#MEg og #MittImmunforsvar – Problematiske leverenzymer/transaminaser

[Hva når kliniske biomarkører (ikke) måler som «forventet» på sykehus og fastlege?, aminotransferase, B-vitaminer, leverenzymer, alanintransferase (ALAT), aspartattransferase (ASAT), leverfunksjon, klinisk betydning, referanseverdier, metabolisme]

Aspartataminotransferase m B6_wiki

.Aminotransferaser er proteinenzymer som katalyserer, ved hjelp av ett co-enzym vitamin B6, en overføring av en funksjonell amin-gruppe (-NH2) fra en aminosyre i bytte med en keto (=O) gruppe i fra en ketosyre (som alfa-ketoglutarat). En transaminering. Resultatet er syntese av aminosyrer som brukes til å bygge nye proteiner i kroppen. Leverenzymene alanin aminotransferase (ALAT/ALT) og aspartat aminotransferase (ASAT/AST) vil i dette innlegget være i hovedfokus. Ja, for kroppen virkelig elsker sine transaminaser!

Hvilken klinisk betydning har disse transaminasene for min helsetilstand og spesielt siden de ikke oppfører seg «normalt»?

Jeg har tdligere sett litt på mine egne prøveverdier, som i bloggposten fra 2012, .Immunsystemet til ME pasienter: En case-studie – ett immunforsvar full av avvik!, 24apr2012. hvor det kommer frem at mitt immunsystem eller immunprofil og mønster er ganske så annerledes enn feks det en finner i ME-forskningen (og derav variansen). Noen år senere har jeg ikke kommet noe nærmere svar på disse avvikene. Min sykdomstilstand, svært alvorlig husbunden kronisk multisystemisk kompleks neuroimmune lidelsen, men ender opp med både tolke, vurdere og blottlegge og systematisere og dokumentere. (noe er galt i helsetjenesten, ja).

Måling av leverfunksjon inngår i standard rutineundersøkelse som legen gjør ved første konsultasjon og ellers ved mistanke om leverproblematikk. I NEL kan du lese om indikasjoner for ALAT og ASAT. Kan neppe påstå at NEL er faglig oppdatert.

Mine leverprøver i fra perioden 2003 til 2014:
Figuren viser ASAT og ALAT verdier 2003_2014

.

Tabell_ASAT og ALAT verdier 2003_2014

Når du ser på tidspunktene, her i mnd og år, skulle du kanskje mistenke seleksjonsbias, altså bevisst velger ut prøveverdier for ukjentagenda. Der er faktisk ikke tatt rutineprøver, tiltross for uavklart helsetilstand. Min fastlege siden mai 2005 frem til dagsdato. Der er ikke en enseste måling mellom okt2007 og april 2009 (det var da jeg trudde psykriatere også var leger, men så feil kan en da altså ta). I perioden 2009 til sept 2014 ble jeg oppfulgt av privat lege. vi e nu i mars 2018.

Lave leververdier, når tilstanden tilsier at de burde være forhøyet:

Gjennomsnittverdien for alanintransferase (ALAT/ALT) er ca 16,1. Der er tilfeller at verdien ikke engang er målbar. Det samme gjelder for aspartattransferase (ASAT/AST). Der er grenser for mye AHUS har feil på utstyret sitt, vil jeg tro.

Hva sier forskning om lave leverenzymer?

I følge NEL har det ingen klinisk betydning. I en periode merket laboratoriet lave verdier, som avvik. Privatlegen ringte faktisk for å spørre om klinisk betydning, men fikk ikke noe svar utenom prosedyre, det er det vi gjør nu osv.

Noen publikasjoner om lave ALAT-verdier:
Ramaty E et al. Low ALT blood levels predict long-term all-cause mortality among adults. A historical prospective cohort study. Eur J Intern Med. 2014 Dec;25(10):919-21. doi: 10.1016/j.ejim.2014.10.019. Epub 2014 Oct 30.

Peltz-Sinvani, N. et al. “Low ALT Levels Independently Associated with 22-Year All-Cause Mortality Among Coronary Heart Disease Patients.” Journal of General Internal Medicine 31.2 (2016): 209–214. PMC.

Liu, Zhengtao et al. “Complex Association between Alanine Aminotransferase Activity and Mortality in General Population: A Systematic Review and Meta-Analysis of Prospective Studies.” Ed. William B. Coleman. PLoS ONE 9.3 (2014): e91410. PMC.

