ME-syke Barn og Unge: Pilotstudien på utprøving av legemiddelet klonidin publisert 7 august 2012

I forbindelse med NorCapital studien til Rikshospitalet som har utredning på ME-syke barn og unge i Norge, hvor utprøving av legemidlet alfa-2-adrenerge antagonisten klonidin som behandlingstilnærming, er nå pilotstudien «Clonidine in the treatment of adolescent chronic fatigue syndrome: a pilot study for the NorCAPITAL trial» publisert på nett 7 august 2012 med full tekst tilgjengelig her. Pilotstudien inkluderer fem pasienter, som ble administrert med 50 µg klonidin to ganger daglig i to uker. I hovedstudien kommer pasienter å bli gitt klonidin i 8 uker (pasienter + placebogruppe). Pilotstudiens formål er å undersøke blant annet serumkonsentrasjon og negative bivirkninger. Publikasjonen avviker ifra protokollen og er det godt nok med to ukers prestudie for vurdering av bivirkning/effekt før start av en 8 ukers hovedstudie?

Sammendraget er som følger:

Background

This pilot study (ClinicalTrials.gov ID: NCT01507701) assessed the feasibility and safety of clonidine in adolescent chronic fatigue syndrome (CFS).

Specifically, we assessed clonidine dosage in relation to

a) plasma concentration levels,

b) orthostatic cardiovascular responses, and

c) possible adverse effects.

Findings Five adolescent CFS patients (14-19 years old) received 50 µg clonidine twice per day during 14 days in an open, uncontrolled design.

Plasma concentration of clonidine was assayed by standard laboratory methods. Changes in orthostatic cardiovascular responses were assessed by a 20o head-up tilt-test (HUT). Adverse effects were mapped by a questionnaire.

After 14 days, C0 median (range) of clonidine was 0.21 (0.18-0.36) µg/L, and Cmax median (range) of clonidine was 0.41 (0.38-0.56) µg/L.

Also, supine blood pressures and heart rate were lower during clonidine treatment, and the HUT response was closer to the normal response. No serious adverse effects were registered.

Conclusion

Clonidine 50 µg BID seems to be safe enough to proceed from a pilot study to a controlled trial in a select group of adolescents with CFS (ClinicalTrials.gov ID: NCT01040429).

I publikasjonen kan vi blant annet lese:

Five patients (three males and two females, median age 14 years, median disease duration 34 months) were screened; they all adhered to the inclusion and exclusion criteria, and were therefore enrolled in the project (Table 1). All patients had a high level of school absenteeism, but no one was permanently bed-ridden.

No serious adverse effects were registered during the treatment period (Table 3). Initially, all patients reported a feeling of dry eyes and two reported a feeling of dry mouth; these symptoms subsided after a few days.

Three of the patients reported a change in sleeping pattern; one reported lighter sleep, one uneasy sleep, and one better sleep.

Also, one patient reported sleepiness at daytime. One patient experienced increased fatigue, and one patient described slight dizziness.

Om Kriterier kan vi lese:

Different case definitions of CFS exist. The frequently used definition from the International Chronic Fatigue Syndrome Study Group (commonly referred to as the Fukuda-definition) requires at least six months of unexplained chronic or relapsing fatigue of new onset, severely affecting daily activities, as well as four or more of eight specific accompanying symptoms (headache, muscle pain, joint pain, sore throat, tender lymph nodes, impaired memory or concentration, unrefreshing sleep, and malaise after exertion) [20].

The validity of this definition has been questioned [21].

Therefore, in this study, three consecutive months of unexplained disabling fatigue and no accompanying symptoms were required for inclusion.

This approach is in line with the clinical recommendations from The Royal College of Pediatrics and Child Health [2] and the National Institute for Health and Clinical Excellence [14], and is also proven feasible in previous studies from our group [5,10].

Kommentar:

Som vi ser er kun hovedsymptomet i CDC 1994 Fakuda-kriteriene brukt, og resten er basert på NICE Guidelines som gjelder for UK, samt retningslinjer utarbeidet for barn og unge London 2004.

Kunnskapsgjennomgangen og Helsedirektoratets anbefalinger/hovedkonklusjoner til Helse- og omsorgsdepartementet i 2011 skriver følgende: «Kunnskapsgjennomgangen støtter ikke opp om en tidligere anbefaling om å bruke NICE-kriteriene»

Så ved å bruke vide kriterier for ME-studier kan en risikere at pasientene ikke har sykdommen ME.

