Norsk Forskning: CD20 depletion med Rituximab for pasienter med postinfeksiøs irritabel tarm – en pilot studie

Prosjektbeskrivelse: Dette innlegget gir en oversikt over en pilotstudie som tar sikte på å inkludere ni pasienter med vedvarende symptomer på irritabel tarm (IBS) etter å ha blitt smittet med tarmparasitten Giardia i Bergen i 2004. Det vitenskapelige navnet for prosjektet er ”CD20 depletion med rituximab for pasienter med postinfeksiøs irritabel tarm – en pilot studie” og ledes av prosjektleder Trygve Hausken ved Haukeland Universitetssykehus i Bergen. Prosjektet hadde oppstart 1 oktober 2012 og forventes avsluttet 31 desember 2013. Som prosjekttittelen antyder vil det bli anvendt ett biologisk monoklonalt antistoff  legemiddel som spesifikt binder seg til CD20 proteinkomplekset uttrykt på B-celler (B-lymfocytter).  

Prosjektsøknad_21082012_CD20 depletion med rituximab for pasienter med postinfeksiøs irritabel tarm_en pilot studie

Prosjektbeskrivelsen innsendt REK 21 august 2012 er som følger:

Prosjektteam:

Prosjektleder

Professor I og Overlege Trygve Hausken

Professor I/Overlege ved Universitetet i Bergen Gastroenterologisk seksjon Medisinsk avdeling, Haukeland Universitetssykehus,  5020 Bergen.

Forskningsansvarlig

Haukeland Universitetssykehus (HUS) ved direktør Lars Birger Nesje

Prosjektmedarbeidere

Navn: Vernesa Dizdar

Stilling: stipendiat

Institusjon: UIB

Akademisk rolle: Cand. med

Prosjektrolle: medarbeider

Navn: Øystein Fluge
Stilling: Overlege
Institusjon: HUS
Akademisk rolle: PhD
Prosjektrolle: medarbeider

Navn: Olav Mella
Stilling: Overlege, professor
Institusjon: HUS
Akademisk rolle: PhD
Prosjektrolle: medarbeider

Navn: Kurt hanevik
Stilling: post.doc
Institusjon: HUS
Akademisk rolle: PhD
Prosjektrolle: medarbeider

Navn: Odd Helge Gilja
Stilling: professor
Institusjon: HUS
Akademisk rolle: PhD
Prosjektrolle: medarbeider

Navn: Einar Kristoffersen
Stilling: overlege
Institusjon: HUS
Akademisk rolle: PhD
Prosjektrolle: medarbeider

Formål:

Prosjektleders prosjektbeskrivelse

Irritabel tarm er hyppig og affiserer ca 20 % av befolkningen. Tilstanden sees ofte etter en akutt tarminfeksjon. Høsten 2004 hadde man i Bergen et utbrudd av parasitten Giardia lamblia. Ca 5000 Bergensere ble smittet og fikk til dels alvorlige mage tarmplager. Etter suksessfull behandling av parasitten, hadde etter 8 år fremdeles mange Bergensere vedvarende plager fra tarmen.

I en pågående studie har vi kartlagt immun apparatet hos disse pasientene. CD20 (B celler) i tarm biopsi var forhøyet hos IBS pasientene. Bruk av immunmodulerende CD20 depletion med Rituximab kan derfor være et aktuelt alternativ til å behandle pasienter med irritabel tarm.

Fra Kreftavdelingen ble det i oktober 2011 publisert lovende behandling med Rituximab et immunmodulerende medikament som viste god effekt på kronisk utmattelsessyndrom. I samarbeid med  Kreftavdelingen vil vi gjøre en pilotstudie for å se om CD20 depletion  med  Rituximab vil ha effekt på IBS pasienter med abdominal smerte.

Prosjektramme:

Prosjektstart 1 oktober 2012

Prosjektslutt 31 desember 2013

Publisering

Det er ikke restriksjoner med hensyn til offentliggjøring og publisering av resultantene fra prosjektet. Resultatene skal publiseres i anerkjente medisinske tidsskrift.

Forskningsmetode

Forskningsdata: Nye helseopplysninger

Symptom registrering, blodprøver. biopsi av duodenal slimhinne

Humant biologisk materiale

Materialet skal hentes fra en eksisterende eller oppbevares i en ny biobank

 Statistiske (kvantitative) analysemetoder

Intervensjon – Fysiske inngrep

gastroskopi med biopsi og blodprøver

Klinisk undersøkelse

vanlig klinisk undersøkelse av lege

Spørreskjema

Begrunnelse for valg av data og metode

Vi bruker tilsvarende blodprøver som i studien Fluge og medarbeidere benyttet i studie ”Benefit from B-Lymphocyte Depletion Using the Anti-CD20 Antibody Rituximab in Chronic Fatigue Syndrome. A Double-Blind and Placebo-Controlled Study” samt utfyllende blod prøver og biopsi i samarbeid med immunolog og infeksjonsavdelingen.

Dette er en pilot studie på 6-9 pasienter som plukkes ut fra pasienter som har gjennomgått Giardia infeksjon i 2004.

Pasienter/deltakere/utvalg

Pasienter som hadde Giardia lamblia infeksjon i 2004 og som fortsatt har betydelig abdominal symptomer

Vi har i en pågående studie (ref) hos denne pasientgruppen funnet høye CD20 lymfocytter i biopsi fra duodenal slimhinne hos disse og vi vil da velge ut slike pasienter med fortsatt betydelige symptomer fra abdomen.

Antall forskningsdeltakere i Norge: 9

Dette er en pilot studie for å se om man kan planlegge en placebo kontrollert studie på ett større utvalg senere

Styrkeberegning

I en slik liten pilot studie mener vi at det ikke er nødvendig med styrkeberegning da vi har ingen erfaring med denne behandling i denne pasientgruppen og vi har intet normal materiale.

