Med fokus på matintoleranse/matoverfølsomhet og fordøyelsesproblemer – ett paradigmeskifte?

Over 90 % av ME-pasientene har fordøyelsesproblematikk, mest IBS (irritabel tarm syndrom), men også IBD. I en nylig studie publisert 18 mai 2012 av Arnold Berstad og hans kollegaer/team kan vi lese at alle 84 bortsett fra en tilfredsstilte Roma III kriteriene for IBS etter å ha blitt henvist for  mageplager som pasientene selv mente skyldtes matintoleranse (uforklart, selv-rapportert matoverfølsomhet) (1).  Vi skal i dette innlegget se på «Et paradigmeskifte?» (3).

Professor Erik Florvåg (allergolog) og Arnold Berstad etablerte i 2001 MAI (MatAllergi og –Intoleranse)-gruppen ved Haukeland Universitetssjukehus, en tverrfaglig gruppe av spesialister i allergologi, gastroenterologi, psykiatri og ernæring som samarbeidet om utredning og behandling av pasienter med matoverfølsomhet og har siden den gang gjort en rekke funn. Det kan vi pasienter være særs fornøyde med fordi: Leger tenker nesten reflektorisk på psykiatri når pasienten har mange forskjellige plager som ikke kan forklares ved somatisk patologi. Den psykiatriske undersøkelsen viste da også som forventet at psykologiske faktorer var mye mer dominerende hos pasientene enn hos kontrollpersoner fra Folkeregisteret. Hele 57 % av pasientene fikk diagnostisert en psykiatrisk forstyrrelse, herav 34 % en angstlidelse. Det store spørsmålet er likevel om de psykologiske problemene er primære eller sekundære. (2).

I dette innlegget skal vi se hva Berstad med team skriver – en liten intro (3):

Uforklart, selvrapportert matoverfølsomhet: Et paradigmeskifte?

Arnold Berstad*, Jørgen Valeur*, Kristine Lillestøl, Ragna Lind, Mette Helvik Morken, Kine

Gregersen, Gulen Arslan Lied og Erik Florvåg. Institutt for indremedisin, Universitetet i Bergen

*Nåværende adresse: Unger Vetlesens Forskningsinstitutt, Lovisenberg Diakonale Sykehus, Oslo

Uforklart, selvrapportert matoverfølsomhet forkommer hos minst 10-20 % av befolkningen.

Tilstanden er assosiert med symptomer fra flere organsystemer og er en hyppig årsak til legebesøk.

Mye tyder på at det er et økende problem. De fleste pasientene har plager fra magen i form av irritabel tarm (irritable bowel syndrome, IBS). Over 60% av pasientene mener at mageplagene skyldes maten, men det kan sjelden bekreftes.  Når legen ikke finner noen årsak, er det lett å ty til en psykologisk forklaringsmodell.

Nyere forskning tyder imidlertid på at psykologiske faktorer kan være av mindre betydning ved matoverfølsomhet enn tidligere antatt. En rekke endringer av normal fysiologi er påvist. For eksempel kan mageplagene ofte reproduseres ved inntak av ikke-absorberbare karbohydrater som fermenteres i tykktarmen. Dette tyder på at fermenteringsproblemer i tarmen er en viktig årsak. Det virker som om tykktarmen ikke greier jobben sin, enten på grunn av forstyrret bakterieflora, for stort tilbud av karbohydrat, eller begge deler. Økt tilbud av karbohydrat kan skyldes redusert absorpsjon som følge av enterisk dysmotilitet, postinfeksiøse forandringer eller ”lokal” allergi.

Negative funn ved vanlige undersøkelser som blodprøver, ultralyd og endoskopier kan til en viss grad berolige pasienten, men kan også skape frustrasjon. Mange pasienter fortsetter derfor å lete etter en organisk årsak, men møter ofte lite kompetanse og interesse blant helsepersonell, noe den alternative medisin utnytter.