Videre kan vi lese:

An area of concern, however, is the possibility of adverse effects.

In fact, clonidine might worsen rather than improve the orthostatic intolerance among CFS patients, increasing the risk of syncope; this is particularly true if the autonomic alterations are secondary to hypovolemia rather than a primary disease mechanism.

Also, CFS patients are generally considered to be sensitive towards adverse pharmacological effects, maybe because of altered pharmacodynamics [14].

Therefore, a pilot study assessing feasibility and safety of clonidine therapy is necessary prior to a large-scale trial.”

I en tidligere bloggpost «Behandling: Vil legemiddelet klonidin ha en potensiell effekt som behandlingstiltak ved ME/CFS?» beskriver blant annet bivirkninger og annen informasjon om klonidin som ikke fremkommer i Rikshospitalets referanser eller informasjon, herunder også lang og variabel halveringstid.

«Absorpsjon: Absorberes godt. Maks. plasmakonsentrasjon oppnås etter ca. 1-3 timer. Proteinbinding: Ca. 30-40%. Fordeling: Fordeles raskt og i stor grad til vevene. Passerer blod-hjerne-barrieren. Halveringstid: Varierende, ca. 13 (10-20) timer. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon, kan halveringstiden øke opptil 41 timer. Metabolisme: Hovedmetabolitten p-hydroksyklonidin er farmakologisk inaktiv. Utskillelse: Ca. 70% i urinen, hovedsakelig i uforandret form (40-60% av dosen).»

Utfallsmål i hovedstudien er som følger:

I dette prosjektet vil vi gjennomføre en randomisert, placebokontrollert, dobbelt-blind studie av klonidin ved CFS/ME hos barn og unge. En slik studie vil først og fremst gi viktig kunnskap om farmakologiske behandlingsmuligheter, men kan også supplere vår forståelse av underliggende sykdomsmekanismer. Sentrale problemstillinger vil være:

a) Om behandling med klonidin øker aktivitetsnivået (primært endepunkt) sammenliknet med placebo hos ungdommer med CFS/ME.

b) Om behandling med klonidin bedrer symptomskåre, skoledeltakelse, livskvalitet, autonome responser og endokrine responser (sekundære endepunkter) sammenliknet med placebo hos ungdommer med CFS/ME.

c) Om behandling med klonidin endrer kognitive funksjoner (spesielt eksekutive funksjoner og emosjonell hukommelse) og funn ved funksjonelle nevroradiologiske undersøkelser

d) Om eventuelle forskjeller mellom behandlingsgruppene vedvarer etter seponering av behandlingen

I publikasjonen kan vi videre lese:

Study limitations

We did not estimate the frequency of syncope or other adverse effects prior to this study;

nor did we perform a power calculation.

To the best of our knowledge, clonidine has never been subjected to a clinical trial in CFS patients; therefore, instead of assuming anything about effects, we found it more appropriate to conduct a small-scale pilot study.

Hypovolemia remains an alternative explanation for the autonomic alterations among CFS patients [13]; thus measuring blood volume prior to initiation of clonidine would have would have been informative and also improved study safety.

Generally, the small number of participants and the open-label, uncontrolled design of this study do not allow firm conclusion.

***

I protokollen står det at deltakerne i pilotstudien skal i syv dager gå med skritt-teller. Utfallsmålet eller primært endepunkt er om klonidin øker aktivitetsnivået og dette blir gjort ved å:

«Den påfølgende uken vil deltakerne også gjennomføre følgende undersøkelser:

Aktivitetsmåling, der en skritteller på størrelse med et kredittkort festes med tape på fremsiden av låret og blir sittende i 7 dager.

Måleren returneres i en ferdigfrankert svarkonvolutt»

Informasjon gitt til deltakere i pilotstudien: Wyllers Pilotstudie NorCAPITAL_forspørsel og info_30nov2009

 

«Power calculation» eller primært endepunkt er lagt til: en økning på 2500 skritt pr dag, normalt for friske individer er 10 000 skritt (+/-4000).

 

Sluttord:

Primært endepunkt er ikke gjengitt i publikasjonen.

Pilotstudien går kun over 2 uker med klonidin og kan sies å ikke være tilfredsstillende for å kartlegge alle faktorer før hovedstudien, hvor en skal medisinere i 8 uker.

