NY Studie på Post-mononukleose (EBV) CFS hos barn og unge: Fem cytokiner assosiert med Th17 funksjon viser lovende resultater til bruk for diagnostisk verktøy for PI-CFS

I denne studien «Cytokine expression profiles of immune imbalance in post-mononucleosis chronic fatigue» som ble publisert 13 september 2012 av Dr. Gorden Broderick, Ben Z Katz, Henrique Fernandes, Mary Ann Fletcher, Nancy G Klimas, Frederick A Smith, Maurice RG O’Gorman, Suzanne D Vernon og Renee Taylor,  er det eneste inkluderingskriteriet at du er diagnostisert med kyssesyke (EBV) fra fastlege. Disse 301 individene fra Chicago (USA) ble fulgt over to år og kontrollgruppen er de som ble friske.

Utgangspunktet her er at du har en felles kjent infeksjon, altså en trigger og målsettingen er å se hva som skjer med immunsystemet. Det vi vet er at noen starter eller utvikler ME/CFS som følge av EBV infeksjon, det vil si at de utvikler en kronisk sykdomstilstand som ikke går over av seg selv – altså ingen naturlig helbredelsesprosess/tilfriskning.

Sammendraget (fritt oversatt til norsk) er som følger:

Bakgrunn

Kronisk utmattelsessyndrom/Myalgisk Encefalopati (ME) har lenge vært kjent som utløsende triggerfaktor etter Epstein-Bar virus (EBV) og andre systemiske infeksjoner. Vårt mål var å beskrive immunaktivering i pasienter som viste indikasjoner på post-infeksiøs CFS (PI-CFS) og i tilfriskende kontroller. Vi har prospektivt studert 301 unge over 24 måneder etterfulgt med diagnose monospot-positive infeksiøs mononukleose (IM). Vi fant individer som tilfredsstilte Fakuda-kriterier (CDC-1994 CFS-kriterier) etter 6, 12 og 24 måneder var på henholdsvis 13 %, 7 % og 4 %. Alle var jenter.

Metode

Ved bruk av chemiluminescent imaging målte vi konsentrasjonene av IL-1a, 1b, 2, 4, 5, 6, 8, 10, 12 (p70), 13, 15, 17 and 23, IFN-γ, TNF-α og TNF-β i to eksemplarer av plasma prøver som var tilgjengelig i bio-banken fra ni PI-CFS individer og 12 tilfriska kontroller ved 24 måneder post-infeksjon.

Resultater

Standard komparativ (sammenlignende) analyse indikerte en signifikant forskjell i cytokinene IL-8 og 23 mellom gruppene. Ved å konstruere en lineær klassifiserings modell ble IL-8 og 23 utvalgt til bruk i to ulike statistiske modelleringsmetoder med IL-1a, IL-2 og IFN-γ som utvalgt i begge modellene. Dette støttet en tildelings nøyaktighet større enn 80 % på et konfidensnivå på 0,95 i PI-CFS vs tilfriska kontroller.

Konklusjon

Disse resultatene foreslår at co-ekspresjonsmønstre i så få som fem cytokiner som er assosiert med funksjonen til Th17 kan fungere som ett diagnostisk verktøy for individer med PI-CFS

Referanse:

Broderick, G. et al.(2012).Cytokine expression profiles of immune imbalance in post-mononucleosis chronic fatigue. Journal of Translational Medicine 2012, 10:191 doi:10.1186/1479-5876-10-191 [PubMed] [abstrakt] [full tekst pdf]

***

Kommentar:

Dette var kanskje ikke så enkelt å forstå, så jeg går tilbake til en tidligere bloggpost «Hvilke barn/ungdom har risiko for utvikling av ME/CFS etter kyssesyke – Dr Gorden Broderick har funnet målbare objektive kliniske signaturer som kan brukes til risikovurdering og behandling!» for å se om det gir mer «sense».

Studien “ Molecular Patterns of Persistent Immune Activation in a Post-infectious Adolescent Cohort”, eller Molekylære mønstre på vedvarende immunaktivering hos barn og unge etter EBV infeksjon, er en studie som har gått fra mars 2009 til februar 2011. Denne er sponset av CFIDS Association of America.

Dr Gorden Broderick arbeider ved Universitetet i Alberta. Han er ingeniør og har også kjemisk bakgrunn. Han har vært en av nøkkelpersonene i teamet til Dr. Klimas for noen år nå.

Det han så unikt gjør er å sammenkoble alle dataene som finnes fra alle studier som er gjort gjennom flere tiår med hensyn til systemene i kroppen på cellenivå, alt fra hvordan immunceller kommuniserer til hvem de kommuniserer med, hvem gener som er involvert og hvilke aktiveringsveier i de tre store basis-systemene vi har i kroppen: nervesystem, immunsystem og endokrine (hormonsystem).

Disse dataene blir så matet i en data hvor det blir sett helhetlig blir sett på hvordan disse systemene jobber sammen. Det er nesten som å sammenligne det med facebook og andre sosiale nettverk og hvordan kommunikasjon mellom alle blir sammenlignet. Ved hjelp av en slikt nettverksmodellering kan en også se på en rekke koblinger, noe som gjør det hele unikt og måten det er gjort på er reproduserbart for andre forskere. Dette er ett viktig poeng i forskning. Kort sagt – hvem prater med hvem og hvem snakker ikke i det hele tatt…..

På denne måten kan Dr. Gorden finne ulike “tracks” på alvorlighetsgrad på sykdom helt ned til cellenivå og signalproteiner. Ved hjelp av målbare biomarkører som cytokiner kan en finne karakteristiske signaturer og ubalanser i nettverket eller kommunikasjonen, samt hvilke av de funksjonene som ikke snakker sammen eller da viser størst statistisk signifikans mellom en kontrollgruppe og de som faktisk blir syke etter infeksjon – i dette tilfellet barn og unge med kyssesyke.