Helsedirektoratet arrangerte derfor et større møte om matallergi og intoleranse i Oslo i 1996 med forelesere fra inn- og utland, og det ble konkludert med at det burde opprettes kompetansesentra i alle helseregioner. Dette ble fulgt opp med to Stortingsmeldinger som sa at matoverfølsomhet skulle være prioritert forskningsområde. Ved Haukeland Universitetssjukehus etablerte vi i 2001 MAI (MatAllergi og –Intoleranse)-gruppen, en tverrfaglig gruppe av spesialister innen allergologi, gastroenterologi, psykiatri og klinisk ernæringsfysiologi som samarbeidet angående utredning og behandling av pasienter med matoverfølsomhet etter en på forhånd avtalt protokoll. ”Inngangsbilletten” var mageplager som pasienten selv mente skyldtes matintoleranse.

Siden pasientene ofte mistenkte allergi, var det naturlig å starte med en allergologisk utredning, inkludert opptak av atopisk sykehistorie, måling av total og spesifikk IgE i blod, hudprikktesting med et panel av vanlige inhalasjons- og matallergener, samt ernæringsmessig vurdering ved klinisk ernæringsfysiolog.

Pasientene ble så henvist videre, først til gastroenterologisk og deretter til psykiatrisk undersøkelse.

Innholdet i den gastroenterologiske utredningen varierte over tid, avhengig av hvilke forskningsprosjekter som var aktuelle. Den psykiatriske utredningen besto av spørreskjemaer og strukturerte intervjuer. Dobbel-blindet matvareprovokasjon ble utført av ernæringsfysiolog på visse indikasjoner.

De vanligste mageplagene var oppblåsthet, magesmerter og avføringsforstyrrelser i form av vekslende diaré og forstoppelse, ofte med ufullstendig tømning, dvs. typiske irritabel tarm (IBS)- symptomer. Dessuten hadde mange pasienter ekstra-intestinale symptomer og skåret høyt på ”Subjective Health Complaints”. Påfallende mange anga at de hadde kronisk tretthet samt leddsmerter med morgenstivhet uten påvisbar artritt. Livskvaliteten var til dels betydelig redusert.

Ved mange forskjellige plager som ikke kan forklares ved somatisk patologi, tyr man ofte til en psykologisk forklaringsmodell. Den psykiatriske undersøkelsen viste da også at angst og depresjon var signifikant hyppigere enn i normalbefolkningen. Over 50 % av pasientene tilfredsstilte kravene til en psykiatrisk diagnose. Men hvor mye av de psykologiske problemene kan være sekundære?

Inntil for knapt 20 år siden ble også magesårsykdommen regnet som en psykosomatisk sykdom. De psykologiske problemene vi så hos ulcuspasientene var ganske like de vi nå finner hos de matoverfølsomme, og vi har enda friskt i minnet hvordan alle problemene, inkludert de psykologiske, ”blåste bort” hos ulcuspasientene etter fjerning av magesårbakterien Helicobacter pylori.

Det er derfor interessant at en rekke nye studier tyder på at tarmfloraen er av stor betydning ved matoverfølsomhet, og det er godt mulig at det komplekse sykdomsbildet vi ser ved matoverfølsomhet også kan ha en mikrobiell årsak.

Pasienter med matoverfølsomhet skåret spesielt høyt på ”sykdomspesifikk angst” (” Visceral Sensitivity Index, VSI”). Interessant nok kunne vi vise at høy VSI-skår var sterkt korrelert til forventninger om plager etter inntak av mat.

I en multippel regresjonsanalyse kunne vi vise at angst og depresjon ikke var korrelert til graden av somatiske plager. Kun sykdomspesifikk angst eller forventninger om plager etter inntak av mat var signifikante uavhengige prediktorer.

Disse prediktorene forklarte dog til sammen ikke mer enn 10 % av variansen i mageplagene og alder var eneste signifikante prediktor av ekstra-intestinale plager. Det vil si at 90 % av variansen i grad av somatiske plager ikke kunne forklares av psykologiske faktorer. Vi tror derfor nå at mange av de psykologiske problemene ved matoverfølsomhet er sekundære og at betydningen av psykologiske faktorer som årsak til matoverfølsomhet kan være betydelig overdrevet.

