Norsk forskning: Behandling med TNF-hemmer Etanercept (Enbrel®) ved moderat og alvorlig kronisk utmattelsessyndrom (CFS/ME) – en åpen prestudie

Dette innlegget gir en oversikt over studieprotokollen KTS-4-2011 for behandlingsstudiet ved utprøving av legemiddelet Etanercept (Enbrel®) ved moderat og alvorlig kronisk utmattelsessyndrom (CFS/ME).  Etanercept (Enbrel®) ved moderat og alvorlig kronisk utmattelsessyndrom (CFS/ME), inkludert for pasienter som ikke har respons etter B-lymfocytt deplesjon ved bruk av det monoklonale anti-CD20 antistoff Rituximab, kan være ett terapeutisk alternativ for ME-pasienter som ikke viste respons etter behandlingsstudien med Rituximab.

Prosjektbeskrivelsen innsendt REK 13 desember 2011 er som følger:

Prosjektteam:

Prosjektleder

Overlege Dr.med Øystein Fluge

spesialist i onkologi, Haukeland Universitetssykehus Avd for kreftbehandling og medisinsk fysikk

Forskningsansvarlig

Prof. dr. med. Olav Mella, avd. direktør ved Haukeland Universitetssykehus

Prosjektmedarbeidere

overlege prof. dr. med. Olav Dahl ved Haukeland Universitetssykehus.

Formål:

Årsak til kronisk utmattelsessyndrom (CFS/ME) er ukjent. Våre studier viser at en subgruppe CFS/ME pasienter har respons etter B-lymfocytt deplesjon ved bruk av anti-CD20 antistoffet Rituximab. Hypotesen er at CFS/ME kan være en autoimmun sykdom.

1/3 av CFS/ME pasientene hadde ikke respons etter B-celle deplesjon. Et alternativ kan være bruk av TNF-hemmer som etanercept (Enbrel). Enbrel gis som subkutan injeksjon ukentlig, og bindes til cytokinet TNF-alfa. Det finnes ikke vitenskapelige studier som har evaluert Enbrel ved CFS/ME. Et møtereferat refererte klar effekt hos seks pasienter, og enkeltstående upubliserte pasienthistorier finnes.

Enbrel kan gi risiko for infeksjoner og paradokse forstyrrelser i immunapparatet.

Medikamenter er likevel i utstrakt bruk som behandling ved rheumatoid artritt, med akseptabel bivirkningsprofil.

Vi ønsker å gi Enbrel i opptil ett år, til inntil 15 pasienter med moderat og alvorlig CFS/ME, inklusiv pasienter uten respons etter Rituximab-behandling.

Prosjektramme:

Prosjektstart 01.02.2012

Prosjektslutt 31.12.2014

Etter prosjektslutt skal datamaterialet avidentifiseres

Data fra pasientenes egenrapportering og leges rapportering av symptomendring i follow-up, samt andre utfylte skjema blir oppbevart etter studeavslutning, innelåst ved Kreftavdeligen, Haukeland Universitetssykehus, avidentifisert og separat fra koblingsnøkkel. Opplysningene i pasientens elektroniske journal forblir en del av pasientenes vanlige medisinske opplysninger, etter sykehusets retningslinjer.

Publisering

Det er ikke restriksjoner med hensyn til offentliggjøring og publisering av resultantene fra prosjektet

Resultatene skal publiseres i anerkjente medisinske tidsskrift.

Forskningsmetode

Både statistiske og fortolkende analysemetoder

Intervensjon – Fysiske inngrep

Behandling med etanercept (Enbrel®), som ukentlige subkutane injeksjoner med Enbrel 50 mg, gitt i inntil ett år (52 uker).

