has received more attention as it affects people of young age and in many cases causes profound loss of function. Epidemiological data are uncertain, but estimates converge on a prevalence around 0.4-1.0% (147, 148).

There are no specific tests that will confirm CFS. It is a clinical diagnosis based on thorough investigation to exclude other conditions that can explain the fatigue. Several definitions have been proposed for the diagnosis and although they include many of the same criteria they differ to some extent in duration and number of required symptoms (149-151). Presence of persisting severe fatigue of new onset is mandatory in all definitions, and in addition there should be a number of other symptoms, for instance sleep disturbances, muscle or joint pain, headaches, cognitive dysfunction, sore throat or painful lymph nodes.

Risk factors for CFS are often divided into predisposing, precipitating and perpetuating factors(147).

Neuroticism and introversion are personality characteristics that have been linked to increased vulnerability to CFS. Around 75% of patients are women, but the reason for this gender difference is not clear(147).

A majority of patients with CFS can relate onset to some sort of infection(152). Studies have shown that several infections can trigger the condition, including Epstein-Barr virus, parvovirus B19, enteroviruses and Coxiella Burnetti(148).

Adverse life events may also trigger CFS. Case-control studies have shown a higher rate of such events among CFS patients in the period prior to onset(153, 154).

Factors that may influence the course and prognosis in CFS can be divided into two main groups. Patients own ideas about the condition and their level of function, their sense of control over symptoms and how they relate to physical activity are linked to degree of fatigue. Interactions with others, such as partner, family and health personnel, also play a role as this will influence perception and behaviour(147).

Treatment studies support that these factors are important as both cognitive behavioural therapy (CBT) and graded exercise therapy (GET) are found to be beneficial(155, 156).

Fatigue will change over time, as observed in patients with CFS. A systematic review concluded that 40% of patients improved over time and 5% eventually recovered fully(157). A more precise account of the time perspective was difficult as the duration of symptoms at inclusion and follow-up period varied between studies.

The degree of perceived fatigue or tiredness will vary along a continuum, with no clear cut-off to differentiate a medical condition from a normal situation in a healthy individual. The degree of fatigue in CFS should be substantial and lead to profound reduction in previous activity-levels. None of the criteria for CFS are based on results from questionnaires that measure fatigue. From this follows that epidemiological studies utilizing questionnaires to assess fatigue cannot identify cases of CFS or “fatigue similar to what is seen in CFS”.

Caseness will be based on a set cut-off to define “fatigue”, “substantial fatigue” or “chronic fatigue” (CF). The value of these studies will depend on using questionnaires that are validated and tested on individuals in different populations.

 1.3.3 Medically unexplained physical symptoms

CFS and IBS belong to a group of conditions labelled “medically unexplained physical symptoms” (MUPS) that also include fibromyalgia and other pain syndromes.

They share the characteristic that the symptoms are not explained by clinical findings or results of laboratory tests. Some investigators argue that these should be considered different manifestations of some common pathologic mechanism(158).

Opposed to this is the view that these conditions are not similar and are better viewed as distinct entities(158).

IBS, CFS and other syndromes are most often investigated separately, but when studied together reviews have concluded that overlap in prevalence is substantial (159, 160). On the other hand, a prospective study on patients with Campylobacter gastroenteritis and mononucleosis found that the two infections predisposed to different postinfectious conditions; gastroenteritis to IBS and mononucleosis to CF/CFS(161).

Om kontrollgruppen som ble brukt (kap. 3, s. 40) kan vi lese:

 3.3.3 Control group

In the study on which Paper III is based we included a control group. Three main issues had to be resolved before the group could be selected. First, we had to define which criteria the individuals in the group should meet. We knew that among those with verified giardiasis there were more women than men, and nearly 50% were in the age group 20 – 29 years(162). In order to balance this we matched the controls by age and gender.

The second issue was to decide which population the controls should be drawn from. We wanted the controls to differ as little as possible from those exposed, and were concerned about the risk of uncontrollable confounders if the sample was drawn from a population in another city in Norway, for instance Oslo or Trondheim.

We ended up recruiting controls from the general population in Bergen, and were aware that some of the controls could have been exposed to Giardia and also infected.

