Norsk Forskning: Prosjektbeskrivelse for studien «Genetisk disposisjon for kronisk utmattelsessyndrom/ Myalgisk encefalopati (ME)» ved Haukeland universitetssykehus

Dette innlegget gir en beskrivelse av forskningsprosjektet «Genetisk disposisjon for kronisk utmattelsessyndrom/ Myalgisk encefalopati (ME)» ved Kreftavdelingen, Haukeland Universitetssykehus (HUS)), prosjektleder Dr. med. Øystein Fluge.   I publiserte og pågående kliniske studier er det vist at en subgruppe pasienter har en immunologisk tilstand der B-lymfocytt deplesjon ved bruk av Rituximab er assosiert med klinisk respons. Ved epidemiologiske studier er det påvist en genetisk predisposisjon for ME. I den publiserte studien var det øket forekomst av andre autoimmune sykdommer i pasientenes nære familie. Forskningsgruppen ved Kreftavdelingen, Haukeland, har blitt kontaktet av tre uavhengige familier med påfallende opphopning av alvorlig ME blant første- og andregrads slektninger. Denne studien (2012-2022) ønskes å kartlegge genetisk predisposisjon ved genanalyse med bruk av en metode kalt «SNP analyser og exom-sekvensering» av affiserte og uaffiserte familiemedlemmer.

Prosjektbeskrivelsen innsendt REK 24 april 2012 er som følger:

Prosjektteam:

Prosjektleder

Overlege Dr.med Øystein Fluge

spesialist i onkologi, Haukeland Universitetssykehus Avd for kreftbehandling og medisinsk fysikk

Forskningsansvarlig

Prof. dr. med. Olav Mella, avd. direktør ved Haukeland Universitetssykehus

Prosjektmedarbeidere

Overlege prof. dr. med. Olav Dahl ved Haukeland Universitetssykehus.

Spesialforsker, PhD  Ove Bruland, , Avd, Medisinsk Genetikk og Molekylærmedisin, HUS

I tillegg medarbeidere ved forskningsgruppen for kronisk utmattelsessyndrom ved Kreftavdelingen Haukeland Universitetssykehus: cand.scient Sigrid Lunde, cand.scient Kristin Risa, PhD Dipak Sapkota

Formål:

Kronisk utmattelsessyndrom (ME) rammer minst 0,2 % av befolkningen, og karakteriseres av patologisk utmattelse, kognitive symptomer, overfølsomhet for sensoriske stimuli, smerter, søvnforstyrrelser og symptomer fra det autonome nervesystem.

Årsak til ME er ukjent, og det eksisterer ingen standard akseptert behandling. Pasienter med alvorlig ME har betydelig redusert livskvalitet. I publiserte og pågående kliniske studier har vi vist at en subgruppe pasienter har en immunologisk tilstand der B-lymfocytt deplesjon ved bruk av Rituximab er assosiert med klinisk respons.

Ved epidemiologiske studier er det påvist en genetisk predisposisjon for ME. Forskningsgruppen vår (Kreftavdelingen, Haukeland sh) har blitt kontaktet av tre familier med betydelig opphopning av alvorlig ME blant første- og andregrads slektninger.

Vi ønsker å kartlegge genetisk predisposisjon ved analyse av affiserte og uaffiserte familiemedlemmer, ved bruk av SNP analyser og exom-sekvensering.

Prosjektramme/Tidsramme:

Prosjektstart 1 juni 2012

Prosjektslutt 1 juni 2022

Etter prosjektslutt skal datamaterialet avidentifiseres

Data fra pasientenes sykdom blir oppbevart etter studieavslutning, innelåst ved Kreftavdelingen, Haukeland Universitetssykehus, avidentifisert og separat fra koblingsnøkkel. Opplysningene i pasientens elektroniske journal forblir en del av pasientenes vanlige medisinske opplysninger, etter sykehusets retningslinjer.

Publisering

Det er ikke restriksjoner med hensyn til offentliggjøring og publisering av resultantene fra prosjektet

Resultatene skal publiseres i anerkjente medisinske tidsskrift.

Finansiering

Forskning knyttet til patogenese og biomarkører, med utgangspunkt i biobanken, er finansiert av mider fra Helse Vest for perioden 2010-2012.

Prosjektet har støtte fra Kavli-fondet fra 2011.

Forskningsmetode

Statistiske (kvantitative) analysemetoder

Intervensjon – Fysiske inngrep

Kun blodprøver av affiserte og uaffiserte familiemedlemmer

Begrunnelse for valg av data og metode

Ved Kreftavdelingen (Haukeland Universitetssykehus) har vi gjennomført kliniske studier for å evaluere B-lymfocytt deplesjon ved bruk av det monoklonale anti-CD20 antistoffet Rituximab mot symptomene ved kronisk utmattelsessyndrom/ myalgisk encefalopati (CFS/ME).

Vi gjennomførte først en pilotstudie som en kasuistikkserie med tre pasienter (Fluge and Mella, BMC Neurology, 2009), og deretter en dobbelt-blind, placebo-kontrollert og randomisert studie med 30 pasienter (Fluge et al., Plos One, 2011).