Begrunnelse for valg av data og metode

Ved Kreftavdelingen har vi i samarbeid med Nevrologisk avdeling (Haukeland Universitetssykehus) gjennomført kliniske studier for å evaluere B-lymfocytt deplesjon ved bruk av det monoklonale anti-CD20 antistoffet Rituximab mot symptomene ved kronisk utmattelsessyndrom (CFS/ME). Vi gjennomførte først en pilotstudie som en kasuistikkserie med tre pasienter (Fluge and Mella, BMC Neurology, 2009), og deretter en dobbelt-blind, placebo-kontrollert og randomisert studie med 30 pasienter (Fluge et al., Plos One, 2011). Disse er omtalt i vedlagte prosjektbeskrivelse.

Vår hypotese er at CFS/ME, som ofte forutgås av infeksjoner, kan være en form for autoimmun sykdom. Antagelsen er basert på forløp for respons og tilbakefall etter B-celle deplesjon. Mens B-cellene reduseres til svært lave nivå i perifert blod innen få uker, er det ”forsinkelse” fra 2 opptil 7 mnd før start av klinisk respons, noe som kan være i samsvar med gradvis eliminasjon av autoantistoffer. Responsrate og tidsforløpet for respons og tilbakefall er i samsvar med det som kan sees etter Rituximab behandling ved for eksempel rheumatoid artritt. Overvekt av kvinner, en påvist genetisk predisposisjon og forekomst av andre autoimmune sykdommer i familien er andre forhold som antyder en mulig autoimmun patogenese.

Vi har imidlertid ikke foreløpig påvist dette, og laboratoriearbeid er pågående for å belyse sykdommens etiologi og patogenese. B-celle deplesjon er en fundamental inngripen i immunsystemet og flere tolkningsmuligheter for våre behandlingsresultater enn fall i autoantistoff titer foreligger, som anført i prosjektbeskrivelsen.

I den randomiserte studien var det 1/3 av de som fikk Rituximab som ikke hadde tegn til klinisk respons. Gitt at vår antagelse om at CFS/ME kan være en form for autoimmun sykdom er korrekt, er det flere muligheter for mekanismer for non-respons. For noen pasienter kan det være svært høye nivå av presumptive autoantistoff initialt, slik at pasienten ikke ”rekker” å eliminere disse (halveringstid 3-5 uker) tross langvarig (12 mnd) B-celle deplesjon.

For andre pasienter kan det være at presumptive autoantistoff produseres av helt mature plasmaceller som i svært liten grad berøres etter anti-CD20 antistoff, mens slik behandling er mer effektiv der autoantistoff produseres av mer ”tidlige” plasmablaster. Andre mekanismer for non-respons kan være at det hos noen pasienter er andre fasetter av en autoimmun prosess (annet enn B-celle funksjoner) som er viktigst for symptomvedlikeholdet.

Slike prosesser kan være T-celle aktivering, og effekter av abberante cytokiner som Tumor Nekrose Faktor alpha (TNF-) som er en viktig proinflammatorisk mediator og som har regulatoriske egenskaper i immunsystemet overfor andre celler som f.eks regulatoriske T-celler.

Endelig kan en del pasienter med CFS/ME diagnose ha andre tilstander som ikke er immunmediert, slik som primært psykiske tilstander assosiert med fatigue.

Et alternativ for pasienter med typisk CFS/ME sykdomsbilde etter strenge diagnostiske kriterier, men uten respons etter Rituximab, er bruk av en TNF- hemmer som Enbrel.

Ved autoimmune sykdommer som leddgikt sees effekter på sykdomsbildet ofte etter noen få uker, da denne medieres via eliminasjon av cytokinet direkte.

Enbrel vil således ikke kunne kurere en autoimmun tilstand, men ofte være effektivt som symptombehandling. Enbrel gis som subkutan injeksjon en gang ukentlig (se prosjektbeskrivelse). Etanercept virker ved binding til TNF-, og hemmer derved binding av TNF- til reseptorer på celleoverflaten, med påfølgende hemming TNF- mediert cellulær respons.