We considered the risk of such misclassification to be acceptable as controls were sampled from the whole of Bergen, and those who reported giardiasis during the outbreak were excluded. Third, we had to decide on the number of controls. Based on the results from a population based study in Norway(169) we assumed the prevalence for chronic fatigue to be 0.11 among the exposed, and a statistician performed a calculation of statistical power using the software East4. When introducing a 2:1 matched control group of 2,500 individuals we would identify a difference in prevalence of 0.04 between the groups at the 95% power level (two-sided).

We expected the actual difference to be larger, but since we could not meet all the requirements in the model (the designed model is a randomized trial) and we wanted to compensate for potential loss of power after adjusting for other variables in the analyses we concluded that this would be an appropriate sample size.

According to this, Statistics Norway mailed the questionnaire to a group of 2504 control persons matched by age and gender and drawn from the general population in Bergen. Of these, 862 responded (34.4%). In an effort to reduce possible bias caused by this low response rate we decided to expand the control group by adding two more controls for each exposed individual when none of the first two controls had responded. As a result the questionnaire was mailed to 1,094 additional controls six months later (Figure 5).

Fatigue (s. 43/44)

When patients did not get well after the Giardia-infection we expected gastrointestinal symptoms, and in the clinical setting this is what we looked for. But it became evident that fatigue might also be a problem, as several patients spontaneously complained of this. As a consequence we addressed this through a single question in the study performed two years after the outbreak on the group with verified giardiasis, and found a prevalence of 41%(170). We felt it urgent to elucidate this finding and include a validated set of questions on fatigue in the follow-up study.

Several questionnaires are designed to measure fatigue, and we wanted one that had been used in similar setting previously. We considered the scale used by Hickie in an often cited prospective study on postinfectious fatigue following infection with Epstein-Barr virus, Coxiella Burnetti (Q fever) or Ross River virus(176), but it was impossible to elicit which scale had actually been used. The article refers to a 12-item “SOMA”-scale, but the reference given discusses a 10-item “SOFA”-scale(177).

We ended up assessing two scales that have been widely used in different settings; the Fatigue Severity Scale (FSS)(178) and the Fatigue Questionnaire (FQ)(179) in its revised version(180).

Some researchers in the group were familiar with the FSS as it had been used in patients with chronic fatigue syndrome in our area.

However, we landed on the FQ, most importantly because it has been used in a study on fatigue in the general population in Norway(169). The FQ has also been widely used to measure cancer-related fatigue (CRF)(181), and has been considered a useful tool for assessing fatigue in a variety of conditions(182). A later review, from 2009, has questioned whether it discriminates cases from non-cases with acceptable sensitivity and specificity, and its ability to act as an outcome measure sensitive to change with disease progression or treatment. In these respects the FSS is considered to perform better(183).

As with IBS we also designed two categories of more serious fatigue. “Severe fatigue” was defined as the combination of chronic fatigue and a total fatigue score of 23 or more, and “consistent fatigue” as chronic fatigue combined with fatigue present at least 75% of the time.

The term “fatigue” when used in conversation or as a symptom is not easily defined.

Even though we use the generally accepted Fatigue Questionnaire we decided to elaborate further the aspects of this symptom and included Epworth Sleepiness Scale in the questionnaire(184). These data are not yet published.

Predisposing or perpetuating factors (s 44/45)

The group of patients from general practice where asked about prior abdominal complaints in the questionnaire mailed six months after the outbreak. There was poor agreement between the answers to that question and what was documented in the medical records during the previous two years. We decided to use the data from the medical records in the analyses, as they were not influenced by recall bias.

Since both IBS and CFS is associated with several psychosocial factors it would be of interest to obtain data on this. Twelve months after the outbreak the patients were asked to complete the neuroticism-part of the short scale Eysenck Personality Questionnaire (EPQ-N).

When we designed the questionnaire for the three year follow-up, we were unsure about introducing questions on psychosocial factors, like anxiety, depression, hypochondriasis, neuroticism or adverse life events.

We feared that some patients would find the questions irrelevant and that introducing them could reduce the response rate, even if the response rate among those who received the EPQ-N was 81% (95/118).

Another aspect was that the questionnaire should not be too extensive, and the one prepared for the cohort with verified giardiasis (Paper III) already was six pages. As a result we decided not to introduce these variables in the questionnaire.