I Ramatay (2014), en israelsk pasientcohort viser resultatene: «A total of 23,506 adults with ALT levels within the normal range, at the mean age of 48 ± 11 years, participating in an annual screening program for preventive medicine, were followed-up for a median period of 8.5 years during which 638 died. Low-normal ALT values (serum ALT activity <17IU/L) were found to be predictive for increased risk of all-cause mortality (HR=1.6; 95% CI 1.34-1.92; p<0.001). Statistically significant correlation was demonstrated even after applying a multifactorial model correction for age, gender, eGFR, low albumin, arterial hypertension, diabetes mellitus and ischemic heart disease.». Altså ser en setter en cut-off på mer eller mindre enn 17. Mitt snitt er på 16,1.

Liu 2014 er en stor systematisk oversikt og meta-analyse studie. Kinesisk, men hovedsaklig publikasjoner i studien er fra vestlig datasett. I helseforskningsøyemed er dette en studie å anbefale. Der er grundig diskusjon omkring enkeltstudiers kvalitet, hvorvidt outleiers, hepatitt-data inkludert/eksludert osv. og om «selv-definerte referanseverdier», som i «normalverdier». også denne publikasjonen påpeker det kliniske funnene med lave ALAT verdier og jo lavere, jo mer dødelig.


Klinisk betydning for min sykdomstilstand ved nedsatt leverenzymer.

Blodprøvene som du tar hos legen er ikke kun ett tall på papiret. De har altså en funksjon i kroppen. Men med en multisystemisk kompleks sykdomsbilde er det nu så altfor mye som tyder på at å følge med på aktiviteten til leverenzymer og andre prøvedata som måler nyreverdier, urinsyklus, altså normale metabolske målinger kan fortelle en god del. Referanseverdier er ett debatt-tema når det kommer til funksjonell, manifisterte symptomer, noe referansematerialet over beskriver. I det neste si noe om funksjon til leverenzymene, og en vil legge merke til kjente elementer i fra ME-forskningen omkring metabolisme. Pyruvat, glukose, laktose, aminosyrer og energiproduksjon.

alanin aminotransferase (ALAT/ALT) /GPT glutamic–pyruvic transaminase

Dette enzymet katalyserer en reversibel transaminering mellom alanin og 2-oksoglutarat (α-ketoglutarat) for å danne pyruvat og glutamat og spiller derfor en nøkkelrolle i intermediær metabolisme av glukose og aminosyrer.

L-glutamate + pyruvate ⇌ α-ketoglutarate + L-alanine

Både ALAT og ASAT er transaminer (med elleve andre i denne gruppen av transaminaser) som er avhenging av vitamin B6 for å gjennomføre reaksjonen. Co-enzym B6, pyridoksalfosfat (PLP, P5P), som omdannes til pyridoksamin i den første fasen av reaksjonen når en aminosyre omdannes til en keto-syre.

.L-Alanin, Alanin er en non-essensiell aminosyre, hvilket betyr at den kan synteseres av andre aminosyrer og produkter (metabolitter/substrat) i kroppen. Alanin kan fremstilles i kroppen fra pyruvat og forgrenet aminosyrer (BCAA) som valin, leucin og isoleucin.

Alanin produseres vanligvis ved reduktiv aminering av pyruvat. Fordi transamineringsreaksjoner er lett reversible og pyruvatpervasive, kan alanin lett dannes og har dermed nært bindende forbindelser til metabolske veier som glykolyse, glukoneogenese og sitronsyre-syklusen (Krebs syklus, TCA-syklus).

Krebs_wikipedia

Cahill syklusen eller glukose-alanin syklus
.Cahill syklusen, bedre kjent som alanin syklus eller glukose-alanin syklus, er en rekke av reaksjoner der aminogrupper og karboner fra muskler transporteres til leveren. Det er ganske lik Cori-syklusen som transporterer laktat mellom skjelettmuskulaturen og leveren. Når celler, feks muskelceller, nedbryter aminosyrer for energibehov, blir det resulterende nitrogenet transaminert til pyruvat for å danne alanin. Dette utføres av enzymet alanintransaminase, som omdanner L-glutamat og pyruvat til a-ketoglutarat og L-alanin. Den resulterende L-alanin blir fraktet til leveren hvor nitrogenet (ammonium, ammoniakk) går inn i urea (karbamid) syklusen og pyruvat brukes til å lage glukose. urea (karbamid)

Glukose_Alanin syklus el Cahillsyklus og Corisyklus Laktatfermetering

Cahill-syklusen er mindre produktiv enn Cori-syklusen, som bruker laktat, siden et biprodukt av energiproduksjon fra alanin er produksjon av urea. Fjerning av urea er energibasert, og krever fire «høy-energi» fosfatbindinger (3 ATP hydrolyseres til 2 ADP og en AMP), slik at nettoproduktet ATP er mindre enn det som finnes i Cori-syklusen. Imidlertid, i motsetning til Cori-syklusen, er NADH konservert fordi laktat ikke dannes. Denne reaksjonsveien krever tilstedeværelse av alanin aminotransferase. Derfor brukes denne veien i stedet for Cori-syklusen bare når en aminotransferase er tilstede, og når det er behov for å overføre ammoniakk (ammonium) til leveren og når kroppen er i katabolisme (feks muskelnedbrytning).