Forskningsetiske utfordringer ved prosjektet

Fordeler:

Den enkelte prosjektdeltaker

Dersom effekt av behandlingen vil dette være tilgang for pasienten

Grupper av personer

Er nyttig for pasienter med post-infeksiøs IBS og nytte for abdominal-symptomer

Samfunnet

kan være et behandlingstilbud for denne store gruppen generelt

Vitenskapen

Vi har ingen sikker medikamentell behandling for denne store gruppen pasienter og dersom dette kan vise effekt vil vi planlegge en større kontrollert studie og gi denne store gruppen et behandlingstilbud

Ulemper:

Den enkelte prosjektdeltaker

Bivirkning av behandlingen kan gi noe lokale symptomer på injeksjonsstedet dette kan forhindre med forbehandling med cortison. Noen pasienter kan oppleve noe luftveisinfeksjoner. I tidligere studier av medikamentet på andre grupper av pasienter er det generelt lite bivirkninger

Tiltak: Vi vil forbehandle, for å unngå lokalirritasjon på innstikksstedet med cortison tilsvarende som i tidligere studie.

Forsvarlighet

For å forhindre ulemper for den enkelte, se overfor. Fluge og medarbeidere har nylig publisert en studie med Rituximab gjennomført på pasienter med kronisk fatigue. Dett er også et symptomkomplex som har begrenset behandling.

Forskningsetisk er Irritabel tarm og pasienter med kronisk fatigue beslektet da begge tilstandene er meget hyppig i befolkningen og man har et begrenset behandlingstilbud til disse. Dersom vi kan vise at også pasienter med IBS har effekt av dette vil det være et stort framskritt for vitenskapen.

Finansiering og interesserkonflikter

Egne forskningsmidler

Godtgjøring til institusjon: Ingen

Honorar prosjektleder/-medarbeidere: Ingen

Kompensasjon for forskningsdeltakere: Deltakerne vi få dekket utgifter til reise til kontroller ang prosjektet

Eventuelle interessekonflikter for prosjektleder/-medarbeidere: ingen

 ***

 Vedtaksbrev REK: Vedtak REK_CD20 depletion med rituximab for pasienter med postinfeksiøs irritabel tarm en pilot studie

Andre prosjektopplysninger

Relatert forskningsprosjekt

P REK Nord 23/2008 medikamentell intervensjon ved kronisk tretthetssyndrom. En randomisert fase ii studie. EudraCT nr. 2007-007973-22 – prosjektet godkjennes

Kronisk utmattelses syndrom er en, for folk flest, uforklarlig tilstand som er assosiert med en rekke sykdommer. Det sees etter virale og bakterielle infeksjoner, kroniske tarmsykdommer, allergi, reumatiske og kreftsykdommer.

Til nylig har man ikke hatt tilstrekkelig behandling for disse pasientene. Fra Kreftavdelingen ble det i oktober 2011 publisert lovende behandling ”Benefit from B-Lymphocyte Depletion Using the Anti-CD20 Antibody Rituximab in Chronic Fatigue Syndrome. A Double-Blind and Placebo-Controlled Study”

Her ble det konkludert med at Rituximab hadde god effekt på kronisk utmattelsessyndrom “Chronic fatigue).

Chronic fatigue syndrome (CFS)/Myalgisk Encefalopati (ME) er en sykdom med ikke kjent etiologi.

Tretti pasienter, inkludert fra nevrologisk avdeling, ble randomisert enten med Rituximab eller placebo (saltvann) i en dobbel-blind og placebo kontrollert studie. Behandlingen med Rituximab (2 infusjoner med 2 ukers mellomrom) viste en signifikant klinisk bedring etter 12 mnd oppfølging sammenlignet med placebo.

Av spesifikke symptomer viste det seg at noe av den beste effekten av Rituximab var hos pasienter som hadde mye abdominal smerte.

Rituximab er kjemomterapi blant annet benyttet ved Hodkin lymfom og baserer seg på B-lymfocytt depletion gjennom anti-CD20 monoclonalt antistoff. B celle depletion kan spille en signifikant terapeutisk rolle ved en del kroniske, immunologiske sykdommer.

Komplikasjoner ved Rituximab behandling:

I studien til Fluge et al var det ingen alvorlige bivirkninger. Noen pasienter reagerte lokalt på huden i forbindelse med injeksjon av Rituximab, og noen pasienter fikk lett luftveis symptomer i løpet av behandlingsperioden, men ikke mer enn hos de som fikk placebo.

Post-postinfeksiøs irritabel tarm kan oppstå etter gjennomgått bakteriell infeksjon hvor immun aktivering av tarm mucosa spiller viktig rolle. Det er lite kjent at langvarige abdominale symptomer kan oppstå etter gjennomgått parasitt infeksjon. I en pågående studie har vi kartlagt T- og B- lymfocytter i duodenum hos pasienter med langvarige magetarm plager (gjennomsnitt 7 mnd varighet) etter gjennomgått Giardia infeksjon i Bergen, 2004.

Nittini pasienter med vedvarende magetarm symptomer oppstått under Giardia infeksjon var inkludert. Alle hadde påvist Giardia i avføring ved hjelp av mikroskopi og/eller hurtig antigen test, og var behandlet med metronidazol.

Grunnet vedvarende symptomer har disse pasientene blitt henvist til videre utredning med gastroskopi, blodprøver og nye avførings prøver. I tillegg fylte de ut ROMA II skjema med abdominal symptom score (VAS for kvalme, magesmerter, oppblåsthet, diare og obstipasjon).

Vi undersøkte 4 grupper:

Gruppe 1: PI-FGID (Postinfeksiøs funksjonell gastrointestinal lidelse gruppe (n=60), alle negative for Giardia parasitt.

Gruppe 2: kronisk giardiasis gruppe. Pasienter positive for Giardia lamblia (n=39).

Gruppe 3: Asymptomatiske kontroller Gjennomgått Giardia på same tid som pasienter, men blitt rask bra etter metronidazol behandling (n=19

Gruppe 4: Friske kontroller Tidligere friske, ikke Giardia eksponerte personer, uten magetarm – eller andre plager (n=18).

Hovedfunn i denne studien av at post-infeksiøs IBS og kronisk giardiasis pasienter har nedsatt CD4 T-celle tall i lamina propria, mens alle Giardia eksponerte grupper har forhøyet B celle tall i lamina propria. Funnene kan tyde på at det er en langvarig immunologisk aktivering i duodenal mucosa etter gjennomgått Giardia infeksjon.