Kriterier for deltakere er for vide, og at det er vanskelig å bedømme funksjonsevne/funksjonsnivå til deltakerne i publikasjonen.   

Tidligere bloggpost om vippetest

9 kommentarer om “ME-syke Barn og Unge: Pilotstudien på utprøving av legemiddelet klonidin publisert 7 august 2012

  1. Trille

    Mannen forsker jo på utmattelse, ikke ME. Hadde vært spennende å få vite hvordan en ME syk reagerer på Klonidin, men det får vi jo ikke vite..
    Når skal hovedstudien publiseres? Den er vel allerede forsinket med over 1 år?

    1. Heia Trille og velkommen til bloggs😀

      Tja, frykter vel at kriteriene ikke er strenge nok slik at allmenn trøtthet/slitenhet som forekommer av ulike årsaker hos barn og unge blir inkludert. Vi vet av tidligere kommentarer at der er barn med ME i disse studiene, slik at det ikke skal være tvil om disse utsagnene.

      På ME-forum finnes det noen innlegg som omhandler klonidin og noens erfaringer.

      Hovedstudien forventes ferdig i 2013 slik at en publikasjon kommer neste år eller i 2014.

      Må nok si at jeg er ganske så frustrert over metoden her og måten dette gjøres på. En pilotstudie bør jo gå over hele planlagt medisineringstid og være retningsgivende for hovedstudien og/eller se om studien kan gjennomføres.

      Slik det er nå er det så mange momenter som er kritikkverdig at det er bare trist hele greia. Riksen har tross alt faktisk rike muligheter for å kunne ha gjennomført og tatt høyde for gode og reelle studier på en vitenskapelig og faglig god måte.
      :/ nei huff….

  2. Studien skal altså «supplere vår forståelse av underliggende sykdomsmekanismer». Tja…man får vel en god del data å jobbe med men jeg skjønner ikke helt poenget med denne studien. Når de forkaster Fukuda-kriteriene så fisker de med et nett som fanger det meste. Jeg synes at foreldre som sender barna til deltagelse i en slik studie burde fått informasjon fra en nøytral kilde slik at de hadde en bedre forståelse av hva dette innebærer.

    Jeg lurer på om foreldrene til disse barna er klar over at de som står bak studien bruker påstander uten bred vitenskapelig støtte når de sier at kognitiv behandling og gradert trening er bevist effektive?

    Selve intensjonen om å finne en medisin som kan gi en bedre hverdag for disse barna er fin. Alle forstår nok dette og støtter tanken men det blir jo bare så feil, det hele, når man nærmest finner opp sin egen variant av M.E. og lager egne premisser for hva som kan fungere.

    Huff, det er mye rart man ser når man følger med på hva som skjer i M.E. verdenen.

  3. Hanne Qvist

    Ja, huff og huff!! Jeg blir bare så lei meg for at «denne mannen» tydeligvis ikke tar innover seg hva ME-sykdommen egentlig er, men han er visst uforbederlig. Men så vidt jeg vet er han «fjernet» fra sin posisjon som leder for den kliniske virksomheten på avdelingen, så noen har tydeligvis forstått at han er omdiskutert. Men smitteeffekten vil nok henge lenge i. Og det er jo bekymringsfullt at det at så lite annen forskning gjøres på barn ennå. Pga sikkerhetshensyn tar det sannsynligvis laang tid før de kan inkluderes i studier med nyere og forhåpentligvis mer effektive medisiner, som f. eks. Rituximab.

  4. Ronny

    «Hypovolemia remains an alternative explanation for the autonomic alterations among CFS patients [13]; thus measuring blood volume prior to initiation of clonidine would have would have been informative and also improved study safety.»

    Burde ikke blodvolum da vært målt?

  5. 🙄 Denne forskningsstudien kommer til å bli delt opp i flere publikasjoner, samt at barne- og kvinneklinikken planlegger flere prosjekter – og ikke akkurat ehh…

    «Til opplysning tilbyr vedvarende stress-modell (sustained arousal-modell ) en plattform for integrert, translasjonsforskingsprosjekter, som kreves av det vitenskapelige miljøet.»