I Kap 5.2 er ulike tolkninger for vedvarende symptomaktivitet diskutert:         

It is not clear why symptoms persist. A broad approach to the pathogenesis is needed, and focus should be on both pathogen and host factors. The immune response may be important, in particular T-lymphocytes. Their role has been linked to acute giardiasis(199).

In postinfectious IBS T-lymphocyte infiltration has been reported(138) and the conclusion of a systematic review was a trend towards increased T-cell activity in patients with CFS(201).

Another approach to the understanding of both IBS and chronic fatigue has been to focus on the hypothalamus-pituitary-adrenal axis (HPA axis)(202, 203).

There is no obvious one-dimensional connection between giardiasis, or infections in general, and the HPA axis, but this scope opens for a more multidimensional understanding of the pathogenesis of unexplained somatic disorders, including immunological, endocrinological, psychological and even cultural influences.

We have not investigated patient factors that might sustain symptoms, like anxiety, depression, hypochondriasis, adverse life events and patients coping ability and strategies.

The municipality of Bergen claimed full responsibility for the outbreak and decided to give compensation to those affected. The conclusion was reached in the beginning of April 2005, after a period when several patients had voiced their discontent in the media and in meetings with politicians.

This could possibly lead to aggravation of symptoms, both because the dissatisfaction with the authorities could counteract health promoting mechanisms and because symptoms could have consequences for the claims.

On the other hand, having somewhere to place responsibility and blame could move focus from what had happened during the outbreak towards future improvement and coping. Also the benefit of exaggerating the symptoms would be limited as compensation was restricted to any verified economical loss.

Although these considerations will apply in all outbreaks of disease caused by contamination of public water we have not seen this addressed in other studies published after waterborne outbreaks.

We were reluctant to retrospectively introduce questions on psychological factors and adverse life events in mailed questionnaires. We feared that participants would find these issues of limited relevance, and possibly lead to lower response rate. The results would also be vulnerable to recall bias as discussed above. However, in paper II we did include the neuroticism-part of the short-scale Eysenck Personality Questionnaire (EPQ-N) at 12 months. This consists of 12 questions to be answered by “yes” or “no”, giving a total score between 0 and 12(193). Of the 118 persons invited to participate, 99 returned the questionnaire and 95 completed the EPQ-N (80.5% response rate).

The interpretation of the results will be restricted by the cross-sectional design and the low number of patients, but we did not find any correlation between EPQ-N score and persistent symptoms.

Kommentarer og diskusjon:

Som det fremgår av informasjonen fra Universitetet i Bergen:  Studien har ikke undersøkt forekomst av tilstanden som kalles kronisk utmatteselssyndrom.

 Dette betyr at de i realiteten ikke har skilt ut gruppen som utviklet ME etter Giardia-epidemien.

I avhandlingen er likevel CFS nevnt minst 23 steder.

I hovedtrekk diskuterer avhandlingen og de publiserte studiene fra dette forskerteamet Post-infeksiøs IBS (PI-IBS) og trøtthet/utmattelse som vedvarende symptomer.

Om PI-IBS sier han følgende:

“This suggests that PI-IBS is a clinically distinct subgroup of IBS. Several factors have been associated with an increased risk for PI-IBS, both pathogen and patient characteristics(138). In one study the toxicity of the strain was a risk factor for IBS six months after infection with Campylobacter(132). Prolonged duration of the acute illness in bacterial gastroenteritis plays a role(129, 139), but it is not clear whether this is a proxy for bacterial toxicity or patient vulnerability.”

På bakgrunn av tidligere studier foreslås det her at PI-IBS representerer en klinisk undergruppe av IBS. Vedvarende sykdomsaktivitet som følge av akutt bakteriell gastroenteritt spiller en rolle, men det er ikke avklart hvorvidt årsaken er toksisk belastning fra bakterieinfeksjonen eller pasientens sårbarhet.

“The biopsychosocial model is considered helpful in the understanding of IBS(142), and different psychosocial factors have been investigated in a few studies on PI-IBS.”

Her sies det følgende at den bio-psyko-sosiale forklaringsmodellen er fordelaktig i forståelse av IBS og at ulike psykososiale faktorer har vært undersøkt i noen studier på PI-IBS.