.Cori-syklusen: Melkesyrefermentering omdanner pyruvat til laktat ved laktatdehydrogenase. Viktigst, regenereres NAD +, opprettholder NAD + konsentrasjonen slik at ytterligere glykolysereaksjoner kan oppstå. Fermenteringstrinnet oksyderer NADH produsert ved glykolyse tilbake til NAD +, overføring av to elektroner fra NADH for å redusere pyruvat til laktat.

I stedet for å samle seg inne i muskelcellene, tas laktat fremstilt ved anaerob metabolisme opp i leveren. Dette initierer den andre halvdelen av Cori-syklusen. I leveren skjer glukoneogenese. Fra et intuitivt perspektiv reverserer glukoneogenese både glykolyse og fermentering/gjæring ved å konvertere laktat først til pyruvat, og til slutt tilbake til glukose. Glukosen leveres da til musklene gjennom blodbanen; Den er klar til å bli matet til ytterligere glykolysereaksjoner. Hvis muskelaktiviteten er stoppet, brukes glukosen til å fylle forsyningen av glykogen gjennom glykogenese.

Samlet gir glykolyse-delen av syklusen 2 ATP-molekyler til en kostnad på 6 ATP-molekyler som forbrukes i glukoneogenesedelen. Hver iterasjon av syklusen må opprettholdes av et nettoforbruk på 4 ATP-molekyler. Som et resultat kan syklusen ikke opprettholdes på ubestemt tid. Det intensive forbruket av ATP-molekyler indikerer at Cori-syklusen skifter metabolsk byrde fra musklene til leveren.

Syklusens betydning er basert på forebygging av laktacidose i muskelen under anaerobe forhold. Men normalt før dette skjer, blir melkesyren flyttet ut av musklene og inn i leveren.

Syklusen er også viktig for å produsere ATP, en energikilde, under muskelaktivitet. Cori-syklusen fungerer mer effektivt når muskelaktiviteten er opphørt. Dette gjør at oksygengjelden kan tilbakebetales slik at Krebs syklus og elektron transportkjede kan produsere energi ved høy effektivitet.

Medikamentet metformin kan forårsake laktacidose hos pasienter med nyresvikt fordi metformin hemmer hepatisk glukoneogenese av Cori-syklusen, spesielt mitokondriell respiratorisk kjedekompleks 1. Opphopning av laktat og dets substrater for laktatproduksjon, pyruvat og alanin fører til overskudd av laktat Normalt vil overskytende laktat bli fjernet av nyrene, men hos pasienter med nyresvikt kan nyrene ikke håndtere overskudd av melkesyre.


aspartat-aminotransferase (ASAT/AST)/GOT1 glutamic-oxaloacetic transaminase 1

aspartataminotransferase er et vitamin B6-avhengig enzym som eksisterer i henholdsvis cytoplasmatisk og indre membran mitokondrial form, henholdsvis GOT1 og GOT2. GOT spiller en rolle i aminosyre metabolisme og urea- og trikarboksylsyre (TCA, Krebs) syklus. De to enzymene er homodimer og viser nær homologi. to transkriptsvarianter som koder for isoformene har blitt funnet for dette genet.

.ASAT katalyserer

Aspartat (Asp) + α-ketoglutarat ↔ oxaloacetat + glutamate (Glu)

Den overførte Aminogruppen som er katalysert av dette enzymet er avgjørende for både aminosyre nedbrytning og biosyntese. Ved aminosyre nedbrytning, etter omdannelsen av a-ketoglutarat til glutamat, undergår glutamat deretter oksidativ deaminering for å danne ammoniumioner, som utskilles som urea. I reversreaksjonen kan aspartat syntetiseres fra oksaloacetat, som er et nøkkelprodukt i sitronsyre-syklusen.

Fordi aspartat kan syntetiseres av kroppen, er det klassifisert som en ikke-essensiell aminosyre. I menneskekroppen syntetiseres aspartat oftest gjennom transaminering av oksaloacetat. Biosyntesen til aspartat tilrettelegges av et aminotransferaseenzym: overføringen av en aminogruppe fra et annet molekyl som alanin eller glutamin gir aspartat og en alfa-keto-syre.