Et viktig funn var at CD20 (B celler) i lamina propria kryptene var forhøyet i både kronisk giardiasis gruppe og post-ifeksiøs IBS gruppe sammenlignet med friske kontroller. Og at gruppen av postinfeksiøs IBS gruppe som ble undersøkt 1 år senere hadde vedvarende CD20 tall og disse pasientene hadde vedvarende abdominal smerte.

CD20 funn_PI_IBS_Giardiautbrudd Bergen 2004

CD 20 deplesjon med Rituximab kan derfor være et aktuelt alternativ til å behandle pasienter med irritabel tarm.

Målsetting:

I samarbeid med kreftavdelingen vil vi gjøre en pilotstudie for å se om CD 20 deplesjon med Rituximab vil ha effekt på postinfeksiøs-giardia utløst IBS-pasienter med invalidiserende abdominal smerte.

Pilot studie:

I første omgang en liten pilot studie på pasienter med IBS. Vi vil plukke ut 4-7 pasienter med postinfeksiøs IBS etter Giardia epidemien.

Tarm_Protozoparasitt_Giardia lambliaGiardia – parasitt

Pasientene i pilot studien skal ha alvorlige IBS symptomer og høye CD 20 tall på biopsi.

Pasientene skal inviteres til klinisk undersøkelse med biopsi fra duodenum til immunhistokjemi og inflammasjonsmarkører og blodprøver til vår biobank.

Pasientene skal etter oppstart av studien med 1000mg Rituximab, kontrollere med blodprøver og symptomregistrering etter Rituximab 1000 mg iv dag 1 og 15 solucortef 100 mg før injeksjon for å unngå evt allergisk reaksjon

blodprøver: 4, 8, 16, 34, 36, 52 uker

symptom registrering VAS

Ultralyd og gastroskopi med biopsi før og etter 52 uker antall IBS

alle høye CD 20

gastroskopi med biopsi før og etter 52 uker

CD 19, CD 4, CD 8 i blod (flow cytometry)

CD 20, CD 4, CD 8 i duodenal biopsi

B celle kultur? PBMC?

Real time PCR, BAFF (B-cell activating factor, elisa)

TNFa, TGFb, IL

Noe av hensikten med dette samarbeidet er om vi kan finne mer ut om hvorfor denne behandlingen kan virke på IBS symptomer, over hvilke mekanismer. Vi vil derfor undersøke brain-gut axis: Visceral hypersensitivitet med ultralyd suppe test (kombinert stimulering av chemoreceptorer og strekk reseptorer), Dessuten vil vi i mucosale biopsier undersøke lavgradig inflammasjon (immunhisteokjemi) samt cytokiner og prostaglandiner med LC MS/MS

Komplikasjoner ved Rituximab behandling:

I studien til Fluge et al var det ingen alvorlige bivirkninger. Noen pasienter reagerte lokalt på huden i forbindelse med injeksjon av Rituximab, og noen pasienter fikk lett luftveis symptomer i løpet av behandlingsperioden, men ikke mer enn hos de som fikk placebo.

Kilde: Utvidet infoskriv_kliniske funn__CD20 depletion med rituximab for pasienter med postinfeksiøs irritabel tarm en pilot studie

Kommentar (mhj): I publikasjonen «Immunophenotyping in post-giardiasis functional gastrointestinal disease and chronic fatigue syndrome», som ble publisert 14 oktober 2012, kan du lese om flere funn på pasienter med PI-CFS og/eller PI-FGID 5 år etter Giardia lamblia infeksjonen.

Kilde: Hanevik, K. et. al (2012). Immunophenotyping in post-giardiasis functional gastrointestinal disease and chronic fatigue syndrome.BMC Infect Dis. 2012 Oct 14;12(1):258.[PubMed] [full tekst]

Hvor mange som utviklet sykdommen ME etter Giardia-epidemien kan du lese i denne studien fra 8 februar 2012 publisert i BMC Gastroenterology 2012, 12:13: «Chronic fatigue syndrome after Giardia enteritis: clinical characteristics, disability and long-term sickness absence» skrevet av Halvor Næss, Morten Nyland, Trygve Hausken, Inghild Follestad og Harald I Nyland.

I Forespørsel om deltakelse i forskningsprosjektet kan vi lese blant annet:

Dette er et spørsmål til deg om å delta i en forskningsstudie for å se om en ny behandling kan ha effekt på pasienter med alvorlig irritabel tarm symptomer (IBS). I samarbeid med kreftavdelingen vil vi gjøre en pilotstudie for å se om CD20 deplesjon med Rituximab vil ha effekt på IBS pasienter med vedvarende, invalidiserende abdominal smerte etter giardia utbruddet i Bergen i 2004.

Irritabel tarm er hyppig og ca 20 % av befolkningen har magetarm plager. Tilstanden sees ofte etter en akutt tarminfeksjon. Et viktig funn hos disse pasientene var at CD20 (B celler) i tarm biopsi var forhøyet hos pasientene sammenlignet med friske kontroller. Og at gruppen av postinfeksiøs IBS gruppe som ble undersøkt 1 år senere hadde vedvarende CD20 tall og disse pasientene hadde vedvarende abdominal smerte.

CD20 deplesjon med Rituximab kan derfor være et aktuelt alternativ til å behandle pasienter med irritabel tarm.

Målsetting: I samarbeid med kreftavdelingen vil vi gjøre en pilotstudie for å se om CD20 deplesjon med Rituximab vil ha effekt på postinfeksiøs-giardia utløst IBS pasienter med invalidiserende abdominal smerte.

Hva innebærer studien?

I første omgang er dette en liten pilot studie på pasienter med IBS. Vi vil plukke ut 7-9 pasienter med Irritabel tarm etter Giardia epidemien i Bergen i 2004. Mer enn 5000 personer ble infisert med parasitten Giardia lamblia. Pasientene fikk antibiotika og alle ble parasittfri til slutt.

Tarmsymptomene vedvarte hos mange til tross for at parasitten var vekk. Pasientene fikk diagnosen post-infeksiøs irritabel tarm. Nå etter 8 år har vi fremdeles en stor gruppe slike pasienter med alvorlige mage/tarm symptomer.

Pasientene i pilot studien skal ha alvorlige IBS symptomer og høye CD20 tall på biopsi.

• Pasientene skal inviteres til klinisk undersøkelse med gastroskopi og vevsprøver fra tolvfingertarmen blodprøver til vår biobank. Vider skal det gjøres en ultralyd av magesekken og registrering av symptomer.