Vår hypotese er at ME, som ofte forutgås av infeksjoner, kan være en form for immundysregulering, mulig en autoimmun eller auto-inflammatorisk tilstand.

Antagelsen er basert på forløp for respons og tilbakefall etter B-celle deplesjon. Observasjon av klinisk respons og tilbakefall, samt en paradox og transient forverring av ME symptomer umiddelbart etter vedlikeholdsinfusjoner med Rituximab hos noen pasienter, antyder at flere faktorer i immunsystemet enn B-cellene er viktig for symptomvedlikeholdet.

Disse synes relatert til det innate immunsystem, og kan være aktivert via B-celle systemet indirekte eller direkte, som en mulig forklaring på den observerte terapeutiske effekt knyttet til Rituximab behandling og B celle deplesjon.

Hyppigheten av ME er er 3-4 ganger høyere hos kvinner enn hos menn. I vår publiserte studie var det øket forekomst av andre autoimmune sykdommer i pasientenes nære familie. I en nylig publisert studie er det vist en klar genetisk predisposisjon for ME (Albright et al, BMC Neurology, 2011). Dette var en populasjonsbasert studie der risiko for ME var 2.7 ganger høyere hos førstegradsslektninger av CFS pasienter, 2.3 ganger høyere hos andregradsslektninger, og 1.93 ganger høyere hos tredjegradsslektninger, sammenliknet med risiko for ME i den generelle befolkning.

Vår forskningsgruppe ved Kreftavdelingen, Haukeland Universitetssykehus, har siste halvår blitt kontaktet av tre uavhengige familier med påfallende opphopning av ME som alle har ønsket at vi skulle gjøre nærmere analyser med tanke på kartlegging av genetisk disposisjon. Vi tror kartlegging av genforandringer hos affiserte pasienter vil være et viktig steg videre i forståelse av sykdomsmekanismene.

Det er et stort behov for slik kunnskap, Pasientene har ofte betydelig redusert livskvalitet. Det eksisterer ingen standard, godkjent og effektiv behandling. Kunnskapsnivået om ME-sykdommen i helsevesenet er ofte begrenset med følge at pasientene dessverre ofte møtes av mistro og fordommer. Kartlegging av sykdomsmekanismene vil gjøre det lettere å utvikle en diagnostisk biomarkør.

I familie 1 som har kontaktet oss, har mor (43 år) diagnostisert ME. Hun har to tvillinger (eneggede gutter) som nå er 20 år. Begge disse ble syke med typisk ME-bilde samtidig i 13-års alder. De har altså vært syke i 8 år, med en gradvis forverring av tilstanden, og er helt ute fra skolegang eller studier. Mor har også en søster (39 år) med et tilsvarende sykdomsbilde. Mor har to brødre som er friske (dvs onkler til de to guttene). Mors far (guttenes morfar) har ikke ME-diagnose men har hatt noe liknende symptomer i mildere grad. Mors mor var uten ME men er død av hjertesykdom.

For familie 1 vil det være aktuelt med genetiske analyser for de affiserte familiemedlemmene (to tvillingbrødre, deres mor, tante, og morfar) samt av ikke-affiserte (tvillingsbrødrenes far, onkler). Alle personene til testing fra denne familien vil være mer enn 18 år, og har foreløpig formidlet muntlig at de ønsker at det utføres genetiske analyser.

I familie 2 som har kontaktet oss, har 6 av i alt 14 søskenbarn ME diagnose, tildels svært alvorlig sykdom der pasientene har vært komplett sengeliggende i mer enn 5 år. Disse 14 er barn av 6 søsken i generasjonen før, der også 2 av disse 6 har ME tilstand. Blant de 14 søskenbarna er 11 mer enn 18 år, inklusiv de 6 med ME diagnose, samt 5 ikke-affiserte. Blant søskenbarna er altså 3 er mindre enn 18 år, og det vil ikke være nødvendig å inkludere disse. For familie 2 vil det være aktuelt med genetiske analyser av de 6 ME-syke søskenbarna samt 2 ME-syke fra generasjonen før, samt av 5 ikke affiserte søskenbarn og 3 ikke-affiserte fra generasjonen før.

 I familie 3 som har kontaktet oss har mor (44 år) ME. Hun fikk sykdommen for noen få år siden etter en influensa-liknende sykdom. Hun har tre barn som alle har alvorlig ME. Alle disse tre var helt friske som små barn, men ble syke i alder henholdsvis 4 år, 7 år, og 7 år. Barna er nå 9 år, 12 år og 15 år, og alle har et typisk sykdomsbilde med patologisk utmattelse, kognitiv svikt, mye smerter og autonome symptomer inklusiv betydelige mage-tarm plager.

I tillegg har mors mor (barnas mormor), mors søster (barnas tante) og hennes sønn (barnas fetter) et sykdomsbilde med ME-symptomer men i mildere grad. Mors søster har også en sønn som er frisk. Mors far (barnas morfar) og barnas far er friske. Mormors søster har diagnose fibromyalgi, og mormors bror er frisk.