I tillegg påvirkes en rekke biologiske responser knyttet til f.eks cytokiner og adhesjonsmolekyler som er indusert eller regulert av TNF-. Injeksjon av proinflammatoriske cytokiner, som IL-1, IL-6 og TNF-, direkte i hjernen til forsøksdyr, kan gi et sykdomsbilde som minner om CFS/ME, med nedsatt motorisk aktivitet, søvnproblemer, endret væske- og fødeinntak og tegn på kognitive problemer. Systemisk administrert IL-6 og TNF- hos mennesker kan gi inflammatoriske symptomer, inkludert uttalt fatigue.

Det er ikke publisert noen vitenskapelig publisert studie som har evaluert bruk av Enbrel ved CFS/ME. Det foreligger imidlertid et møtereferat der seks CFS/ME pasienter hadde fått behandling med etanercept med god klinisk effekt, men disse resultatene er ikke blitt publisert seinere (Lamprecht K. American Association of Chronic Fatigue Syndrome, Seattle 2001). I tillegg er enkeltstående upubliserte pasienthistorier tilgjengelig.

Ved Kreftavdelingen har vi hatt kontakt med en 35 år gammel kvinne som har hatt alvorlig CFS/ME med et typisk sykdomsbilde fra 16-års alder, og som i mange år var betydelig isolert og invalidisert av tilstanden.

Hun fikk en moderat rheumatoid artritt som 27-åring, og startet som 31-åring med Enbrel gitt subkutant hver uke og har brukt medikamentet siste 5 år. Hun forteller hvordan Enbrel iløpet av 2-3 uker gav en betydelig klinisk effekt på alle symptomene knyttet til hennes CFS/ME. Hun beskriver tydelig hvordan ME-sykdommen fortsatt er tilstede, og at hun må være oppmerksom med tanke på belastningsgrad, men at hun nå likevel har fått en betydelig endring av livskvalitet. En slik beskrivelse er i tråd med vår tanke om at CFS/ME kan være en form for autoimmun sykdom.

Enbrel kan ha flere bivirkninger enn Rituximab, og er i noe større grad beheftet med risiko for infeksjoner og paradokse forstyrrelser i immunapparatet. Medikamenter er likevel i utstrakt bruk som behandling ved rheumatoid artritt med gode resultater og akseptabel bivirkningsprofil. Toksisitetsprofil ved bruka av Enbrel ved CFS/ME er imidlertid ukjent.

Vi ønsker å forsøke behandling med Enbrel til inntil 15 pasienter med moderat og alvorlig CFS/ME, inklusiv pasienter som ikke har hatt respons etter Rituximab-behandling med vedlikehold (5  infusjoner og 12 mnd oppfølgning), med ukentlige subkutane injeksjoner i opptil ett år.

Pasienter/deltakere

Inntil 15 evaluerbare pasienter med kronisk utmattelsessyndrom (CFS/ME) med moderat og alvorlig sykdomsbilde, etter reviderte kriterier fra 1994 (Fukuda-kriterier).

Alder 18-66 år. Undertegnet informert samtykke.

Pasienter som har deltatt i enten i KTS-1-2008, KTS-2-2010, eller KTS-3-2010 med et typisk CFS/ME symptombilde, men der det ikke har vært tegn til klinisk respons etter 12 mnd oppfølgning etter start av intervensjon med Rituximab, kan inkluderes (non-respondere for Rituximab).

Hensikten med studien er å undersøke effekt på symptombildet ved moderat og alvorlig CFS/ME, etter behandling med etanercept (Enbrel) som ukentlige subkutane injeksjoner 50 mg i inntil 52 uker.

Ekstern(e) eller historisk(e) kontrollgruppe(r)

I vår publiserte, dobbelt-blinde, placebo-kontrollerte og randomiserte studie med Rituximab eller placebo ved CFS/ME (Fluge et al, Plos One, 2011), har vi en historisk kontrollgruppe som registrerte symptomendring hver annen uke i 12 mnd oppfølgning, tilsvarende det som er skissert i denne studien.