Aspartat er også et biprodukt av urea syklusen.

Aspartat har mange andre biokjemiske roller. Det er en metabolitt i urea syklusen og deltar i glukoneogenese. Den bærer reduserende ekvivalenter i malate-aspartat-skytten, som benytter produktet av aspartat og oksaloacetat, som er det oksyderte (dehydrogenerte) derivatet av appelsinsyre (malic acid). Aspartat donerer ett nitrogenatom i biosyntesen av inosin, forløperen til purinbaser. I tillegg fungerer asparaginsyre som hydrogenakseptor i ATP-syntase kjeden. Aspartat stimmulerer NMDA reseptor som en neurotransmitter, dog ikke så potent som glutamat.

.Malate-aspartat-shuttle (noen ganger også malate shuttle) er et biokjemisk system for å transloke elektroner som er fremstilt under glykolyse over den semipermeable indre membran i mitokondriene for oksidativ fosforylering i eukaryoter. Disse elektronene kommer inn i elektrontransportkjeden av mitokondrierene via reduksjonsekvivalenter for å generere ATP. Skyttelsystemet er påkrevd fordi den mitokondrie indre membranen er impermeabel for NADH, den primære reduksjonsekvivalenten til elektrontransportkjeden. For å omgå dette bærer malat de reduserende ekvivalenter over membranen.

Kommentar: Dette er kun aktiviteten til to levertransaminer og dens påvirkning på metabolismen med organer som lever, muskler, blodtransport, aminosyrer, mange veier til pyruvat og glykolyse, avgifting av N-holdige avfallstoff som NH3/NH4+ via nyrer, ureasyklus (karbamid er urea Karb på blodtest) i kroppen.


Interressen for leverenzymer og dens påvirkning på kroppens funksjoner er økene, nettopp på grunn av leverenzymer som markør i en rekke livsstilsykdommer, som leversykdommer, hjerte-og karsykdommer, fedme-epidemi, metabolsk syndrom og diabetes II (vel siste der er finnene som deler gruppen inn i fem).

Ett resultat av stadig intensivering av denne typen forskning er arbeidet til to argentinske forskere Sookoian og Pirola. I publikasjon fra 2015 har de sett på egen og andres forskning av leverenzymer, metabolittene og samkjørt alle resultater med genome-wide association studies (GWAS). Her er det sett på genaktivitet til ALAT (ALT1/GPT1, ALT2/GPT2) og ASAT (GOT1 og GOT2) og hvilken funksjon.

Sookoian S, Pirola CJ. Liver enzymes, metabolomics and genome-wide association studies: From systems biology to the personalized medicine. World J Gastroenterol 2015; 21(3): 711-725 [crossref] [PMC]

I tabell 1 viser de en liste av alle vitamin B6-avheninge aminotransenzymer, med gennavn, men tabell 2 viser en sammenligning av biologisk og proteinfunksjon av genene som koder for ALAT.

En god del litteratur eksisterer følgelig for alanin aminotransferase 1 som er markøren for leverforgiftning ved at konsentrasjonene er så høye at det ødelegger cellemembranen til levercellene (hepatocytter) og ALAT måles. Det er mindre kjent at ALAT har protein som er antatt til å befinne seg inne i mitokondrier. Her blir det for min del naturlig å tenke Ron Davis og teknomåter. Kunnskapen om alanin aminotransferase 2, antatt å ha sin funksjon inne i mitokondrier og følgelig hadde det da vært av stor relevans å finne ut om dette enzymet bidrar til dysfunksjon.

Sookoian og Pirola_2015_PMID25624707_fig1_ALT1 og ALT2

Om Aspartatat aminotransferase (ASAT) så dette om gen og proteinaktivitet:
The gene that encodes for the soluble GOT1 (GOT1) is located in chromosome 10 (10q24.2), while the one that encodes for the mitochondrial GOT2 (GOT2) is located in chromosome 16 (16q21). GOT1 is an important regulator of glutamate levels, as it is involved in the biosynthesis of L-glutamate from L-aspartate or L-cysteine. The catalytic unit of GOT1 is responsible for the following reactions: L-aspartate + 2-oxoglutarate = oxaloacetate + L-glutamate and L-cysteine + 2-oxoglutarate = mercaptopyruvate + L-glutamate. GOT1 aliases are cysteine aminotransferase and transaminase A. In addition, the aspartate aminotransferase activity is involved in hepatic glucose synthesis during development and in adipocyte glyceroneogenesis.