Det som er hele studiens hovedpoeng er om hvordan en kan måle alvorlighetsgrad og forutsi hvem av disse individene som kommer til å utvikle ME/CFS som følge av kyssesyke ved hjelp av biomarkører, i dette tilfellet cytokiner, og på den måten si om du tilhører en høyere risikogruppe.

Av de 13 individene var det tre av disse som viste endring i cytokinmønsteret etter ett år. Til gjengjeld viste disse tre ett signifikant endret cytokinmønster i forhold til den friske kontrollgruppen, altså de som ble friske av kyssesyke.

For å forklare dette er der altså cytokiner som endres og som er signifikant mellom gruppen som ble frisk og de tre individene på de cytokinene som “normalt” utviser størst ending i immunsignaturen. Her er en egentlig ute etter for å se på hvilken vei kyssesykepasientene kommer til å havne – hvem vil utvikle kronisk langvarig sykdom? For det kan ikke denne fremstillingen fortelle noe om ennå.

Får å kunne si noe mer om hvilken “track” du kommer til å følge var det nødvendig å teste, i dette tilfellet, bruke to av cytokinene som ikke viste signifikans mellom friske og syke – som normalt da hadde blitt oversett eller ikke ansett som relevant å undersøke videre. I praksis betyr dette at se på bare ett cytokin, kan du i realiteten miste en masse av sammenhenger, nettopp fordi at cytokiner kommuniserer som ett sosialt nettverk og er litt forskjellig uttrykt i utgangspunktet. Det ble derfor satt inn IL-6 og INF-gamma i tillegg til de som har statistisk signifikans i denne studien, IL-5, Il-8 og IL-23.

Selv om det bare var tre individer som hadde signifikant endret immunsignatur, var altså disse i individene med på å fortelle noe om hvilken “track” de kom til å følge.

I publikasjonen Cytokine expression profiles of immune imbalance in post-mononucleosis chronic fatigue har de brukt og sammensatt cytokiner ved to ulike modeller, og skiller seg litt fra det som står over her, men er i prinsippet det samme.

***

Sluttord:

I sammendraget i publikasjonen er det IL-8 og IL-23 som har størst statistisk signifikans og det ble satt inn IL-1a, IL-2 og IFN-γ i modellene noe som altså viste seg å gi mer enn 80 % på et konfidensnivå på 0,95 i PI-CFS vs tilfriska kontroller.

I konklusjonen i selve publikasjonen står det:

In conclusion, the co-expression profile of 5 of 16 cytokines measured in the plasma of subjects recruited in a 2-year prospective study of mononucleosis-induced chronic fatigue syndrome readily discriminates cases from recovered control subjects and describes an atypical immune response in these individuals.

In particular, irregular patterns of coexpression in IL-6 (Th17), 8 and 23 were identified using two distinct statistical methodologies.

These differences were especially evident when cast in the context of IL-1a, IL-2 and IFN-γ.

This evidence points to a possible dysregulation of the innate system’s priming of the appropriate adaptive Th17 response in these subjects.

I denne studien fra 13 sept 2012 er det altså brukt plasma prøver som var tilgjengelig i bio-banken fra ni PI-CFS individer og 12 tilfriska kontroller ved 24 måneder post-infeksjon.

Altså resultatene peker i retning av en mulig dysregulering av det medfødte immunsystemet som medfører en priming/igangsetting av alternativ vei for immunsystemet i dette tilfellet en Th17 respons. Fem av 16 målte cytokiner viste seg å skille seg fra kyssesykeindivider som hadde blitt friske ifra de som vedvarte syke med symptomer, og som også beskriver en atypisk immunrespons i disse individene.

Cytokinene IL-6, 8 og 23 ble satt inn i to ulike modeller med cytokinresultatene av IL-1a, IL-2 og IFN-γ, noe som frembrakte en aktuell biomarkør med KI95 mer enn 80 % og kan brukes som en diagnostisk markør for PI-CFS individer.Funnene må reproduseres pga lavt antall individer, men er lovende.

Det er for øvrig verdt å nevne at individer viser samme cytokinmønster som ME/CFS individer uten kjent trigger og som har vært langvarig syke.

Det er også verdt å nevne at universitetssykehusene her til lands faktisk utfører cytokinmålinger, men stort sett i forskningssammenheng, noe som bør sees på om det kunne bli mer overførbart i klinisk praksis snart.   

 

*

I denne publikasjonen er det dessverre ikke tatt med er metaboliseringsveier, som er fortalt om i tidligere blogginnlegg og også særlig interessant.

IL-8 tilhører inflammatoriske chemokiner (pro-inflammatoriske cytokiner oppregulert ved virusinfeksjon). IL-1a assosieres med Th17. Cytokinene IL-2 og IFN-γ utsondres av Th1 (T-hjelper 1 celler.)

Andre nyttige blogginnlegg og videre lesning:

Cytokiner og chemokiner – proteiner som signaliserer hva en stamcelle skal bli og pluss litt til

COPE

Immunsystemet til ME pasienter: immunceller og cytokiner – en intro del 2

Legg igjen en kommentar

Fyll inn i feltene under, eller klikk på et ikon for å logge inn:

WordPress.com-logo

Du kommenterer med bruk av din WordPress.com konto. Logg ut / Endre )

Twitter picture

Du kommenterer med bruk av din Twitter konto. Logg ut / Endre )

Facebookbilde

Du kommenterer med bruk av din Facebook konto. Logg ut / Endre )

Google+ photo

Du kommenterer med bruk av din Google+ konto. Logg ut / Endre )

Kobler til %s