Karbohydrat-rike matvarer som brød og frukt var de matvarene pasientene hyppigst klaget over at de ikke tålte. Fordøyeligheten av karbohydrater varierer betydelig. Opp til 20 % blir ikke absorbert i tynntarmen, men går videre til tykktarmen hvor en del blir fermentert (gjæret) av bakterier til gass (hydrogen, metan, karbondioksid), laktat og korte fettsyrer (eddik-, propion- og smørsyre), som absorberes raskt og kan bidra med om lag 10 % av de kaloriene kroppen trenger.

Vi kunne vise at et tungt fordøyelig, men fermenterbart karbohydrat, som laktulose, ofte reproduserte pasientens plager.

Tester på klassisk IgE sensitivisering mot spesifikke kostproteiner, derimot, var sjeldent positive. Det ser altså ut som om matoverfølsomheten i betydelig grad trigges av tungt fordøyelige karbohydrater og ikke spesielt av proteiner i kosten.

Dessuten, at plagene faktisk kunne reproduseres av mat, viser at pasienten har rett – plagene kan skyldes maten! Det passer med at pasientene ikke har plager om natta, når de faster, etter tarmskylling eller når de får tømt seg fullstendig. Ufullstendig tømning (”incomplete evacuation”) er et kardinalsymptom, selv ved ”diaré”.

Vi lærte mye av pasientene som fikk IBS etter giardia-epidemien i Bergen i 2004. Selv om disse pasientene hadde mest plager fra magen og relativt lite ekstra-intestinale plager, fikk noen leddplager og kronisk tretthet i tillegg.

Det er velkjent at pasienter med aktiv giardia-infeksjon kan ha intestinal malabsorpsjon, men vi kunne vise at dette også gjaldt mange av de med post-giardiasis IBS. Også hos disse pasientene kunne plagene reproduseres av tungt fordøyelige, men fermenterbare karbohydrater. Selv om årsaken til problemene sitter høyt i tynntarmen (de meste av Giardia lamblia parasittene sitter i duodenum), kan det være tykktarmen som er symptomgeneratoren.

Kanskje gjelder det generelt ved matoverfølsomhet. Det virker som om tykktarmen, dvs. den fermenterende floraen, ikke greier jobben sin hos disse pasientene. Når tynntarmen slipper for mye karbohydrat over i tykktarmen, greier ikke bakterien å ta unna. Om det skyldes for lite bakterier, feil bakterier (dysbiose) eller om det er malabsorpsjonen alene som har skylden, er vanskelig å si.

I alle fall er det nå et betydelig større fokus på den rolle den intestinale mikrofloraen (mikrobiomet) spiller, både fermenteringsmessig og immunologisk, ved matoverfølsomhet.

Selv om pasientene sjelden hadde tegn til klassisk IgE-mediert matallergi, fant vi interessante sammenhenger knyttet til nivået av total IgE i serum. Dette var ofte høyt hos pasientene og pasienter med høyt total IgE hadde også ofte høyt antall mastceller med adherent IgE i biopsier fra tynntarmslimhinnen. Der var således en høygradig signifikant korrelasjon mellom serum total IgE og antall ”armerte” mastceller.

Høyt total IgE viser at pasienten er sensibilisert for ett eller annet, men sier ikke noe om mot hva.

Over 60 % av pasientene hadde indikasjon på atopisk sykdom (atopisk sykehistorie, patologisk total IgE, spesifikk IgE eller prikktest), men flere tilstander kan gi forhøyet total IgE i serum. Nyere funn tyder på at IgE til og med kan være rettet mot intestinale bakterier.

Mastcellene har reseptorer som fanger opp IgE fra blodet, sannsynligvis uansett primært stimulus for IgE produksjon. Vi kjenner ikke årsaken til det økte antallet IgE-bekledde mastceller i tarmslimhinnen og vi vet heller ikke om funnet er av klinisk betydning.