Familie 3 inneholder 3 barn (søsken) yngre enn 18 år med ME sykdom. I denne familien vil vi være ekstra nøye slik at vi kun ser på deler av genomet som mor og alle hennes 3 barn deler.

Det er vanskelig å anslå nøyaktig hvor mange prosent dette vll være men ved slik filtrering vil det være rundt 12.5% av exomet som analyseres. Dette vil begrense muligheten for tilfeldige funn betydelig. Vi vil kun utføre exom-sekvensering for et utvalg av ME-syke og ikke-affiserte fra hver familie.

I tillegg vil vi gjøre spesifikke, målrettete og konfirmerende enkeltgenanalyser basert på hypotese generert etter analyse av dypsekvensdata. I familie 3 kan det være aktuelt med exomsekvensering fra enkelte av de syke (3 barn, barnas mor, mors bror og mors mor) samt av ikke-affiserte (barnas far, mors far, mors onkel).

Vi ønsker å ta blodprøver med DNA rensing. Det er aktuelt med hel-genomisk SNP-analyser, får å se hvordan genstrengene er nedarvet i familien.

Vi ønsker å utføre eksom-sekvensering der store deler av de kodende regioner i genomet, inkludert de flankerende intronregionene karakteriseres. Denne teknikken regnes som utprøvende diagnostikk/ forskning og er ikke å betrakte som en full undersøkelse av alle genetiske varianter som finnes hos et menneske. I utgangspunktet vil vi kun besvare spørsmålet om hva som er den molekylærgenetiske disposisjon for ME sykdom hos våre pasienter.

Vi vil se etter områder der alle de affiserte (ME syke) deler genstrenger (som ved autosomal dominant arvegang). Andre deler av genomet kommer vi ikke til å undersøke systematisk. Imidlertid kan det i molekylærgenetikk (som i annen medisin) være uventede funn.

Ett eksempel kan være at vi tilfeldigvis finner at en frisk person har arvet en patogen mutasjon med kjent tolkning, som er forbundet med høy risiko for en gitt sykdom. Det eneste tilfellet hvor vi vil vurdere å gi tilbake informasjon om dette til pasienten er dersom denne kjente mutasjonen gir høy risiko for en sykdom som kan forebygges.

Familiene har altså gitt uttrykk for at de ønsker en mest mulig presis diagnose og økt kunnskap om sykdommen. Resultatene vil ha interesse for familiene ettersom vi vil kunne få en nøyaktig identifisering av hvilket gen som er forandret ved denne tilstanden.

Økt forståelse av molekylære mekanismer som gir opphav til sykdom er viktig for å optimalisere diagnostikk og for å i fremtiden, ha mulighet til forstå en molekylærbiologiske grunnlaget for vår observerte terapeutiske effekt av B-celledeplesjon ved ME, samt skape grunnlag for utvikling av ny behandling av tilstanden.

I tillegg til disse familiene med betydelig opphopning av ME sykdom har vi flere i våre kliniske studier der det er to førstegradsslektninger med ME sykdom. Disse vil ikke være aktuelle for dypsekvensering med kan være aktuelle for enkel genanalyser (tidligere avgitt blodprøver til godkjent forskningsbiobank).

Pasienter/deltakere

Pasienter fra tre uavhengige familier som har diagnose ME. Friske (ikke-affiserte) familiemedlemmer.

Vi har blitt kontaktet av tre uavhengige familier som ønsker at det utføres forskning på genetisk disposisjon for ME. Etter gjennomgang av familiære relasjoner mellom affiserte pasienter med ME og friske (ikke-affiserte) førstegrads og andregradsslektninger, tror vi genetisk kartlegging med moderne teknikker (helgenomiske SNP analyser, exom-sekvensering) vil kunne kaste lys over ME tilstandens molekylærbiologiske grunnlag.

For familie 1 er alle aktuelle personer (friske og syke) mer enn 18 år. Tilsammen 4 (mulig 5) er syke, 3 er friske.

I familie 2 med 14 søskenbarn har 6 ME og 8 er friske. Alle aktuelle er eldre enn 18 år.

 Mindreårige med mangelfull samtykkekompetanse – under 12 år

 Mindreårige med mangelfull samtykkekompetanse – 12-16 år

I den ene familien er det tre barn som alle ble alvorlig syk med ME i alder henholdsvis 4 år, 7 år, og 7 år.

Disse er nå alder 9 år, 12 år og 15 år. Barnas mor som også har ME har kontaktet oss med ønske om genetiske analyser.

I familie 3 er det 3 søsken som er syke, samt barnas mor og mormor. De 3 barna er 9, 12 og 15 år, men har sykdom slik at genetisk undersøkelse ikke er å anse som prediktiv. I familie 3 vil vi være ekstra nøye slik at vi kun ser på deler av genomet som mor og alle hennes 3 barn deler. Det er vanskelig å anslå nøyaktig hvor mange prosent dette vil være men ved slik filtrering vil det være rundt 12.5 % av exomet som analyseres.