    En setning som er linket til denne publikasjonen: Boudewijn Van Houdenhovea, Patrick Luytenb. Listen to the Story: Chronic Fatigue Syndrome Patients Do Not Live in a Vacuum. Psychother Psychosom 2011;80:113-115 (DOI: 10.1159/000320974)

    Fra facebook kan vi lese noe av denne publikasjonen: http://www.facebook.com/note.php?note_id=498488551796&id=216740433250

    «In conclusion, the scientific controversy surrounding CFS, as
    illustrated by the current debate on the role of retroviruses, risks
    to be upheld by neglecting contextual factors. Yet, unlike their
    blood, CFS patients should not be studied in a vacuum. Listening
    to the patients’ narrative of illness and living conditions suggests
    that CFS may be best considered a disorder of adaptation. Hence,
    diagnostic criteria should mainly focus on core symptoms reflecting
    a lack of resilience (despite an intact drive or motivation) and
    impaired recovery.

    Etiological and pathophysiological research
    should be multidisciplinary and try to elucidate the stress-induced
    dysfunction of interrelated neural, hormonal and immunological
    mechanisms underlying patients’ fundamental loss of
    adaptability.

    Therapists should help CFS patients overcoming obstacles
    to change, such as maladaptive coping styles and personality
    aspects.

    Finally, although everyone applauds a deeper insight
    into the role of infections in CFS, contextual factors suggest that
    a ‘simple’ cure for all CFS patients (e.g. by antiviral or immunological
    therapies) will remain unlikely.»

    Her er en annen link som sier noe mer: http://www.embodiedintentions.com/wordpress/wp-content/uploads/2011/12/Luyten-ESF.pdf
    —————————————————————————

    Om kriterier ser det slik ut:

    “Evidence indicates that all chronic fatigue states share a relatively stereotyped set of
    symptoms, questioning the validity of present diagnostic criteria.”

    “Indeed, a large epidemiological survey suggests that several ‘functional’ disorders should be lumped together.”

    Denne er linket til publikasjonen av danskenes svar på Wessley: Fink P et al. Psychosom Med 2007;69:30-9 som er http://www.psychosomaticmedicine.org/content/69/1/30.full

    En annen link: http://funktionellelidelser.au.dk/fileadmin/www.funktionellelidelser.au.dk/Publikationer/Functional_somatic_syndromes_and_somatoform_disorders_in_special_psychosomatic_units.pdf

    “Therefore, we decided to apply wide inclusion criteria, in line with authoritative clinical guidelines” (NICE guidelines og Ped London som nevnt i blogginnlegget).

    “This approach increases the generalizability of the findings, and also permits validation of diagnostic criteria set (which are registered post inclusion)”

    ————————————————-
    Dette forskningsprosjektet og planlagte forskningsprosjekter ved barne og kvinneklinikken på Riksen:

    “Research on CFS is given high priority from the National Health Authorities, as emphasized in the Governing Document from Department of Health to Health South-East.

    CFS research has for several years been a prioritized area for Dept. of Pediatrics, which has a central role in the recently established National Centre of Competence.

    The disease is also of great public interest, and stronger research efforts on biomedical disease mechanism have been demanded from the Norwegian Parliament (Solberg E. Skriftlig spørsmål fra Erna Solberg (H) til helse- og omsorgsministeren. Stortinget: Dok. nr.15:1021 (2011-2012)), a recent HTA report (Status for helse- og omsorgstilbudet til pasienter med CFS/ME i Norge. Rapport A17571. SINTEF, 2011), and patients’ organizations.”
    ———————————

    Jeg trur ikke det er dette vi mener med smale kriterier og ME-forskning, slik at noen må virkelig ha misforstått hva ME forskning skal være og dertil hva det ikke er!!

    ehhh… kilden kan fåes på e-post om ønskelig for denne legges ikke ut på nett… den sier noe om fremtidig planer og veldig mye om holdninger – så da vet vi jo hva vi har i vente er jeg stygt redd for….:/

    1. Er det noe som tyder på at man skal legge om kursen og tilby bestemte behandlinger? Er det det du mener?

      De har vel ikke SÅ mye innflytelse på Rikshospitalet. De kan jo drive med forskning men å starte opp med noen annen form for behandling enn det lille som som tilbys per i dag ( kongnitiv terapi og gradert trening ) er vel ikke aktuelt på mange år, tenker jeg.

      Ellers hadde jo litt «støttebehandling» vært fint. Egen massør, bilvasker, en som betaler regningene mine ( med statens «støttepenger» selvfølgelig ), «støttetur» til Syden 3 ganger i året, enebolig med luftkondisjonerte og lydtette rom…. tar gjerne i mot all slik støtteterapi som fjerner stressinduserte dysfunksjoner og gjør at jeg ikke lenger lever i et «vakum». 🙂

      1. Heia😉

        Vel behandlingen på riksen er fremdeles det samme, aktivitetsplan med mestring og gradert treningsterapi via fysio eller ergo.