“Depression(131), hypochondriasis and adverse life events (143) have been shown to be independently associated with IBS in multivariate analyses. Patients with bacterial dysentery who developed PI-IBS scored higher on anxiety, depression, somatization and neuroticism than did controls in another study(144).”

Depresjon, hypokondri og negative livshendelser har blitt vist til å være uavhengig assosiert med IBS i multivariable analyser. Pasienter med bakteriell dysentri som senere utviklet PI-IBS hadde høyer skår på engstelse/bekymring, depresjon, somatisering og angst enn kontroller i en annen studie.

Kronisk utmattelse:

Denne delen fremkommer synet på sykdommen ME og som en ser av underkapittelet så trekkes her ME i sammenheng med medisinske uforklarte tilstander (MUPS).

“Factors that may influence the course and prognosis in CFS can be divided into two main groups. Patients own ideas about the condition and their level of function, their sense of control over symptoms and how they relate to physical activity are linked to degree of fatigue. Interactions with others, such as partner, family and health personnel, also play a role as this will influence perception and behaviour(147).”

Faktorer som kan influere med utviklingen og prognosen av ME kan deles i to hovedgrupper:

Pasienters egne ideer om deres sykdomstilstand og funksjonsnivå, opplevelse av symptomkontroll og hvordan de relaterer fysiske aktivitet linket til egen sykdomstilstand og graden av utmattelse.

Interaksjon med andre, som parter, familie og helsepersonell, spiller også en rolle og vil influere oppfattelse/opplevelse og adferd.

«Treatment studies support that these factors are important as both cognitive behavioural therapy (CBT) and graded exercise therapy (GET) are found to be beneficial(155, 156).”

Behandlingsstudier med kognitiv behandlingsterapi (CBT) og gradert treningsterapi støtter opp om at disse faktorene er viktig siden disse to behandlingsformene er funnet å være fordelaktige.

—-

Som vi ikke trenger å kommentere vet vi at i praksis stemmer dette ikke overens med sykdommen ME, da bare de med lettere grad kan ha nytte av CBT og GET bør brukes kun for å lære aktivitetsavpasning for å forhindre progressering/forverring av sykdommen. Så da presiserer vi det atter en gang!

Både IBS (irritert tarm syndrom) og sykdommen ME er i dette forskningsteamet i utgangspunktet såkalte diffuse lidelser og går under betegnelsen medisinsk uforklarte sykdomstilstander (MUPS). Vi ser at bio-psyko-sosiale forklaringsmodeller er det som denne forskningsgruppen mener passer best forklart på bakgrunn av at det er få objektive tester og symptomene er forklart av pasienten selv.

Noe som fremkommer også under tolkningsdelen i avhandlingen, der det er foreslått en rekke ulike forklaringer på vedvarende PI-IBS og kronisk utmattelse (CF).

 Pasienter og kontroller:

Pasientene er bekreftet infisert med Giardia via avføringsprøve og det er tatt utgangspunkt i journaler fra disse pasientene.

«Svartediket» forsyner ca 7000 innbyggere i Bergen med drikkevann. Vi ser at forskningsgruppen valgte å bruke kontroller fra Bergen som faktisk kan være eksponert for smitte. Selv om bias blir gjennomgått, så hadde det vært en fordel å bruke kontroller der en med visshet vet at ikke har blitt smittet med Giardia fra epidemien eller ved tidligere eksponering (serologi-test), samt at kontrollen burde ha vært forsikret at de ikke tilfredsstilte kriterier for IBS eller hadde selvrapporterte plager. Det normale er at når en bruker/rekrutterer kontroller så sørger en for at de er absolutt helt friske uten andre sykdommer, lidelser eller plager.

Dette er en svakhet ved sammenligning når vi kommer til både IBS og kronisk trøtthet/utmattelse. Jeg stiller meg derfor både undrende og kritisk til at de faktisk ikke fulgte forskningsetisk standard, samtidig som at det ikke har blitt kritisert mer. De unnskylder seg med at prøvetakning i annen by vil medføre bias, men med daglig fly synes den unnskyldningen noe drøy med hensyn til omfanget i studien og målsetting.

