Norsk ME-forskning: Resultalter av Rituximab åpen fase II publisert i PLoS ONE 1 juli 2015

«Det observerte mønsteret av den forsinkede responsen og tilbakefall etter B-celle deplesjon og regenerering, indikerer at ME/CFS kan være en variant av en autoimmun sykdom»

Resultatene i fra åpen fase II (KTS-2-2010) studien med Rituximab induksjon og vedlikeholdsbehandling til pasienter diagnostisert med sykdommen Myalgisk Encefalopati (ME), er 1 juli 2015 blitt publisert i tidsskriftet PLoS ONE med tittel «B-Lymphocyte Depletion in Myalgic Encephalopathy/ Chronic Fatigue Syndrome. An Open-Label Phase II Study with Rituximab Maintenance Treatment.». 

Fluge et al 2015 Rituximab fase II_PLOSone_1jul2015

Publikasjonen konkluderer med at “I en undergruppe av ME/CFS pasientene var vedlikeholdsbehandling med Rituximab-infusjoner assosiert med en vedvarende klinisk respons. Det observerte mønsteret av den forsinkede responsen og tilbakefall etter B-celle deplesjon og regenerering, indikerer at ME/CFS kan være en variant av en autoimmun sykdom»

Denne studien, KTS-2-2010, som er en forlengelse utført av forskningsenheten ved kreftavdelingen ved Haukeland Universitetssykehus (HUS) i samarbeid med nevrologisk avd.  ved Øystein Fluge og Olav Mella sin fase II studie (en randomisert dobbel-blindet placebo) ved bruk av Rituximab på ME-pasienter, som ble publisert 19 oktober 2011 i PLoS ONE.  KTS-2-2010 inkluderer alle pasientene som fremdeles tilfredsstiller inklusjonskriteriene fra hovedstudien.

Abstraktet er som følger:

Background

Myalgic Encephalopathy/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) is a disease of unknown etiology. We previously reported a pilot case series followed by a small, randomized, placebo-controlled phase II study, suggesting that B-cell depletion using the monoclonal anti-CD20 antibody rituximab can yield clinical benefit in ME/CFS.

Methods

In this single-center, open-label, one-armed phase II study (NCT01156909), 29 patients were included for treatment with rituximab (500 mg/m2) two infusions two weeks apart, followed by maintenance rituximab infusions after 3, 6, 10 and 15 months, and with follow-up for 36 months.

Findings

Major or moderate responses, predefined as lasting improvements in self-reported Fatigue score, were detected in 18 out of 29 patients (intention to treat). Clinically significant responses were seen in 18 out of 28 patients (64%) receiving rituximab maintenance treatment. For these 18 patients, the mean response durations within the 156 weeks study period were 105 weeks in 14 major responders, and 69 weeks in four moderate responders. At end of follow-up (36 months), 11 out of 18 responding patients were still in ongoing clinical remission. For major responders, the mean lag time from first rituximab infusion until start of clinical response was 23 weeks (range 8–66). Among the nine patients from the placebo group in the previous randomized study with no significant improvement during 12 months follow-up after saline infusions, six achieved a clinical response before 12 months after rituximab maintenance infusions in the present study. Two patients had an allergic reaction to rituximab and two had an episode of uncomplicated late-onset neutropenia. Eight patients experienced one or more transient symptom flares after rituximab infusions. There was no unexpected toxicity.

Conclusion

In a subgroup of ME/CFS patients, prolonged B-cell depletion with rituximab maintenance infusions was associated with sustained clinical responses. The observed patterns of delayed responses and relapse after B-cell depletion and regeneration, a three times higher disease prevalence in women than in men, and a previously demonstrated increase in B-cell lymphoma risk for elderly ME/CFS patients, suggest that ME/CFS may be a variant of an autoimmune disease.

Kilde: Fluge Ø, Risa K, Lunde S, Alme K, Rekeland IG, Sapkota D, et al. (2015) B-Lymphocyte Depletion in Myalgic Encephalopathy/ Chronic Fatigue Syndrome. An Open-Label Phase II Study with Rituximab Maintenance Treatment. PLoS ONE 10(7): e0129898. doi:10.1371/journal.pone.0129898 [Fri tekst]

I en åpen, en-arm fase II studie (NCT01156909), ble 29 pasienter inkludert for videre behandling med Rituximab (500 mg/m2) med to infusjoner med to uker i mellom, deretter med vedlikeholdsdoser etter 3, 6, 10 og 15 måneder med oppfølging for 36 måneder. I motsetting til i hovedstudien hvor pasientene ble tilfeldig randomisert og blindet. Halvparten (n=15) ble gitt placebo (saltvann) og den andre halvparten (n=15) ekte virkestoff i kun to infusjoner (dag 0 og dag 14) med oppfølgingstid på 12 månder.