Mulige fordeler og ulemper

Pasientene skal gastroskopers og det skal tas biopsi (vevsprøve). Gastroskopi er en tarmkikkert som føres gjennom munnen og ned til tolvfingertarmen. Her vil man ta vevsprøver. Undersøkelsen tar ca 5 minutter og kan gi litt ubehag. Vanligvis gjøres dette uten bedøvelse. Man kan få noe å slappe av på under undersøkelsen. Det er nærmest ingen risiko ved gastroskopi. Alle pasientene har vært til gastroskopi tidligere.

Kilde: Forespørsel om deltagelse i IBS og Rituximabprosjekt_CD20 depletion med rituximab for pasienter med postinfeksiøs irritabel tarm en pilot studie

Mulige bivirkninger av Rituximab: Mulige bivirkninger_CD20 depletion med rituximab for pasienter med postinfeksiøs irritabel tarm en pilot studie

Oppsummering:

Gastroenterolog og professor Trygve Hausken har igangsatt ett pilotprosjekt etter det ble oppdaget forhøyet verdier av blant annet CD20 og økt immunaktivering av B-lymfocytter i mage- og tarmsystemet etter Giardia-utbruddet i Bergen i 2004. Symptomene er relatert til irritabel tarmsyndrom (IBS).

I Rituximab-studien fase II på ME-pasienter av Fluge m/team ved Haukeland Universitetssykehus (HUS) oppga pasienter som hadde effekt av antistoffet Rituximab, som binder seg til CD20-proteinet på B-celler under utvikling, at symptomet på fordøyelses-relaterte plager ble vesentlig redusert.

Inklusjonskriteriene for pilotpasienter: I første omgang en liten pilot studie på pasienter med IBS. Det vil plukke ut 4-7 pasienter med postinfeksiøs IBS etter Giardia epidemien. Pasientene i pilot studien skal ha alvorlige IBS symptomer og høye CD 20 tall på biopsi.

I likhet med sykdommen Myalgisk encefalopati (ME) er det ikke etablert en godkjent behandling for IBS, slik at målsettingen med denne pilotstudien er å undersøke om Rituximab kan være ett alternativ.

Ved positive resultater står det i prosjektbeskrivelsen at det ikke utelukkes en større kontrollert studie.

En rekke blod – og serum, samt vevsprøver vil bli foretatt gjennom hele prosjektstudien med spesielt fokus på immunologiske parametere. Studien tar også sikte på å finne eventuelle patologiske sykdomsmekanismer som ligger bak årsaken til at postinfeksiøs irritabel tarm syndrom oppstår etter en tarminfeksjon.

Prosjektet er i samarbeid med HUS og har ett sterkt medarbeider-team.

I publikasjonen «Immunophenotyping in post-giardiasis functional gastrointestinal disease and chronic fatigue syndrome» står det blant annet:

“FGID are a group of disorders characterized by recurring or chronic gastrointestinal symptoms without an identifiable disease process. Irritable bowel syndrome (IBS) and functional dyspepsia (FD) are the best described FGID. Fatigue is a frequent symptom in FGID patients.

One study has found that 14% of IBS patients also have chronic fatigue syndrome (CFS), while six studies report that 35-92% of CFS patients also have IBS.

Researchers of FGID as well as CFS rarely control for this co-morbidity, even though they are focusing on the same pathophysiologic mechanisms, such as low grade inflammation, immunological dysfunction, neuroendocrine dysfunction, sensory hypersensitivity, sustained stress responses and adverse life events underlying the symptomatology. (…), and in many cases the onset is preceded by an acute infection.»

Fordøyelsesproblematikk i ME-pasienter er ett kjent fenomen, men i befolkningen for øvrig er det om lag 15 – 20 % med IBS – relatert lidelser. I samfunnsøkonomisk perspektiv og spesielt for individene som er rammet av IBS er forskning på mekanismer, årsaker og behandlingsintervensjoner meget velkomment.

 

 

Bivirkning av behandling – Giardia og IBS

Det har kommet ett nytt brev til redaktøren for Tidsskriftet 27 mars 2012 nr. 6/2012. Denne gang en respons på Giardia-publikasjonen med kritiske og behandlings-relevante spørsmål med stikkord IBS med utmattelsessymptomer, ME/CFS. Brevet er innsendt av Heiko Santelmann (f. 1950) som er allmennpraktiserende lege med spesialkompetanse i sammensatte lidelser. Han har forskererfaring fra Institutt for allmennmedisin ved Universitetet i Oslo, med professor Even Lærum som veileder.

I brevet til redaktøren kan vi lese følgende: (mhj: evt uthevinger og ekstra linjeskift er gjort av meg)

I Tidsskriftet nr. 1/2012 skriver Knut-Arne Wensaas en oppfølgingssak (1) til artikkelen som ble publisert i Gut i 2011 (2). Det slo meg at det ble hoppet bukk over en viktig årsaksfaktor til både irritabel tarmsykdom og kronisk utmattelse: Det ble ikke korrigert for terapien.

Hvor er gruppen med påvist giardiainfeksjon som ikke fikk antibiotisk behandling eller som fikk restituert tarmfloraen med effektive, levende probiotika etter behandlingen (3)?

I min 30-årige praksis har jeg sett veldig mange pasienter med diagnosen irritabel tarmsykdom og/eller kronisk utmattelse som hadde allergi mot Candida albicans etter en kraftig antibiotikakur. Min mistanke om at ikke bare irritabel tarmsykdom (4), men også kronisk utmattelsessyndrom er en autoimmun sykdom, fikk ny næring etter de spennende forskningsresultatene fra Mella og medarbeidere (5).

Jeg vil på ingen måte påstå at alle former for irritabel tarmsykdom og/eller kronisk utmattelse skyldes en immunologisk reaksjon bare mot sopper. Selvfølgelig kan også andre mikrober, mat og tungmetaller være triggere til autoimmune reaksjoner. Men det er en viktig differensialdiagnose.

Det jeg etterlyser, er bevis på Wensaas’ påstand om at det er infeksjon med Giardia lamblia og ikke en bivirkning av en (ufullstendig) behandling som er årsaken til funnene i studien (2).