Hvorfor pasienter med IBS har en overfølsom tarm (dvs. har visceral hypersensitivitet), har vært en gåte. Kanskje kan IgE-bekledde mastceller være syndebukken?

Og kanskje kan forstyrret autonom aktivitet i form av økt sympatisk og redusert parasympatisk (vagal) tonus, som også er karakteristisk for pasienter med funksjonelle mageplager, være et resultat av IgE-mediert histaminfrigjøring fra lokalt sensibiliserte mastceller?

Systemiske symptomer som kronisk tretthet og leddsmerter hos pasienter med IBS har tidligere ofte blitt forklart som somatisering av psykologiske problemer, men der er andre muligheter.

Tarmfloraen spiller en viktig rolle i utviklingen og modningen av vertens humorale og cellulære immunforsvar og det er svært spennende at symptomer ved kronisk tretthetsyndrom kanskje kan behandles med en B-celle-antagonist (rituximab).

I likhet med de matoverfølsomme, har pasienter med kronisk tretthetsyndrom ofte IBS og hos matoverfølsomme har vi nylig påvist økt nivå av B-celle aktiverende faktor (BAFF) i blod og tarmskyllevæske. BAFF er relatert til autoimmunitet og lokal immunaktivering i tarmen.

I tråd med dette har vi også vist at selolje, som virker immunmodulerende, lindret både mageplager og leddsmerter hos pasienter med IBS og matoverfølsomhet.

Et komplekst symptombilde med plager fra flere organsystemer trenger derfor slett ikke bety psykiatriske problemer! Det kan like gjerne være mikrobielle eller immunologiske forhold som ligger bak.

Det er ennå for tidlig å slå fast at IBS og matoverfølsomhet har en mikrobiell årsak, men nye studier svekker betydningen av psykologiske faktorer og styrker betydningen av mikrobielle og immunologiske faktorer.

At karbohydrater kan reprodusere mageplagene ved IBS er verdt å merke seg, og mye tyder på at dette allerede nå bør få terapeutiske konsekvenser.

Vi ser med andre ord for oss et paradigmeskifte når det gjelder utredning og behandling av pasienter med IBS og matoverfølsomhet.

Det er verdt å ta med denne kommentaren fra Berstad (2):

Matoverfølsomhet er gastroenterologi

Til slutt vil jeg tilbake til utgangspunktet: Hvor ble det av myndighetenes bevilgninger til forskning på matoverfølsomhet?

Det er interessant og viser hvor vanskelig (og farlig) strategisk forskning er. De som legger de strategiske føringene, har ofte i alt for stor grad en oppfatning av hvor løsningen ligger, og i dette tilfellet ble det nok lagt for stor vekt på klassisk allergi og psykiatri som årsaksfaktorer.

Kanskje var det medvirkende til at vi aldri så noe av midlene. Dessuten, når en starter fra grunnen av slik vi gjorde, er det vanskelig å konkurrere med de som allerede er etablerte på området og som i tillegg har føringene i ryggen.

Nå satser Helsedirektoratet igjen på å ruste opp allergikompetansen, inkl. utredning og behandling av matoverfølsomhet, i regionene.

Hvis gastroenterologien skal få noe av disse nye midlene, må interessen for matoverfølsomhet i gastromiljøene skjerpes betydelig!

En mer sofistikert utredning mtp. IgE-mediert sykdom, vil neppe alene gavne mange pasienter.

Innsikt i gastrofysiologien, og ikke minst kolonfysiologien, er avgjørende.

Allergikompetanse er viktig og nyttig i et samarbeidsmiljø, men hovedansvaret for pasientene må etter min mening ligge hos gastroenterologene.