I hovedstudiens protokoll ble det sagt at placebogruppen skulle bli gitt mulighet til å få Rituximab-behandling, samtidig som en også ønsket på grunn av responsmønsteret til de som responderte i hovedstudien også ville forlenge responstiden etter vedlikeholdsbehandling (lik den som blir gitt RA-pasienter).

I denne åpne studien finner du altså pasienter som ble gitt to RTX + oppfølging 12 mnd + vedlikeholdsinfusjoner som beskrevet med oppfølging i 36 mnd. Placebogruppen fulgte kun program med vedlikeholdbehandling med oppfølging i 36 mnd. I tillegg er to pilotpasienter (2009) inkludert. Tilsammen n=29

Mer om hva som står i studieprotokollen for denne studien kan du lese her.


Hva finner studien?

Stor eller moderat respons, som er predefinert som vedvarende forbedring i selv-rapportert Fatigue score (grad av utmattelse), ble identifisert i 18 av 29 pasienter.

Klinisk signifikant respons ble funnet i 18 av 28 pasienter, noe som utgjør 64 % av pasientene som mottok vedlikeholdsbehandling med Rituximab.

I løpet av 158 studieuker var gjennomsnitt responsvarighet for 18 av pasientene som følger: 105 uker for 14 pasienter med god respons og 69 uker for fire med moderat respons.

Ved utgangen av oppfølgingstiden på 36 måneder hadde fremdeles 11 av 18 respondere pågående klinisk remisjon.

Pasienter med god respons (gode respondere) var snitt-tiden i fra første infusjon til klinisk respons 23 uker med en varians mellom deltakerne på 8 til 66 uker.

Blant de 9 pasientene i placebogruppen hvor av ingen hadde signifikant klinisk forbedring av 12 måneder saltvannsinfusjon i hovedstudien, oppnådde seks av disse en klinisk respons før 12 måneder etter vedlikeholdsbehandling med Rituximab.

To pasienter hadde en allergisk reaksjon for Rituximab og to hadde en ukomplisert episode av forsinket nautropeni (svært lave ant neutrofile immunceller). Åtte pasienter opplevde en eller flere forbigående symptomøkninger etter Rituximab-infusjonene. Ingen uventede toksiske reaksjoner ble registrert.


Av demografisk fordeling og andre data finner vi blant annet:

Av 29 deltakere er 20 kvinner (69 %). Gjennomsnittsalder er 40 år (21-59 år).

Sykdomsvarighet: 1 til 20 år med snitt på 9 år.

Sykdomsgrad/alvorlighet: 13 pasienter hadde moderat grad av ME (hovedsakelig husbunden). 4 pasienter moderat/alvorlig (husbunden og mye av tiden sengeliggende) og 3 pasienter hadde alvorlig ME (husbunden og det meste av tiden sengeliggende). 4 av pasientene i kategori mild/moderat og 5 pasienter hadde mild form for ME. (svært alvorlig ME: sengepleietrengende, til sammenligning)

Året før inklusjon rapporterte pasientene slik: 17 pasienter hadde stabilisert sykdomstilstand, fem hadde forverring av symptomer og syv pasienter hadde erfart en nedgang i funksjonsevne siden forrige RTX assosiert respons.

59 % mener en infeksjon var sykdomsrelatert start på ME, 2 % mener at en infeksjon kan være sykdomsdebut og de resterende 34 % av pasientcohorten har ingen klart og entydig infeksjonsårsak ved sykdomsstart.

Av de inkluderte studiedeltakerene hadde 41 % en eller flere førstegrads slektninger med autoimmune sykdommer. Prevalens av autoimmune sykdommer i den generelle populasjon ble estamert til 3,2 % i en studie i US og tall for Danmark viser minst 5 %.

Om en tar i betraktning at ett individ i snitt har 4-6 førstegrads slektninger, samtidig som at en ser opphopning innad i enkelte familier, er det ikke usannsynlig at det rapporterte 41 % kan være høyere enn forventet og indikerer en predisposisjon for autoimmun sykdom. En nyere forskningsrapport indikerer en mulig autoimmunitet i POTS (ortostatisk intoleranse med rask HR økning i stående stilling mm). POTS har blitt funnet i ca 15 % av ME pasienter i andre studier.