Og jeg tillater meg å spørre om de 54 % som ikke utviklet irritabel tarmsykdom eller kronisk tretthet, hadde tatt effektive tarmbakterier etter antibiotikakuren.

Pasienter som lider av kronisk utmattelse, fortjener å få det beste av forskning, diagnose og behandling som helsevesenet har å tilby.

Litteratur
1. Wensaas K-A. Giardiainfeksjon kan gi irritabel tarm og kronisk utmattelse. Tidsskr Nor Legeforen 2012; 132: 27.
2. Wensaas K-A, Langeland N, Hanevik K et al. Irritable bowel syndrome and chronic fatigue 3 years after acute giardiasis: historic cohort study. Gut 2012; 61: 214 – 9. [PubMed] [CrossRef]
3. Valeur J, Berstad A, Midtvedt T. Intestinal autointoksikasjon-fortsatt aktuell sykdomsmekanisme? Tidsskr Nor Legeforen 2011; 131: 1875-6. [PubMed]
4. Santelmann H, Howard JM. Yeast metabolic products, yeast antigens and yeasts as possible triggers for irritable bowel syndrome. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; 17: 21 – 6. [PubMed] [CrossRef]
5. Fluge Ø, Bruland O, Risa K et al. Benefit from B-lymphocyte depletion using the anti-CD20 antibody rituximab in chronic fatigue syndrome. A double-blind and placebo-controlled study. PLoS ONE 2011; 6: e26358. [PubMed] [CrossRef]

En akutt epidemi med Giardia lamblia gir økt forekomst av IBS og kronisk fatigue i tre år etterpå

I en artikkel i Dagens Medisin 1 desember 2011 kan vi lese om forskning som er gjort i tilknytting til Giardia-epidemien i Bergen i 2004 som følger: Under og etter epidemien ble det påvist giardia lamblia i avføringsprøver fra 1252 personer. Det er vist at akutt gastroenteritt kan føre til økt forekomst av irritabel tarm (IBS). Det er også vist at akutte infeksjoner og kroniske sykdommer er assosiert med økt forekomst av kronisk fatigue. Forskerne fra Bergen undersøkte om slik sammenheng kunne påvises etter den lokale giardia lamblia-epidemien.

I Bergen ble en av drikkevannskildene forurenset med overflatevann fra nærliggende jordbruk høsten 2004. Det førte til en stor epidemi av akutt mage- og tarminfeksjon forårsaket av den parasittiske protozoen Giardia lamblia. Det er beregnet at ca 2500 personer ble behandlet med antiprotozo legemiddel (metronidazol). I Norge er dette en uvanlig årsak til tarminfeksjon, men i land med dårligere hygienisk standard er det relativt vanlig.

MATERIALE OG METODE. Gruppen av 1252 personer med påvist Giardia lamblia var den eksponerte gruppen. Fra Folkeregisteret ble det rekruttert et alders- og kjønnsmatchet kontrollmateriale med to kontroller for hver eksponert person. På grunn av lav svarprosent ble det senere rekruttert ytterligere kontroller, til sammen 3598. Spørreskjema ble sendt ut høsten 2007, det ene for å diagnostisere IBS etter Roma III-kriteriene.

For å diagnostisere kronisk fatigue, ble et validert fatigueskjema med 11 spørsmål benyttet. Svarprosenten var på 65,3 (817 personer) hos de eksponerte, og på 31,5 (1133 personer) i kontrollmaterialet.

RESULTATER: I eksponert gruppe tilfredsstilte 46,1 prosent kriteriene for kronisk fatigue mot 12 prosent i kontrollmaterialet, justert relativ risiko RR 4,0. Andelen med IBS var også 46,1 mot 14 prosent i kontrollpopulasjonen, justert RR 3,4. RR for å ha begge tilstandene, var på 6,8. Med andre ord var gjennomgått Giardia lamblia-infeksjon assosiert med fire ganger økt risiko for kronisk fatigue, 3,4 ganger økt risiko for IBS og 6,8 ganger økt risiko for å lide av begge tilstandene sammenlignet med kontroller. Kronisk fatigue er ikke synonymt med kronisk utmattelsessyndrom hvor forekomsten er langt under én prosent.

Tabell fra publikasjonen viser en oversikt over resultatene med hensyn til IBS plager og utmattelse.

RISIKO. En historisk kohortundersøkelse har metodesvakheter av betydning: Det er mulig at gruppene ikke var like i utgangspunktet. Man har ikke kunnskap om tidligere magetarm- eller fatiguesymptomer, noe som kan ha hatt stor betydning for å søke lege samt utvikling av kroniske plager i eksponert gruppe. Det er sannsynlig at de eksponerte med mest plager var mest motivert for å svare – og overrepresentert. Svarprosenten i kontrollmaterialet var på 31 prosent. Her kan mulige feilkilder trekke i begge retninger. Det kan også settes spørsmålstegn ved validiteten av de to spørreskjemaene, og valgt nivå for å definere frisk/syk.

Selv med de betydelige mulighetene for bias som en retrospektiv kohortstudie innebærer, tyder studien på at en akutt epidemi med Giardia lamblia medfører økt forekomst av IBS og kronisk fatigue så lenge som tre år etter den akutte infeksjonen.

Artikkelen i Dagens Medisin kan du lese her og abstrakt på PubMed 12 september 2011 her

Publikasjonen «Irritable bowel syndrome and chronic fatigue 3 years after acute giardiasis: historic cohort study» kan du lese her

***

Kommentarer:

Artikkelen i Dagens Medisin er noe uklar på enkelte punkter, som om hvordan IBS er definert i denne publikasjonen. Som vi kan lese er GI- relaterte symptomer besvart etter Roma III-kriterier. Denne kan du finne her.

Her er noen utdrag fra selve publikasjonen:

Both IBS and fatigue may be triggered by infections. IBS is described after bacterial gastroenteritis (Salmonella, Shigella and Campylobacter), and a persistently high risk has been demonstrated up to 8 years after the initial infection. Fatigue as part of chronic fatigue syndrome is linked to several infections (Epstein Barr virus, parvovirus B19, enteroviruses, Coxiella burnetii and others). Post-infectious complications after giardiasis are rarely described, the only exception being lactose intolerance, which has been poorly characterized. Lactose intolerance does not seem to play a role in the development of post-infectious IBS after bacterial gastroenteritis (..)