Dette vil begrense muligheten for tilfeldige funn betydelig.

 

Antall forskningsdeltakere

Antall forskningdeltakere i Norge: 30

Deltakerne er medlemmer i tre uavhengige familier. Representanter for de tre familiene har kontaktet forskningsgruppen vår (Kreftavdelingen, Haukeland Universitetssykehus) med ønske om at vi undersøker familie-medlemmene for genetisk disposisjon for ME.

Foreløpig gjennomgang viser at det er cirka 16 familiemedlemmer med ME diagnose og minst 14 førstegrads- eller andregrads slektninger som er friske.

Foreløpig har vi fått muntlig formidlet (fra representanter fra de tre familiene) at alle aktuelle personer til blodprøvetaking og analyser ønsker at slik forskning utføres.

DNA fra kun noen av de affiserte (ME syke), og noen ikke-affiserte, fra hver familie, vil bli exomsekvensert.

Styrkeberegning

kvalitativ studie med assosiasjon mellom genvarianter og ME sykdom

 

Særskilte prosjektopplysninger

Tidligere godkjent Generell forskningsbiobank

Medikamentell intervensjon ved kronisk tretthetssyndrom (KTS) Ansvarshavende Olav Mella

Forskningsbiobanken er godkjent av REK før 5. mai 2009

Prosjektnummer 200800657-9/MRO/400

Saks-/arkivnummer 5.2008.67

Skjemanummer i tidligere database 2418

EudraCT-nummer 2007-007973-22

Godkjent av helsedirektoratet

Vi vil lagre prøvene fra de inkluderte pasientene i denne studien i vår godkjente biobank. Fra pasientene i denne studien vil det kun tas blodprøver ved inklusjon: fullblod for rensing av DNA, dessuten serum, plasma og fullblod samt tempus-rør for preservering av RNA. Biobanken inneholder allerede blodprøver før intervensjon og gjennom oppfølgning for pasienter som har vært/er inkludert i de kliniske studiene: B-lymfocytt deplesjon ved kronisk utmattelsessyndrom, B-lymfocytt deplesjon ved svært alvorlig kronisk utmattelsessyndrom, Etanercept ved kronisk utmattelsessyndrom og Medikamentell intervensjon ved kronisk utmattelsessyndrom.

Biobanken er et utgangspunkt for videre forskning om patogenesen ved CFS/ME. Det er behov for kartlegging av sykdomsmekanismene, og et stort behov for en spesifikk og sensitiv biomarkør. For pasienter i disse kliniske studiene er det tatt prøver ved inklusjon, og etter 3, 6, 9, 12, 15, 20, 24 mnd oppfølgning. Det tas serum, og fra enkelte tidspunkt plasma og fullblod, samt blod på spesialglass for preservering av DNA og RNA samt protein fra lymfocyttfraksjoner. Det skal gjøres genetiske undersøkelser av biologisk materiale

 

Forskningsetiske utfordringer ved prosjektet

Fordeler:

Den enkelte prosjektdeltaker

Den enkelte prosjektdeltaker vil kunne få informasjon dersom det foreligger en spesifikk genetisk endring som er assosiert med disposisjon for sykdommen ME. Dersom en slik spesifikk DNA endring foreligger, kan videre forskning kartlegge mer presist det molekylærbiologiske grunnlag for sykdommen, som vil være et utgangspunkt for etablering av en spesifikk biomarkør og kunne danne grunnlag for utvikling av fremtidig mer spesifikk behandling.

Alle prosjektdeltakere vil bli informert om resultatet av studien. Dersom vi finner en genvariant som er assosiert med sykdommen, vil alle få tilbud om informasjon og en eventuell målrettet genetisk undersøkelse for aktuelle variant.

Grupper av personer

Pasienter med kronisk utmattelsessyndrom (ME).

Pasienter med ME har ofte betydelig redusert livskvalitet. Sykdommen varierer fra moderat funksjonsreduksjon, til invalidiserende og nærmest vegetativ tilstand der pasientene har mye smerter, kognitiv svikt, patologisk utmattelse og en rekke plagsomme ledsagersymptomer. Det er et stort behov for kartlegging av sykdomsmekanismer, utvikling av biomarkør, og etablering av effektiv behandling.

Da mange pasienter møtes med usikkerhet og mistro i helsevesenet, er det stort behov for kunnskap om sykdomsmekanismene, slik at tilstanden kan anerkjennes i helsevesenet.

Samfunnet

ME rammer minst 0,2 % av befolkningen, der mange unge mennesker er rammet. Sykdommen er forbundet med mye lidelse for pasienter og med store implikasjoner for pårørende. Det er store samfunnsøkonomiske utgifter forbundet med ME.

Kartlegging av sykdomsmekanismene vil kunne føre til bedre diagnostikk og mulighet for utvikling av ny behandling.