***

Referanser:

1 Berstad, A. et al. (2012) Functional bowel symptoms, fibromyalgia and fatigue: A food-induced triad? Scandinavian Journal of Gastroenterology. (doi:10.3109/00365521.2012.690045)

2 Gastroenterologen Matoverfølsomhet er et gastroenterologisk problem: Ikke skyv det fra dere! 8 mai 2012 (opprinnelig 2010) av Berstad

3 Berstad et al. (2012). Uforklart, selvrapportert matoverfølsomhet: Et paradigmeskifte? Allergi i praksis. Dette er ett vedlegg fra Lovisenberg (LDS), men deler av dette er muligens publisert tidligere.

***

Oppsummering og Kommentar:

Det kommer frem at det er ukjente komponenter om årsaksforhold, men noen funn er gjort.  Dette blir utdypet nærmere i egne innlegg, samt en del annet som går på kostholdsendring hos ME-pasienter. En oversikt over hypersensitivitet-gruppene er kanskje på sin plass også.

Uforklart, selvrapportert matoverfølsomhet forkommer hos minst 10-20 % av befolkningen.

Tilstanden er assosiert med symptomer fra flere organsystemer og er en hyppig årsak til legebesøk.

Mye tyder på at det er et økende problem. De fleste pasientene har plager fra magen i form av irritabel tarm (irritable bowel syndrome, IBS). Over 60% av pasientene mener at mageplagene skyldes maten, men det kan sjelden bekreftes.

En rekke endringer av normal fysiologi er påvist. For eksempel kan mageplagene ofte reproduseres ved inntak av ikke-absorberbare karbohydrater som fermenteres i tykktarmen. Dette tyder på at fermenteringsproblemer i tarmen er en viktig årsak.

Karbohydrat-rike matvarer som brød og frukt var de matvarene pasientene hyppigst klaget over at de ikke tålte.

Fordøyeligheten av karbohydrater varierer betydelig. Opp til 20 % blir ikke absorbert i tynntarmen, men går videre til tykktarmen hvor en del blir fermentert (gjæret) av bakterier til gass (hydrogen, metan, karbondioksid), laktat og korte fettsyrer (eddik-, propion- og smørsyre), som absorberes raskt og kan bidra med om lag 10 % av de kaloriene kroppen trenger.

Vi kunne vise at et tungt fordøyelig, men fermenterbart karbohydrat, som laktulose, ofte reproduserte pasientens plager.

Selv om pasientene sjelden hadde tegn til klassisk IgE-mediert matallergi, fant vi interessante sammenhenger knyttet til nivået av total IgE i serum. Dette var ofte høyt hos pasientene og pasienter med høyt total IgE hadde også ofte høyt antall mastceller med adherent IgE i biopsier fra tynntarmslimhinnen. Der var således en høygradig signifikant korrelasjon mellom serum total IgE og antall ”armerte” mastceller.

Høyt total IgE viser at pasienten er sensibilisert for ett eller annet, men sier ikke noe om mot hva.

Det er velkjent at pasienter med aktiv giardia-infeksjon kan ha intestinal malabsorpsjon, men vi kunne vise at dette også gjaldt mange av de med post-giardiasis IBS. Også hos disse pasientene kunne plagene reproduseres av tungt fordøyelige, men fermenterbare karbohydrater.

Tarmfloraen spiller en viktig rolle i utviklingen og modningen av vertens humorale og cellulære immunforsvar og det er svært spennende at symptomer ved kronisk tretthetsyndrom kanskje kan behandles med en B-celle-antagonist (rituximab).

I likhet med de matoverfølsomme, har pasienter med kronisk tretthetsyndrom ofte IBS og hos matoverfølsomme har vi nylig påvist økt nivå av B-celle aktiverende faktor (BAFF) i blod og tarmskyllevæske. BAFF er relatert til autoimmunitet og lokal immunaktivering i tarmen.

I tråd med dette har vi også vist at selolje, som virker immunmodulerende, lindret både mageplager og leddsmerter hos pasienter med IBS og matoverfølsomhet.

Det er ennå for tidlig å slå fast at IBS og matoverfølsomhet har en mikrobiell årsak, men nye studier svekker betydningen av psykologiske faktorer og styrker betydningen av mikrobielle og immunologiske faktorer.