Previous studies exploring the clinical course of giardiasis in different patient populations after the Bergen outbreak have shown a high prevalence of prolonged gastrointestinal symptoms and tiredness and have investigated the development of IBS. None of these studies included a control group and therefore interpretation is difficult since both IBS and fatigue are common in the general population, also among individuals where there is no clear history of a preceding infection.

This study confirms that among those who fell sick with giardiasis in Bergen there was a high risk of acquiring post-infectious complications. When employing the stricter criteria, which defined more serious IBS and fatigue that would affect activities of daily living, the RR in the exposed group remained high. This supports the conclusion that infection with Giardia may lead to clinically significant complications.

Som vi kan lese i denne publikasjonen konkluderer den med at Giardia parasitten kan medføre  klinisk signifikant kompleksjoner etter infeksjonen, som utvikling av IBS og/eller utmattelse.

***

Som ME-pasient med IBS og GI-relatert problematikk er det fristende å presisere at behandling av IBS er mulig. Lillestrøm Helseklinikk er en av institusjonene som behandler GI-relaterte tilstander. De finner at minst 10-20 % av pasientene har parasitter, inflammasjon i fordøyelsessystemet og overvekst av patogene bakterier som medfører en ublanse i bakteriesammensetningen.

Like interessant er å se på resultatene fra kontrollgruppen med hensyn til IBS/GI-realtert problematikk og også kronisk utmattelse/trøtthet. I denne studien oppgir hele 14 % har IBS-relaterte symptomer og hele 12 % av krontrollene opplever utmattelse/trøtthet. 4,5 % av kontrollene oppgir at de har både IBS og CF (kronisk fatigue).

Som det står i publikasjonen så samsvarer kontrollpersonene i denne cohorten med tidligere undersøkelser av IBS.

Så lenge det finnes god og adekvat behandling av IBS er det lite samfunnsøkonomisk å ikke behandle individer av IBS. Tilstanden medfører ett høyere sykefravær (samt langtidsfravær), for å ikke nevne plagene/lidelsene som disse individene har ved manglende behandling.

Skal arbeidslivet ha friske folk på jobb, så må en behandle årsakene til fraværet. Det betyr at noen må ta ansvar for at behandling iverksettes.Når det gjelder fordøyelsesrelaterte plager, som IBS er kunnskapen i primærtjenesten beklageligvis lav og dermed ett helserelatert samfunnsproblem.

I artikkelen står det med hensyn til ME/CFS: «Kronisk fatigue er ikke synonymt med kronisk utmattelsessyndrom hvor forekomsten er langt under én prosent.» Det står ikke oppgitt i publikasjonen hvor mange som har utviklet ME etter Giardia-utbruddet i Bergen, men omkring 30 personer er diagnostisert med ME etter å ha vært giardiasyke.

Diagnosen ME er karakterisert ved immunologiske forandringer i immunsystemet (endret aktivitet/uttrykk i polymorfe gener, økt produksjon av  pro-inflammatorisk cytokiner etc) og skiller seg på flere områder i fra kronisk utmattelse (CF). Isamkombinasjon med IBS/GI-relaterte problemer og CF er det viktig å bruke riktige kriterier for diagnose. Det er grunn til å anta at individer feilaktig blir diagnostert med ME. For at dette ikke skal misforståes er det også individer som utvikler ME etter tarminfeksjon (også Giardia).

*****


ME-pasienter og pårørende mobiliserer etter Bergen Kommune anker Giardia-dommen

Giardiasyke Ingebjørg Høyland (49) hadde fått fullt medhold i retten i sitt krav mot Bergen kommune. Bergen kommune er dømt til å betale erstatning for lidt og fremtidig inntektstap og påførte utgifter i forbindelse med saksøkers Giardiainfeksjon.

Bergen kommune anker dommen

– Den juridiske begrunnelsen for å anke dommen er at Bergen kommune mener tingrettens rettsanvendelse og bevisbedømmelse er uriktig. Høyesterett har i flere avgjørelser fastlagt hvordan ulike bevis skal vektlegges i denne type saker, sier kommuneadvokat Helge Strand.

– Jeg er dypt skuffet og målløs over at de kan gjøre noe sånt. Det eneste gale alle vi Giardia-ofrene har gjort, er å drikke vannet til Bergen kommune og så skal vi få en sånn belastning i etterkant. Jeg mener selvfølgelig at den første dommen var riktig, for det er ingenting annet jeg har fått ME av enn Giardia’en, sier Ingebjørg Høyland.

***

Har ikke de som har blitt langtidssyk etter Giardia-epidemien noen rettigheter?

ME-pasienter og pårørende reagerer kraftig på Bergen kommunes håndtering av saken. Bloggeren Birgitte kan i sitt innlegg “ME-pasienter mobiliserer etter Bergen Kommunes anke i Giardia-dommen” fortelle at lesere har fått åpnet kommentarfeltet for å si sin mening om forskjellsbehandlingen av de Giardia-syke i Bergen.

Er det riktig av kommunen å kjøre advokater på de som ble langtidssyke av Giardia og har levert søknad om erstatning – slik som alle de andre som ble syke? Om man mistet et semester på skolen, fikk man umiddelbart erstatning og slik en formell beklagelse, men om man ikke klarte å bli frisk igjen – så ble man møtt av en mur av advokater..?

Hva har de syke gjort for å fortjene dette?

Om byrådslederen kjemper mot borgerne – hvem er det hun kjemper for da? Og hvorfor?