Vitenskapen

Studien kan fremskaffe data som vil kaste lys over de patogenetiske mekanismer for tilstanden. Det er stort behov for slik kunnskap, som kan føre til at ME etableres som en bedre definert tilstand med derav øket interesse fra det medisinske miljø.

Ulemper:

Den enkelte prosjektdeltaker

Det tas blodprøver av hver studiedeltaker.

Tiltak

Exomet som utgjør de kodende delene av gener inklusiv de flankerende intron-delene, utgjør cirka 1,5 % av det totale DNA i en human celle, men omtrent 85 % av alle kjente mutasjoner er likevel lokalisert i dette.

Exom-sekvensering regnes som utprøvende diagnostikk/ forskning og er ikke å betrakte som en full undersøkelse av alle genetiske varianter som finnes hos et menneske. Prosjektdeltakerne vil få tilbud om grundig genetisk veiledning om muligheter og begrensninger ved exom-sekvensering før inklusjon i studien.

I utgangspunktet vil vi kun besvare spørsmålet om hva som er den molekylærgenetiske disposisjon for ME sykdom hos våre pasienter. Vi vil se etter områder der de affiserte (ME syke) deler genstrenger. Andre deler av genomet kommer vi ikke til å undersøke systematisk. Imidlertid kan det i molekylærgenetikk (som i annen medisin) være uventede funn.

Ett eksempel kan være at vi tilfeldigvis finner at en frisk person har arvet en patogen mutasjon med kjent tolkning, som er forbundet med høy risiko for en gitt sykdom. Det eneste tilfellet hvor vi vil vurdere å gi tilbake informasjon om dette til pasienten er dersom denne kjente mutasjonen gir høy risiko for en sykdom som kan forebygges.

Exom-sekvensering vil bli utført ved HudsonAlpha Institute for Biotechnology (Alabama, USA).

Prøvene som sendes til HudsonAlpha vil være anonymisert med kun studie-ID nummer.

Forsvarlighet

ME rammer cirka 0,2 % av befolkningen, ofte unge mennesker, og er for mange pasienter en alvorlig tilstand der pasienten har omfattende symptomer inklusiv utmattelse med patologisk forverring etter små anstrengelser, kognitive symptomer, mye smerter, samt en rekke symptomer knyttet til det autonome nervesystem.

Sykdommen har også store implikasjoner for familie og pårørende, og det er store sosio-økonomiske utgifter for samfunnet.

Det er et stort behov for avklaring av sykdomsmekanismene. Ved Kreftavdelingen, Haukeland Universitetssykehus, arbeider vi med forsøk på avklaring av patogenesen, med utgangspunkt blodprøver fra pasienter behandlet med Rituximab i kliniske studier, med eller uten klinisk respons etter intervensjon, der det foreligger serieprøver fra hver pasient gjennom oppfølgningen.

Det er påvist en genetisk predisposisjon for ME.

I de tre (uavhengige) familiene som har kontaktet oss med ønske om at det foretas analyser for å avdekke slik en genetisk disposisjon, er det påfallende opphopning av ME blant nære familiemedlemmer. Vi tror helgenomiske SNP analyser og exom-sekvensering av affiserte og ikke-affiserte vil bidra til avklaring.

Av fysisk intervensjon skal det kun tas blodprøver av affiserte og ikke-affiserte familiemedlemmer en gang.

Det er ingen medikamentell intervensjon. Som anført overfor, kan det i sjeldne tilfeller oppdages andre mutasjoner som ikke er relatert til ME. Pasientene vil altså ikke få informasjon om eventuelle slike, unntatt dersom det foreligger en patogen mutasjon med kjent tolkning, som er forbundet med høy risiko for en gitt sykdom. Vi vil vurdere å gi tilbake informasjon om eventuell slik mutasjon til pasienten dersom denne kjente mutasjonen gir høy risiko for en sykdom som kan forebygges, og pasienten ønsker slik tilbakemelding.

Med slike tiltak ved eventuelle uventede funn (som ikke er relatert til ME), mener vi studien er klart etisk forsvarlig, og at det er viktig at det gjennomføres for å skape ny viten om ME.

***

Oppsummering:

Forskningsteamet med Olav Mella og Øystein Fluge med team har fått godkjent av REK 30 mai 2012 en genetisk studie på opphopning av ME-tilfeller i enkelte familier og ønsker dermed å se nærmere på forekomsten/kartlegging  av genetisk predisposisjon i familier med flere tilfeller av ME.

Dette etter forespørsel fra flere familier, og tre uavhengige familier med opphopning i flere ledd, mor og barn/søsken, søsken (onkler og tanter), fettere/kusiner (søskenbarn), foreldre til mor/far (2 generasjon) er inkludert.

I Rituximab-placebo studien av ME-pasienter ble det påvist at 40 % av pasientene hadde autoimmune sykdommer i nær familie. En nyere studie fra 2011 (Albright F. et al. ) viser også en genetisk predisposisjon for sykdommen ME.