Litt om funn som vil komme mer detaljert i senere innlegg:

Fermenteringsmekanismene er studert – konsekvens?

Hvilke matvarer er tungt fordøyelig – FODMAP?

BAFF – hva er det?

Selolje og hva virker den immunmodulerende/lindret mot?

Rituximab fjernet også symptomer på mage/tarm problemer?

I referanse 1 står det oppgitt at det er funnet fettmalabsorpsjon , noe vi skal se nærmere på.

IgE funksjon og rolle?

Fordøyelsesenzymer og optimal dosering

Fruktose- og laktoseintoleranse?

I en multippel regresjonsanalyse kunne vi vise at angst og depresjon ikke var korrelert til graden av somatiske plager. Hva fant de egentlig?

Hvilke spørsmål og hypoteser stiller Berstad m/team:

Økt tilbud av karbohydrat kan skyldes redusert absorpsjon som følge av enterisk dysmotilitet, postinfeksiøse forandringer eller ”lokal” allergi?

Det virker som om tykktarmen, dvs. den fermenterende floraen, ikke greier jobben sin hos disse pasientene. Når tynntarmen slipper for mye karbohydrat over i tykktarmen, greier ikke bakterien å ta unna. Om det skyldes for lite bakterier, feil bakterier (dysbiose) eller om det er malabsorpsjonen alene som har skylden, er vanskelig å si.

Hvorfor pasienter med IBS har en overfølsom tarm (dvs. har visceral hypersensitivitet), har vært en gåte. Kanskje kan IgE-bekledde mastceller være syndebukken?

Og kanskje kan forstyrret autonom aktivitet i form av økt sympatisk og redusert parasympatisk (vagal) tonus, som også er karakteristisk for pasienter med funksjonelle mageplager, være et resultat av IgE-mediert histaminfrigjøring fra lokalt sensibiliserte mastceller?

Les mer:

Vit mer om: Rollen av mastceller i forsvaret mot patogener

Bloggpost om siste forskningspublikasjon, forskning.no: Matintoleranse knyttes til mange plager

3 kommentarer om “Med fokus på matintoleranse/matoverfølsomhet og fordøyelsesproblemer – ett paradigmeskifte?

  1. Helle Nielsen

    Hej. Ved du noget om eosinophilic inflammation?

    ME patienters immunforsvar er skubbet mod Th2.
    ME patienter har aktiveret TLR 3.
    TLR-3 receptor aktivering kan inducere TSLP (thymic stromal lymphopoietin) og skabe aktivering af Th2, som igen fører til eosinophilic inflammation.

    Kan eosinophilic inflammation være involveret i mave/tarm problemer hos ME patienter?

    Jeg har referencer på det. Har du en email man kan skrive til, så kan jeg sende det til dig, hvis det har din interesse.

    mvh Helle Nielsen

    1. Heia😀

      Takk for email. Immunforsvar er komplisert og en har ikke alle sammenhenger.

      Vet du hva jeg skrev i en kommentar her en dag: tror selv ikke immunologer som har intensivt studert og forsket i 50 år har svar.

      Skal lese det du har skrevet og linkene – nothing is impossible!
      😉 hvem vet??

  2. Tilbaketråkk: Legeforeningen arr. etter-/videreutdanningskurs for fastleger/allmennmedisinere i Irritabel tarmsykdom (IBS) og funksjonell dyspepsi (FD), Bergen, HUS, 28 og 29 september 2015 | ToTo NeuroImmunologisk Kurativ Behandling

Legg igjen en kommentar

Fyll inn i feltene under, eller klikk på et ikon for å logge inn:

WordPress.com-logo

Du kommenterer med bruk av din WordPress.com konto. Logg ut / Endre )

Twitter picture

Du kommenterer med bruk av din Twitter konto. Logg ut / Endre )

Facebookbilde

Du kommenterer med bruk av din Facebook konto. Logg ut / Endre )

Google+ photo

Du kommenterer med bruk av din Google+ konto. Logg ut / Endre )

Kobler til %s