Mer om dette kan du lese på Birgittes blogg her

Si din mening om saken i bt.no her

*****

Iversen om ME: Forskningsnytt om ME uke 37

Joakim Øien Iversen (stud. Med) studerer medisin ved Universitetet i Oslo (siste semester). Har hatt noe turnustjeneste ved Lillestrøm Helseklinikk, men er nå selvstendig næringsdrivende. Iversen publiserer forskningsnytt om ME :)

Nettsted finner du her

Forskningsnytt om ME uke 37:

1. Overlapp mellom CFS og POTS*
47 pasienter med POTS, hvorav 30 (nesten 2/3) også hadde CFS (CFS-POTS) (CDC 1994), ble sammenlignet. Mer enn 9 av 10 av alle hadde uttalt utmattelse. CFS-symptomer var vanligere blant dem med CFS, men mønsteret av symptomer var likt i begge gruppene. Funksjonsnivået var lavt i begge gruppene selv om de med CFS var mer utmattet. De med CFS fikk høyere puls ved endring av stilling, større lavfrekvens-variasjon i blodtrykk, raskere gjenoppretting av blodtrykk fra tidlig til sen fase etter Valsalva-manøver og høyere aktivitet av hormonet renin i liggende og stående stilling. Utmattelse og CFS-definerende symptomer er altså vanlig blant POTS-pasienter og mesteparten av dem oppfyller kriteriene for CFS. Pasienter med CFS-POTS har tydeligere tegn på sympatisk aktivering (fight-or-flight-respons), men er innenfor spektrumet av POTS.

2. Parasitten giardia øker risikoen for kronisk tretthet
Personer som ble smittet av giardia under utbruddet i Bergen i 2008 ble undersøkt for mulig økt risiko for å få inflammatorisk tarmsykdom og kronisk tretthet i etterkant. Tre år etter å ha blitt smittet med giardia, var risikoen for å få inflammatorisk tarmsykdom nesten 3,5 ganger så stor og risikoen for kronisk tretthet 4 ganger så stor. Bare 3 av 10 i kontrollgruppen svarte på spørsmålene mens opp imot 7 av 10 av de som ble smittet av giardia svarte. Resultatene kan ha blitt påvirket av at få i kontrollgruppen svarte, fordi de som svarte kanskje ikke er representative for befolkningen. Imidlertid har annen forskning vist sammenlignbare funn. Resultatene kan også ha blitt påvirket av at pasientene hadde blitt plukket ut av helsepersonell og ikke tilfeldig.

3. Genvariasjon og annerledes genuttrykk ved CFS
Forskjeller i genuttrykk og genvariasjon ble undersøkt hos 40 med CFS (CDC 1994) og 40 friske. 165 gener hadde forskjellig uttrykk hos CFS-pasientene og 65 genvariasjoner hadde sammenheng med CFS. 2 gener hadde både forskjellig uttrykk og variasjon. Disse heter GRIK2 og NPAS2. NPAS2 er involvert i døgnrytme-reguleringen. GRIK2 er involvert i signaloverføring mellom nerve-celler i hjernen med signalstoffet glutamat. Studien er ifølge forfatterne den første som viser bevis for at gener involvert i signaloverføring med glutamat og døgnrytmeregulering spiller en rolle i utviklingen av CFS. Imidlertid må det forskes mer på hvilken påvirkning variasjon av disse genene har i utviklingen av CFS.

Les resten av forskningsnytt fra Iversen her

*****

Dette mener Wyller at klonidin skal hjelpe pasienter med ME med!

I en artikkel i Bergens tidende i fjor, mars 2010, mente Dr. Wyller at klonidin kunne muligens hjelpe mot følgende:

Trolig effekt på Giardia-ME

– En ME-pasients kropp oppfører seg som om den vil flykte fra noe farlig, den har hengt seg opp i en kronisk stressreaksjon. Medikamentet vi skal teste, klonidin, blokkerer denne reaksjonen og senker adrenalinproduksjon, puls og blodtrykk. Hvis studien bekrefter at ME-pasientene blir friskere, har vi både funnet et medikament som virker, og dokumentert at stressreaksjonen er en sentral del av sykdomsprosessene, fremholder han

Etter Giardia-epidemien i Bergen i 2004, forårsaket av parasitt i drikkevannet, fikk mange ettervirkninger, også ME. Bruun Wyller mener at også ME forårsaket av Giardia, kan påvirkes av klonidin.

Giardia

***

– Ny forskning har vist at svært mange ME-pasienter har et spesielt virus. Tror du at tablettene vil hjelpe også disse pasientene?

– Vi vet ikke hvilken rolle viruset spiller, og skal teste alle pasienter for det, både før og etter behandling. Vi tror at medikamentet vil virke uansett årsak til sykdommen, også ved kombinasjoner med livshendelser, fordi vi ser et mønster som er likt for pasientene, sier han.

***

– Kan medikamentet føre til at pasientene blir helt friske?

– Ja, vi håper jo det. Veldig mange barn og unge blir helt friske av seg selv. Det er realistisk å tenke at klonidin kan hjelpe dem i den naturlige helingen, og at de kan spare en del måneder og år på å bli bra. Voksne kan ha et mer sammensatt bilde, men vi tror dette også vil gjelde dem. Hvis vi lykkes vil dette også ha en samfunnsøkonomisk side, ved at folk kommer tilbake i jobb tidligere og man kan redusere sykefravær og trygdeutgifter, fastslår overlegen.

***

– Klonidin er generelt ansett som et trygt legemiddel. Vi bruker lave doser, og da er faren for bivirkninger liten – og risikoen for alvorlige bivirkninger svært lav, sier han.

***

Kommentarer:

Dette er som sagt ett intervju med Wyller gjort av Bergens Tidende i fjor. Jeg er ikke ute etter å svartmale Wyller, men reagerer på disse uttalelsene i forbindelse med utprøvingen av klonidin og antatt effekt.

Jeg tar forbehold om at Wyller er rett sitert, noe vi vet kan være en feilkilde i aviser og andre medier.

Når det kommer til dosering av klonidin føler jeg at dette bør kommenteres (merk: jeg har ikke farmasøytisk bakgrunn, så dette er ut i fra egne erfaringer med utprøving av legemidler. Min reaksjon representerer ikke nødvendigvis andres erfaringer).

“Intervensjonsgruppen får klonidinkapsler i dosering 50 μg x 2 (halv dose for pasienter som veier mindre enn 35 kg), mens placebogruppen får identisk utseende kapsler uten virkestoff.”

Dosen vil bli redusert dersom det kommer reaksjoner har Wyller tidligere skrevet.

I følge Felleskatalogen med hensyn til plasmakonsentrasjon og halveringstid som følger:

“Absorpsjon: Absorberes godt. Maks. plasmakonsentrasjon oppnås etter ca. 1-3 timer. Proteinbinding: Ca. 30-40%. Fordeling: Fordeles raskt og i stor grad til vevene. Passerer blod-hjerne-barrieren. Halveringstid: Varierende, ca. 13 (10-20) timer. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon, kan halveringstiden øke opptil 41 timer.”