Forskningsstudien starter 1 juni 2012 og ender i 2022. De står fritt til å publisere resultater før prosjektet ender. Prosjektet er finansiert via Kavli-fondet og inngår dermed som basisforskning på sykdommen ME.

Familiene er beskrevet i prosjektbeskrivelsen (se nedenfor), og det fremgår at det er betydelig forekomst av ME blant første- og andregradsslektninger, i flere generasjoner.

Tilsammen er det 16-17 affiserte ME-syke fordelt på disse tre familiene, samt et liknende antall ikke-affiserte (uten ME sykdom). Studien inkluderer ca 30 deltakere.

 

KLINISKE DATA: Kreftavdelingen ved Haukeland Universitetssykehus, ved Øystein Fluge og Olav Mella, har sammen med muntlig forespørsel om å undersøke familiene for genetisk disposisjon fått tilsendt delvis medisinsk informasjon om flere av pasientene.

Alle familiemedlemmene som har fått ME-diagnose (i hver av de tre familiene) har vært utredet grundig av lege med erfaring i arbeid med ME pasienter og er oppgitt å tilfredsstille diagnose for CFS/ME etter de Canadiske kriterier.

Det vil bli innhentet ytterligere informasjon om hver ME pasient, med systematisk innhenting av data knyttet til sykdomsdebut, eventuell infeksjon i forkant av ME sykdom, symptomatologi og forløp, sykdommens alvorlighet og eventuell intervensjon. Vi vil også innhente data om forekomst av immunologiske sykdommer (autoimmune) i slekten.

For ikke-affiserte familiemedlemmer vil vi innhente generelle helseopplysninger.

Målsetting med studien: Avklaring av genetiske årsaker til familiær forekomst av kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati (ME), ved bruk av helgenomiske SNP analyser, exom-sekvensering, samt målrettede sekvensanalyser av enkeltgener, med utgangspunkt i DNA fra affiserte ME-syke og ikke-affiserte familiemedlemmer.

«I utgangspunktet vil vi kun besvare spørsmålet om hva som er den molekylærgenetiske disposisjon for ME sykdom hos våre pasienter. Vi vil se etter områder der de affiserte (ME syke) deler genstrenger. Andre deler av genomet kommer vi ikke til å undersøke systematisk.»

Familiene:

Familie 1:

Mor (43 år) diagnostisert ME. Hun har to tvillinger (eneggede gutter) som nå er 20 år. Begge disse ble syke med typisk ME-bilde samtidig i 13-års alder.

De har altså vært syke i 8 år, med en gradvis forverring av tilstanden, og er helt ute fra skolegang eller studier.

Mor har også en søster (39 år) med et tilsvarende sykdomsbilde. Mor har to brødre som er friske (dvs onkler til de to guttene).

Mors far (guttenes morfar) har ikke ME-diagnose men har hatt noe liknende symptomer i mildere grad. Mors mor var uten ME men er død av hjertesykdom.

Familie 2:

Her har 6 av i alt 14 søskenbarn ME diagnose, tildels svært alvorlig sykdom der pasientene har vært komplett sengeliggende i mer enn 5 år.

Disse 14 er barn av 6 søsken i generasjonen før, der også 2 av disse 6 har ME tilstand.

Blant de 14 søskenbarna er 11 individer mer enn 18 år, inklusiv de 6 med ME diagnose, samt 5 ikke-affiserte.

Blant søskenbarna er altså 3 som er mindre enn 18 år, og det vil ikke være nødvendig å inkludere disse.

For familie 2 vil det være aktuelt med genetiske analyser av de 6 ME-syke søskenbarna samt 2 ME-syke fra generasjonen før, samt av 5 ikke affiserte søskenbarn og 3 ikke-affiserte fra generasjonen før.

Familie 3:

Mor (44 år) fikk ME sykdommen for noen få år siden etter en influensa-liknende sykdom.

Hun har tre barn som alle har alvorlig ME. Alle disse tre var helt friske som små barn, men ble syke i alder henholdsvis 4 år, 7 år, og 7 år. Barna er nå 9 år, 12 år og 15 år, og alle har et typisk sykdomsbilde med patologisk utmattelse, kognitiv svikt, mye smerter og autonome symptomer inklusiv betydelige mage-tarm plager.

I tillegg har mors mor (barnas mormor), mors søster (barnas tante) og hennes sønn (barnas fetter) et sykdomsbilde med ME-symptomer men i mildere grad.

Mors søster har også en sønn som er frisk.

Mors far (barnas morfar) og barnas far er friske. Mormors søster har diagnose fibromyalgi, og mormors bror er frisk.

Tilsammen er det 16-17 affiserte ME-syke fordelt på disse tre familiene, samt et liknende antall ikke-affiserte (uten ME sykdom).

Familiene har altså gitt uttrykk for at de ønsker en mest mulig presis diagnose og økt kunnskap om sykdommen. Resultatene vil ha interesse for familiene ettersom vi vil kunne få en nøyaktig identifisering av hvilket gen som er forandret ved denne tilstanden.