Sluttord:

KTS-2-2010 er en åpen fase II studie hvor alle de 29 deltakerene vet at de mottok aktiv medisin, altså ett spesifikkt monoklonale antistoff, som angriper B-celler med uttrykt CD20, og som medfører at disse cellene dør.

Studien inkluderer deltakere i fra hovedstudien KTS-1-2008, som er en dobbelt-blindet randomisert placebo-kontrollert studie. I tillegg inkluderte denne studien to  pilotpasienter (2009). Tilsammen 29 deltakere.

i denne studien er protokollen for antall infusjoner utvidet, derav navnet vedlikeholdsstudie. I prinsippet hindrer Rituximab at det dannes nye modne plasmaceller eller de immuncellene som produserer antistoffer (Ig-stoffer).

Resultatet viser at 64 % av pasientene (respondere) hadde klinisk statifikant respons av Rituximab-behandlingen. Det betyr at 36 % er såkalte non-respondere.

Responsmønster kan tyde på at  ME kan være en variant av autoimmun sykdom.

Publikasjonen er omfattende med mange detaljer.


Kortlenke: http://wp.me/p1wvHk-1uz

4 kommentarer om “Norsk ME-forskning: Resultalter av Rituximab åpen fase II publisert i PLoS ONE 1 juli 2015

  1. alva

    Hei Toto.🙂
    Takk for oversettelsen.
    Du skriver følgende; «I denne åpne studien finner du altså pasienter som ble gitt to RTX + oppfølging 12 mnd + vedlikeholdsinfusjoner som beskrevet med oppfølging i 36 mnd. Placebogruppen fulgte kun program med vedlikeholdbehandling med oppfølging i 36 mnd. I tillegg er to pilotpasienter (2009) inkludert. Tilsammen n=29»

    Jeg vil bare presisere at det var 10 nye pasienter som ikke hadde vært med på KTS 1-2008 studiet.🙂

    I studien var det;
    9 placebo pasienter KTS1-2008 studie
    10 pasienter KTs!-2008 studie som hadde fått Rituximab, men som enten hadde fått tilbake symptomer når de ikke fikk medisin lenger og noen som ikke hadde hatt så står respons eller ikke respons
    og så var det altså 10 nye pasienter
    som ikke hadde vært med i noen studier før.

    20 var kvinner
    9 var menn

    2 pasienter fikk 4 infusjoner
    7 pasienter fikk 5 rituximab infusjoner
    11 pasienter fikk de planlagte seks rituximab-infusjoner
    7 pasienter med pågående langsom og gradvis forbedring av ME / CFS symptomer etter 12 måneder fikk ekstra rituximab infusjoner;
    (1 pasient fikk 8 infusjoner
    2 pasienter fikk 9,
    2 pasienter fikk 10,
    og 2 pasienter fikk til sammen 11 rituximab infusjoner .)
    1 pasient fikk bare en infusjon og ble tatt av Rituximab p.g.a bivirkninger
    og 1 pasient trakk seg fra studien fordi hun fikk brystkreft.

    1. Heia😉

      Tusen takk for avklaring og en detaljert oversikt over hvem-fikk-hva. Ser ut til at det er rapportert noen få drops-outs, i slutten av oppfølgingstiden også.

      Men alt i alt: Respons på behandling og forskerene lager stadig nye prosjekter for de som er non-respondere.

      Resultatene i fra fase III skal bli spennende.
      😉

  2. Tilbaketråkk: På ME-fronten: Når nye forskningsfunn sammenfaller med tidligere funn har vi utvikling på forskningsfeltet | ToTo NeuroImmunologisk Kurativ Behandling

  3. Tilbaketråkk: Norsk Forskning: Prosjektbeskrivelse av studien KTS-6-2014 B-lymfocyttdeplesjon ved bruk av anti-CD20 antistoffet rituximab ved kronisk utmattelsessyndrom «RituxME | ToTo NeuroImmunologisk Kurativ Behandling «

Legg igjen en kommentar

Fyll inn i feltene under, eller klikk på et ikon for å logge inn:

WordPress.com-logo

Du kommenterer med bruk av din WordPress.com konto. Logg ut / Endre )

Twitter picture

Du kommenterer med bruk av din Twitter konto. Logg ut / Endre )

Facebookbilde

Du kommenterer med bruk av din Facebook konto. Logg ut / Endre )

Google+ photo

Du kommenterer med bruk av din Google+ konto. Logg ut / Endre )

Kobler til %s