        Dersom klonidin viser positive effekt så vet vi av mange tidligere uttalelser at det kommer til å bli tilbudt alle. Antar om dersom så må de gjennom mini HTA for implementering av nye behandlingsterapier i helsevesenet.

        —————
        men til selve studien på riksen: den består av to deler, hvor del A er forskning på mekanismer og del B er klonidinutprøving.

        Den har inkludert 120 pasienter, hvor halvparten får placebo og 70 friske kontroller som er kjønns og aldersmatchende.

        Klonidinstudien skal gå i 30 uker, hvorav 8 + 1 uke er medisinering.

        Studien skal være ferdig til november 2012, så dersom vi da tar regnestykket og regner med hele november så er allerede hovedstudien og selve medisineringsukene sannsynligvis ferdig. Antar mai og juni?

        Vel så å diskutere den svake pilotstudien som ble gjort her, har vel ingen relevans annet enn at forskningsmessig forsvalighet er ett tema.

        Norcapial sudien er allerede finansert, men ut i fra data materialet som ligger inne i selve studien genereres alltid nye studier som ikke er finansiert ennå.
        ————————
        Siden det nye kompetansesenteret for ME/CFS ble lagt til Helse sør-øst og oslo universitetssykehus HF (da sammen med ME-senteret): Ett av formålene er forskning og som det også er skissert at det ønskes økt kunnskap om ME

        så langt so good:

        Inntil at en ser at riksen kommer til å fastholde årsaksforklaring og forskning ut i fra vedvarende stress-teori, ikke ulik danskenes term-teori eller norske cats-teori, alle er det samme innen psykoneuroendoimmunologi eller bio-psyko-sosial modell.

        Når du sier i første kommentar: «Når de forkaster Fukuda-kriteriene så fisker de med et nett som fanger det meste.»

        Ser det nettopp at det er det de gjør og tar med kun ett symptom, uforklart sykelig trøtthet vedvarrt i mer enn tre mnd.

        De trenerer altså med andre ord alt som heter fakuda, canada og nye ICC og hevder sin påståelighet med å si at ingen er validerte.

        De sier jo rett ut at de vil favne bredt!

        Altså det ender opp med lite homogene ME pasienter i studiene og kompetansesenteret vil da miste sin funksjon for sykdommen ME
        ———
        Det neste som påståes at vitenskapelig miljø krever at en rett og slett forskningen skal være ut i fra psykologiske faktorer og at ME omtrent skyldes dårlig tilpasning og mestring i selve livet sitt.

        Problemet er dette er ikke tilfellet – en ønsker jo å ha forskning kan fortelle mer om sykdommen ME som ala Klimas og Peterson sine team.

        maktforhold? Ja det begynner jo å bli ett spørsmål her!! Når det later til at riksen trumfer igjennom og hevder sin rett til å utnytte at ingen av kriteriene er valliderte.

        Om riksen estamerer med at 500 barn er rammet av ME og de nå har 120 av de i sin studie. Saken er at alle prognosetall viser at 20 % av barn og unge vil ha en alvorlig til svært alvorlig grad av ME og det er da 100 personer. Så kommer de som er i moderat fase og jo-jo med svingninger.
        😉 ka mer e det å si – annet at de favner vidt og trumferer igjennom…

        1. Det tar allikevel tid før man kan prøve seg på en implementering og medisinering. Men er jo selvfølgelig enig i at de satser feil. Synd, men hva annet kan man forvente med visse personer tungt involvert. Det blir vel til nye Facebook aksjoner hvis man går helt av hengslene på Rikshospitalet.

          Ønsker en god dag!🙂

Legg igjen en kommentar

Fyll inn i feltene under, eller klikk på et ikon for å logge inn:

WordPress.com-logo

Du kommenterer med bruk av din WordPress.com konto. Logg ut / Endre )

Twitter picture

Du kommenterer med bruk av din Twitter konto. Logg ut / Endre )

Facebookbilde

Du kommenterer med bruk av din Facebook konto. Logg ut / Endre )

Google+ photo

Du kommenterer med bruk av din Google+ konto. Logg ut / Endre )

Kobler til %s