Økt forståelse av molekylære mekanismer som gir opphav til sykdom er viktig for å optimalisere diagnostikk og for å i fremtiden, ha mulighet til forstå en molekylærbiologiske grunnlaget for vår observerte terapeutiske effekt av B-celledeplesjon ved ME, samt skape grunnlag for utvikling av ny behandling av tilstanden.

***

Kort og lettlest informasjon gitt til forskningsdeltakere:

Forskningsprosjekt ”Arvelige faktorer ved kronisk utmattelsessyndrom”:

Ved Kreftavdelingen, Haukeland Universitetssykehus, har vi gjennom de siste fire år behandlet pasienter med ME med medikamentet Rituximab. Noen få pilotpasienter fikk først behandlingen med tilsynelatende gunstig effekt.

Vi har så utført en studie med 30 pasienter, der halvparten fikk Rituximab og halvparten saltvann. Resultatet viste at det var signifikant flere med klar bedring i gruppen som fikk Rituximab enn i gruppen med saltvann.

Vår hypotese er at CFS/ME kan være en form for forstyrrelse i immunapparatet, hos noen en mulig autoimmun eller autoinflammatorisk tilstand.

Parallelt med de kliniske studiene utfører vi også laboratoriearbeid som forskning med hensikt å avklare sykdomsmekanismene ved ME.

Vi har blitt kontaktet av flere uavhengige familier der det synes å være en betydelig opphopning av ME sykdom blant nære familiemedlemmer.

Vi ønsker å kartlegge den ukjente genetiske årsak til ME-tilstanden i din familie. Dette vil kunne bidra til forståelse av hvordan sykdommen oppstår. I tillegg kan det gi oss videre kunnskap som vil bidra til arbeidet med å utvikle en diagnostisk biomarkør (blodprøve som kan avsløre om man har sykdommen). Endelig kan avklaring av mekanismene for ME sykdommen bidra til at det i fremtiden utvikles mer målrettet medisinsk behandling.

De siste årene er det utviklet nye teknikker for å undersøke sammenhenger mellom genvarianter og sykdom.

Ved såkalt dypsekvensering kan man undersøke i detalj store deler av arvestoffet som koder for proteiner.

Dette er svært effektivt og nyttig når man leter etter genvarianter i nye sykdomsgener, og det er allerede publisert en rekke arbeider hvor denne teknikken er benyttet. For å finne sammenheng mellom sykdom og gensekvenser, vil vi være avhengig av analyse genmaterialet (DNA) fra både medlemmer i familien med sykdommen ME og fra medlemmer i samme familie uten ME.

Vi ønsker å ta i bruk denne teknikken for å finne eventuelle genetiske varianter som predisponerer for ME sykdom i din familie.

Det vil så bli tatt en enkel blodprøve for rensing av arvestoff (DNA) som blir benyttet for genanalyser.

En del av genanalysene vil bli foretatt ved Haukeland Universitetssykehus. Andre analyser vil bli foretatt ved HudsonAlpha Institute for Genomic Sciences (Hunstville, Alabama, USA) som er blant verdens ledende på dypsekvensering. På sikt vil dette bli utført ved Haukeland Universitetssykehus.

***

Kilder og referanser:

Forskningsprotokoll Genetisk disposisjon for kronisk utmattelsessyndrom/ Myalgisk encefalopati (ME)» ved Haukeland universitetssykehus: Protokoll_Genetisk disposisjon for kronisk utmattelsessyndrom_2012

Vedtaksbrev fra REK 30 mai 2012: Genetisk disposisjon for kronisk utmattelsessyndrom_vedtaksbrev REK 30mai2012

Forespørsel med informasjon til deltakereGenetisk disposisjon for kronisk utmattelsessyndrom_Forespørsel til deltakere

Les mer:

HudsonAlpha Institute for Biotechnology (Alabama, USA)

Exom-sekvensering og helgenomiske SNP analyser (Wikipedia)

Hvordan analysere dataene (wikipedia)

SNP: Single (or Simple) nucleotide polymorphism

Albright F. et al. (2011). Evidence for a heritable predisposition to Chronic Fatigue Syndrome. BMC Neurology 2011, 11:62. doi:10.1186/1471-2377-11-62

Resultater fra dobbelt-blind, placebo-kontrollert og randomisert studie med 30 pasienter En gjennomgang av Rituximab-studien Fluge et al. (2011)

Prosjekt: Patogenese og biomarkører ved kronisk utmattelsessyndrom – Årsrapport 2011 fra Helse Vest

*****


7 kommentarer om “Norsk Forskning: Prosjektbeskrivelse for studien «Genetisk disposisjon for kronisk utmattelsessyndrom/ Myalgisk encefalopati (ME)» ved Haukeland universitetssykehus

  1. Andreas

    Fantastisk! Så ekstremt glad og takknemlig for at de faktisk tar dette videre, ønsker å finne ut av det og ser på det store bildet. Om det hadde vært hvilken som helst annen sammenlignbar sykdom, med automatisk høyere status – så er jo dette nobelprismateriale for de involverte, og enorm prestisje for Haukeland Universitetssykehus som forskningsinstitusjon om de finner ut noe.