Vi ser også at det berettes at det måtte rekrutteres ytterligere kontroller på grunn av lav svarprosent.

Når vi kommer til bruk av spørsmålskjema, ser vi at de faktisk valgte å avstå fra å benytte seg av the Fatigue Severity Scale (FSS), men heller gå for en generell trøtthet/slitenhetsskala.

I den andre publikasjonen, paper II, så velger de å legge til «neuroticism-part of the short-scale Eysenck Personality Questionnaire (EPQ-N) at 12 months. This consists of 12 questions to be answered by “yes” or “no”, giving a total score between 0 and 12”, altså spørsmål om angst på skala fra 0 til 12, 12 spørsmål ja eller nei.

“The interpretation of the results will be restricted by the cross-sectional design and the low number of patients, but we did not find any correlation between EPQ-N score and persistent symptoms.”

Ingen korrelasjon mellom angst og vedvarende symptomer ble funnet.

 Ett høyt ønske?

“When we designed the questionnaire for the three year follow-up, we were unsure about introducing questions on psychosocial factors, like anxiety, depression, hypochondriasis, neuroticism or adverse life events.

We feared that some patients would find the questions irrelevant and that introducing them could reduce the response rate, even if the response rate among those who received the EPQ-N was 81% (95/118).

Another aspect was that the questionnaire should not be too extensive, and the one prepared for the cohort with verified giardiasis (Paper III) already was six pages. As a result we decided not to introduce these variables in the questionnaire.”

Dette er gjentatt og er ett gjennomgående tema i avhandlingen. Spørsmålet om PI-IBS og CF har sin årsak i psykologiske faktorer og kan støtte bedre under bio-psyko-sosiale forklaringsmodeller. Istedet blir det derfor brukt referanser til andre studier hvor disse spørsmålene er tatt opp og i tolkningsdelen av avhandlingen satt opp nye teser som kanskje kan forklare vedvarende IBS-plager og CF.

For å vite den egentlige årsaken til at de ikke valgte å sette inn ett par ekstra spørsmål må en faktisk inn å se om de egentlig fikk tillatelse fra REK å føye til mer enn det som i utgangspunktet var oppsatt i søknaden. Det er ett ubesvart spørsmål.

Kapitlene 1.1 og 1.2 gir en fin og bra oversikt og er det eneste pluss i denne doktoravhandlingen.

Hovedkonklusjon:

Det har til nå kommet fire publikasjoner, hvor av de første tre er også grunnlaget for doktoravhandlingen til KA Wennsaas.

I. Wensaas KA, Langeland N, Rortveit G. Prevalence of recurring symptoms after infection with Giardia lamblia in a non-endemic area. Scand  J Prim Health Care. 2009;27:12-7. Full tekst

II. Wensaas KA, Langeland N, Rortveit G. Post-infectious gastrointestinal symptoms after acute Giardiasis. A 1-year follow-up in general practice. Fam Pract. 2010;27:255-9. Full tekst

III. Wensaas KA, Langeland N, Hanevik K, Mørch K, Eide GE, Rortveit G. Irritable bowel syndrome and chronic fatigue three years after acute giardiasis: historic cohort study. Manuscript accepted for publication. Publisert online 12 september 2011. Abstrakt.

Full tekst:

Ingen av publikasjonene har skilt ut sykdommen ME som egen gruppe, selv om den i selve avhandlingen er hyppig referert til. Sykdommer som ME og IBS er i denne forskningsgruppen ansett som diffuse lidelser og går under medisinsk uforklarte tilstander (MUPS), sammen med FM og andre kroniske smertetilstander.

MUPS tilstandene blir forklart ut i fra ett bio-psyko-sosialt forklaringsmodell med faktorer som angst, depresjon, engstelse/bekymring, hypokondri, kulturelle og sosiale årsaksforklaringer til vedvarende sykdomstilstand hvor stressteorier og forventninger til egen helsetilstand omtrent er symptomoverført, samt negative livshendelser trigger sykdom. Altså pasienten lider av somatisering eller pseudo-somatisk tilstand.

Publikasjonene tar utgangspunkt i generell trøtthet/slitenhet, som ofte er sett ved IBS.