GOT2 catalyzes the irreversible transamination of the L-tryptophan metabolite L-kynurenine to form kynurenic acid (L-kynurenine + 2-oxoglutarate = 4-(2-aminophenyl)-2,4-dioxobutanoate + L-glutamate) [som Mady Hornig team m tryptofan i tarm har sett på] and the reversible transamination of L-aspartate + 2-oxoglutarate = oxaloacetate + L-glutamate. GOT2 plays a key role in amino acid metabolism and the metabolite exchange between mitochondria and cytosol. It also facilitates cellular uptake of long-chain free fatty acids. Of note, GOT2 is also known by the following aliases: fatty acid-binding protein, kynurenine aminotransferase 4, plasma membrane-associated fatty acid-binding protein and kynurenine-oxoglutarate transaminase IV.

Sookoian og Pirola_2015_PMID25624707_fig6_kons av alle normale leverenzymer og halveringstid

Sookoian og Pirola konkluderer forskninga og denne publikasjonen så bra:

«In conclusion, genomic, transcriptomic, proteomic, and metabolomic information has changed the classical conception of the meaning that serum concentrations of ALT and ALT are merely indicators of hepatocyte membrane disruption. It has given way to a more complex and interconnected view of the importance of liver transaminases in the regulation of systemic metabolic function.»


Ett annet eksempel på forskning der en prøver å øke det kliniske og folkehelsearbeidet er en publikasjon av Yokoyama og medarbeidere har sett på ASAT til ALAT forholdet sammen med BNP i forindelse med hjerte og karsykdommer.

Yokoyama, Miyuki et al. “Association of the Aspartate Aminotransferase to Alanine Aminotransferase Ratio with BNP Level and Cardiovascular Mortality in the General Population: The Yamagata Study 10-Year Follow-Up.” Disease Markers 2016 (2016): 4857917. [PMC]

Professor Julia L Newton og Newcastle (UK) ME/CFS-team, har nå nettopp utgitt forskningen hvor de har målt BNP og hjertefunksjon hos ME-pasienter i England.

Tomas C, Finkelmeyer A, Hodgson T, et al Elevated brain natriuretic peptide levels in chronic fatigue syndrome associate with cardiac dysfunction: a case control study Open Heart 2017;4:e000697. doi: 10.1136/openhrt-2017-000697 [crossref]


Når alt kommer til alt:

Som dere sikkert nå må ha konkludert med er at hemma leverenzymer IKKE er noen fordel når en havner på sykehus med forgifning og ødemer i ansiktet. alle tegn til forgifning, men tolkningen av leverenzymene er «normal». Som en kan se ut i fra mine resultater er det ikke alltid at verdiene er målbare.

Leverenzymer har, dersom du har vært nerd og spesielt interressert, systematisk påvirkning på energiproduksjon og metabolisme og organer…..

Siden jeg har hatt svangerskapsforgiftning med ti-ganger verdier og svangerskap nr to med lett forhøya, men nok til tiltak ble igangsatt, så kan jeg si at transaminasene engang da jeg var frisk fungerte som de skulle. Noe har skjedd!!

Så dagens lære om forgifning og markører som er normale under kliniske situasjoner hvor verdiene forventes forhøyet. DET betyr ikke at pasienten ikke har leverproblemer. Løft blikket for å se ødemene, oppkast, kvalme……

Årsaken til at mine leverenzymer er hemmet kan likså gjerne skyldes dårlig/problem med/svak syntese av B6-vitamin.

Når den deilige julemiddagen med pinnekjøtt og kålrabistappe endte opp i forgifning og ansiktødem, så forteller det noe om den klareringen av nitrogenet ikke er heeelt som den skal…. æ prøvde å tenke det bort om du lurte……

Ord på tampen:

Om jeg skal si noe om forskningen på ME-feltet, som er intensiv og økt, så er dette på rett vei. Jeg hadde ikke kapasitet til å lete etter om der er spesifikt sett på leverenzymer i litteraturen, men erfaring og rapportering i fra pasientene sier flere sliter med forhøya verdier også tildels svært høye.


 

Legg igjen en kommentar

Fyll inn i feltene under, eller klikk på et ikon for å logge inn:

WordPress.com-logo

Du kommenterer med bruk av din WordPress.com konto. Logg ut /  Endre )

Google-bilde

Du kommenterer med bruk av din Google konto. Logg ut /  Endre )

Twitter-bilde

Du kommenterer med bruk av din Twitter konto. Logg ut /  Endre )

Facebookbilde

Du kommenterer med bruk av din Facebook konto. Logg ut /  Endre )

Kobler til %s

Dette nettstedet bruker Akismet for å redusere spam. Lær hvordan dine kommentardata behandles..