Med dosering på 50 µg to ganger daglig utgjør dette 0,1 mg i døgnet. Med en normal halveringstid på 13 timer med varians på 10 til 20 timer, så er dette en halv dag til ett døgn.

Så til den erfaringsmessige utfordringen med medikamenter med såpass lang halveringstid og daglig dosering over flere uker, er faren for at serumkonsentrasjonen kan bli for høy. I mitt tilfelle bruker legemidler lengre tid på grunn av antatt redusert metabolisering pga enzymsystemene ikke opererer som normalt. En av årsakene er tilknyttet forstyrret søvn, men også at kroppens systemer er ute av balanse.

Doseringen kombinert med lang halveringstid bør kanskje sees på som bekymringsfullt.

En annen utfordring som ME pasient er at dersom en ikke har toleranse for legemiddelet, enten virkestoffet i seg selv eller tilsetningsstoffene, samt metabolittene utgjør dette faktisk en stor belastning for en allerede redusert kroppslig tilstand med økning av symptomene, ofte på ett nivå som er uforståelig for mennesker som ikke har vært utsatt for dette.

Tidligere innlegg om utprøving av Klonidin på barn og unge med ME/CFS kan du lese her  

*****

Den systemiske påvirkningen i en ME-kropp medfører konsekvenser og ubalanser på og i mange av kroppens systemer!

*****

Utredning: Avføringstest til US

Avføring (stool) -og spytt (saliva) test:

Avføringsprøven sendes til Diagnos Techs i USA.

Avføringstesten brukes til diagnostisering av fordøyelsesplager. Over 90 % av pasientene er plaget med fordøyelsen.

Avføringstesten avslører en hel del om hva som foregår i tarm og fordøyelsessystemet. Gjennom utredningen avsløres lekk tarm, IBS, dysbiose, inflammasjon (betennelse) og identifisering av patogener i denne testen. Resultatet fra testen er grunnlag for videre behandling.

Nedenfor ser du en liste på hva en undersøkes for (referanseverdier i parates):

* Stool Cu. Fungi, Isol. & I.D: (1.Trace 2. Light 3. Moderate 4. Abundant 5. Confluent). For eksempel har du Candida avsløres det her.

* Ova & Parasites, x3 (stool): Orm (nematoder, spolorm etc) og eggstadier av disse vil bli funnet her.

* Bacterial Stool Cu: Forventet funn er moderat til rikelig vekst av en miks av gram-positive og gram-negative bakterieflora. Ingen patogene bakterier skal være tilstede. I denne finner en ofte overvekst av Streptococcus etc.

* C.Difficile: Toxins (Stool): Clostridium-bakterie.

* Giardia Antigen (stool): Parasitt.

* Cryptosporidium Antigen (Stool): Dette er en parasitt.

* Ameba Histolytica Ab, SigA (Saliva): Amøber.

* Heliobacter pylori Ab, IgG: (Negative < 3 >5.5). Bakterie kjent for å gi magesår.

* Total Intestinal SIgA (Stool): (Low < 400 >880). Betyr: Måler immuniteten til tarmen, markør for malabsorbsjon og lekk tarm. Denne parameteren er tvetydig, da den avhenger av flere faktorer. Måles best i spytt.

* Intestinal Lysozyme (Stool): (Normal < 6 > 8 ). Betyr: Indikator for pågående inflammasjon.

* Alpha Anti-Chymotrypsin (Stool): (Normal: < 60 >180* (* Gjeldene ved forhøyet lysozyme; irritert tarm ved normal verdi av lysozyme). Indikator for betennelse og irritert tarm/fordøyelsessystem.

* Gliadin Ab, SigA: (Borderline: 13-15 U/ml, Positive: >15 U/ml). Betyr: Gliadiner er polypeptider som finnes i hvete og mye annet korn. Denne viser at en ikke bryter ned gluten som normalt og tiltak bør iverksettes ved utslag.

* Chymotrypsin (Stool): (normal: 9 U/10 g, Lav: 4-9, Abnormal lav: < 4). Betyr: Dette er ett markør-enzym for utskillelse fra bykspyttkjertelen. En lav verdi indikerer dårlig utskillelse av enzymer fra bukspyttkjertelen. I praksis betyr lave verdier mangler eller har meget lite av fordøyelsesenzymer.

* Occult Blood (Stool): (Normal: negativ).

* Fecal pH: (Normal: 5-8,5, ideelt over 8 ).

Giardia

Praktisk gjennomføring av avføringstesten:

Du får utdelt ett testkit fra LHK som koster kr 600,- og instruksjonsveiviser, proforma invoice, samt Fedex skjema. Testen koster $175 som betales selv med visa eller kredittkort og transportkostnad er ca 1100,- kr avhengig av hvor i landet du bor.

MERK: Ferdig prøve kan leveres til LHK, da til pris kr 700,- ved forsendelse via Fedex og Lillestrøm Helseklinikk.

Lillestrøm Helseklinikk sender DiagnosTechs avføringsprøver til USA HVER tirsdag. Disse må være oss i hende senest kl 14:00 tirsdag for videreforsending til USA (ref LHK sept 2011).

Testkittet inneholder tre tuber for avføring og to tuber for spytt.

Avføringstesten utføres på to ulike dager med to til tre dagers mellomrom.

En ferdig test bør sendes mandag eller tirsdag fra Norge.

Noen råd:

Ikke alle har avføring hver dag, så det er lurt å starte på onsdag med første avføringstest. Neste avføringstest kan da utføres på lørdag, da har du søndag som reserve.

Les instruksjonen nøye. Det er diverse matvarer, kosttilskudd, antibiotika m.m. som ikke skal inntas i dagene før test og under test.

Merk tubene før du starter.

Det skal ikke komme urin, vann eller blod i testen. Gutter har det enklere her. Jenter har mer å passe på.

Avføringen kan samles i en dobbel brødpose/frysepose eller i papirbekken, det fungerer bra.

Ferdige testtuber oppbevares i kjøleskap i samme eske som testkittet kom med.

Spyttprøven samles ett par dager før sending (lørdag eller søndag). Hold ut det tar litt tid å spytte til merket!

Lykke til 😉

 

*****