Kontrollgruppen som er brukt er hentet fra Bergen og kan ha vært eksponert for Giardia. Dette er den største svakheten til både avhandling og alle publikasjonene som er utgitt, fordi det er metodisk forskningsetisk bias og ikke benytte helt friske kontroller i forskningsstudier.

Dermed mister også alle publikasjonene og avhandlingen mye av sin troverdighet, samt relevans.

De konkluderer med at der Giardia var påvist har 46,1 % av individene (av totalt 817) utviklet vedvarende symptomer og IBS.

IBS forekommer ca 10 til 20 % av befolkning i følge gastroenterologen Berstad.

———–

I kunnskapssenterets notat fra 2011 kan vi videre lese at det er igangsatt behandlingsintervensjon fra forskningsteamet:

Haukeland Universitetssykehus, sekj for indremed ved prosjektleder Kurt Hanevik forskningsstudie “Giardia induced fatigue and functional gastrointestinal diseases”. NCT00860236.

Vitenskapelig tittel: Chronic Fatigue Syndrome and Abdominal Symptoms After Giardia Infection: Clinical Evaluation, Biomarkers, Risk Factors and the Effect of Intervention.

Prosjektet tidsramme: Studiestart i mars 2009, forventes avsluttet i desember 2010

Formål:

Giardia utbruddet i Bergen har gitt oss muligheten til å nærme oss to grunnleggende problemstillinger av nasjonal og global betydning:

Studere patoimmunologi av giardiasis i en naturlig setting, og følge genetiske og immunologiske responser som fører til bedring eller vedvarende sykdom og følgetilstander.

Studere de to sykdommene FGID og CFS ved indusert av akutt giardiainfeksjon og deres risikofaktorer.

Intervensjonsbehandling med kognitiv atferdsterapi er den eneste intervensjon som dokumenteres å ha signifikant effekt på CFS utfall, og konvensjonell kognitiv atferdsterapi vil bli sammenlignet med en psyko-utdannings program i form av en randomisert kontrollert studie. (fase IV)

Hovedmål: Behandling, fase IV.

Deltakere (rekrutterer ikke):

Pasienter med kronisk utmattelsessyndrom (problemer med utmattelse i alle grader etter Giardiainfeksjon)

Alder: 18 år og eldre

Forventet antall deltakere: 40 (ble ikke oppnådd, noe færre deltakere enn forventet*)

Kriterier: Spesifikke sett av diagnosekriterier ikke oppgitt.

Studiedesign:

Deltakerne blir inndelt i to grupper:

Kognitiv atferdsterapi (fase IV): 4 dagers intensiv trening i forståelse og adferdsforandringer

Psyko-opplæring (fase IV): 2 dagers undervisning i sykdomsmekanismer og mestringsstrategier

Primære utfallsmål:

Utmattelse (minimum 6 poengs forbedring i ”Chalder Fatigue scale score” (Tidsramme: 6 måneder))

Sted: Frihamnsenteret i Skånevik.

Fra prosjektgruppen som undersøker Giardia utbruddet i Bergens hjemmeside kan vi lese (4):

Giardia indusert utmattelse og funksjonelle mageplager – karakterisering og behandlingsstudie

Fra våren 2009 til våren 2010 rekrutterte en pasienter og kontroller til en studie av immunresponser, funksjonelle endringer i hjernen og andre mulige biomarkører for utmattelsessyndromet som er observert etter Giardia-infeksjon. Personer med vedvarende utmattelsesplager ble tilbudt et av to behandlingstilbud. Det ene er et undervisningsprogram som tar for seg årsaker til kronisk utmattelsessyndrom (infeksjon, immun- og hormonpåvirkning, stress (…), og går gjennom ulike mestringsstrategier som har vist seg effektive for å redusere utmattelsessymptomer og øke funksjonsnivået. I det andre behandlingstilbudet gis også opplæring i stressreduksjon, kognitive øvelser med vekt på å redusere negative tanker og mobilisere positive mestringsbilder, samt lett fysisk aktivitet.

***

Dette poengterer dessverre synet denne forskningsgruppen har på funksjonelle tarmlidelser som irritert tarm med utmattelses-symptomer, selv med kjent triggerfaktor.

Hvor mange som fikk ME etter Giardia-epidemien og tydeligvis en publikasjon til besvær skal vi se på i del II