  2. Heia😀

    ja synes det er imponerende hva denne prosjektgruppa setter igang av ulike studier, og takker for det. Faglig sett så er dette særs interesssant og ikke minst relevante problemstillinger for besvarelse. dersom det viser seg at de da finner gen-sekvenser som går igjen i disse familiene så er de også på sporet av viktige funn. selv om spørsmålet reiser nye spørsmål – det mest sentrale – hvorfor dette skjer?!

    ——
    .. som ME-pasient så kan en jo ikke la være å bli upåvirket av disse familiene med så mange syke i en og samme familie. Vi har hørt det før, men likevel så det gjør det sterkt inntrykk.

    Snakka med herr brukerstøtte om det i går, fordi her e det bare meg som e syk og når en ser hvilken utrolig innvirkning det har på hverdagen og begrensninger, belastninger for de nære – så måtte si ja enn om du selv er syk og i tillegg har tre barn som er syke!

    Kan heller la være å filosofere litt over alder for sykdomsdebut her… enten kommer den i den «lille pubiteten» eller i den store – vel som en tendens kanskje? Voksne er mer 30 +/- som flere autoimmune sykdommer/neuroimmune sykdommer – liksom i retning: immunforsvaret har holdt greit, men så kommer omtrent den siste triggeren som utløser det hele? For noen kanskje…

    ——–
    Tellte antall ME syke barn og unge i denne studien og av 16-17 ME rammede her er fem barn og unge under 18.

    Med tanke på hvordan de blir behandlet i helsesystemet – skremmende, uverdig og diskriminerende.

    Det samme gjelder også familiene som møter holdninger som at det er
    *symptomoverføringer til barna
    *barna har lært av foreldrenes adferd
    *dysfunksjonelle familier med usunn familiedynamikk
    ++
    ————————
    Med tanke på stigmatisering disse familiene møter, desto mer er viktigheten av at iallefall noen forskere går inn i problemstillingen mikro-molekylærbiologisk nivå – villig til å finne svar med åpent sinn i vitenskaplig god forskning.

    Dette forskningsprosjektet er i omfang ganske så stort med tanke på datatilfang, datainnsamling, tolkning og analyse, men ikke uoverkommelig😀

    og det er norske forskere på ME, noe som er etterlengtet på basisforskning av sykdommens natur og sykdomsmekanismer fysiologisk, patofysiologisk og på celle-nivå mm

    Jepp! vi trenger svar og se om hypoteser holder mål, om de kan forsterkes i styrke og helst bli en teori – altså vitenskapelig bevist!

  3. Helle Nielsen

    Tusind tak for denne blog. Jeg følger med hver dag – og prøver at sprede viden i Danmark. Det er et stort ønske at få lignende forskning i gang i Danmark, men hidtil forgæves. mvh Helle

    1. Heia Helle og velkommen til bloggs😀

      Ja vi ser nå at det i det minste skjer noe i positiv retning her i Norge på sykdommen ME. Egentlig kan vi vel bare si det rett ut: hadde ikke Haukeland og Fluge og Mella med sitt team, samt privat forskningsmidler via Kavli-fondet, så hadde det sett mørkt ut fremdeles.

      Samtidig er det store misoppfatninger i helsevesenet forøvrig og mange tror at det er bare fryd i Norge og alle får behandling med Rituximab. Slik er det ikke.

      Den psykosomatiske fagdelen er stor og sterk og aldri før har en møtt mer motvilje i helsesystem og hva pasienter må gjennomgå fra trygdesystem.

      Rehabilitering av ME-syke er fremdeles CBT/GET og enda verre LP. Enkelte steder i landet er det noe bedre, men for eksempel ventetiden for utredning på ME-senteret er ca 2 år.

      Det er slik at somatisk forskning vil etterhvert motvirke løse påstander og også holdningene, men vi i Norge er ikke der ennå.

      Og dere medsøstre og brødre i Danmark – en kamp for livet der også.

      det er ganske så pardoksalt. Danmark kom nylig ut med en forskningspublikasjon på MS med meget interessante funn og tenkte at vel herr Fink og co burde skamme seg!
      😀 ja vi gjør så godt vi kan vi Helle *stor klem*

  4. Tilbaketråkk: På ME-fronten: Hva står i Øystein Fluge sin presentasjon 2des2015? | ToTo NeuroImmunologisk Kurativ Behandling

Legg igjen en kommentar

Fyll inn i feltene under, eller klikk på et ikon for å logge inn:

WordPress.com-logo

Du kommenterer med bruk av din WordPress.com konto. Logg ut / Endre )

Twitter picture

Du kommenterer med bruk av din Twitter konto. Logg ut / Endre )

Facebookbilde

Du kommenterer med bruk av din Facebook konto. Logg ut / Endre )

Google+ photo

Du kommenterer med bruk av din Google+ konto. Logg ut / Endre )

Kobler til %s