Cut-off for hva som er klar respons, og data fra symptomvariasjon i en placebogruppe foreligger derfor. Vi har også data fra respondere og non-respondere etter intervensjon med Rituximab, som vil være et aktuelt sammenlikningsgrunnlag. Denne studien vil være eksplorativ og må anses som en pilotstudie, for å få holdepunkt for aktivitet av etanercept ved CFS/ME, med et inntrykk av responsrate og evt toksisitet.

Forskningsetiske utfordringer ved prosjektet

Fordeler:

Den enkelte prosjektdeltaker

Den enkelte prosjektdeltaker vil ha mulighet for klinisk bedring av symptomer fra sykdommen, som ofte er betydelig og invalidiserende for pasienten mht sosialt og familiært liv, studier/jobb/skolegang og mht livskvalitet.

Grupper av personer

Pasienter med moderat og alvorlig CFS/ME.

Det finnes ingen etablert og dokumentert medikamentell behandling som er effektiv ved CFS/ME. Estimert prevalens for CFS/ME varierer, men oppgis oftest å være omkring 0.2-0.4%. Det er altså en stor pasientgruppe, med ofte yngre mennesker som oftest er helt ute av arbeid eller studier, og med betydelige plager.

Dersom studien bekrefter at TNF- hemmer som etanercept er assosiert med klar respons ved CFS/ME, vil dette kunne ha stor betydning for mange pasienter. Dersom non-respondere etter intervensjon med Rituximab får klar respons ved bruk av etanercept, vil behandling med etanercept kunne være et nyttig alternativ for disse pasientene.

Samfunnet

Det er store samfunnsøkonomiske kostnader ved CFS/ME. Det eksisterer ingen godkjent medikamentell behandling foreløpig. Dersom studien kan bekrefte at etanercept er assosiert med klar respons hos en andel av CFS/ME pasientene, vil dette kunne medføre at pasienter kan tilbakeføres til et mer aktivt liv, med deltakelse i studier, skolegang, jobb samt familiært og sosialt liv.

Vitenskapen

Studien vil fremskaffe data om mulige patogenetiske mekanismer ved CFS/ME. Vår hypotese er at CFS/ME er en form for autoimmun sykdom, ofte utløst etter en infeksjon, der B-cellene har en sentral rolle for en subgruppe av pasientene.

For non-respondere ved Rituximab-behandling og når slik behandling ikke kan benyttes, kan TNF-alfa hemmere som Etanercept være et nyttig terapeutisk alternativ. Vi benytter biobanken til forskning med hensikt å belyse patogenetiske mekanismer for sykdommen.

Ulemper:

Den enkelte prosjektdeltaker

Terapeutisk bruk av TNF- hemmer som etanercept ved autoimmune sykdommer som leddgikt regnes for en trygg behandling. Det forekommer alvorlige bivirkninger, men svært sjelden. Behandlingen er assosiert med øket risiko for infeksjoner som luftveisinfeksjoner og urinveisinfeksjoner. Bruk av etanercept gir risiko for reaktivering av latent tuberkulose.

Pasientene vil bli nøye informert om forhåndsregler under pågående behandling med etanercept. Dersom pasientene får infeksjonssymptomer som f.eks. feber, sår hals, hoste eller urinveisinfeksjonssymptomer skal de ikke ta etanercept før symptomene er overstått.

Dersom de blir tungpustet eller nytilkomne nevrologiske symptomer skal de ikke ta etanercept og kontakte lege, for å utelukke interstitiell lungesykdom eller nevrologisk sykdom.

Progressiv multifokal leukoencephalopati (PML) er svært sjelden men kan være fatalt. PML, som er reaktivering av JC virus infeksjon i sentralnervesystemet, er beskrevet ved de fleste nyere og såkalt “biologiske legemidler” som interfererer med immunapparatet.

Andre bivirkninger er ubehag i huden på injeksjonsstedet (vanlig) og sjeldnere allergiske reaksjoner på medikamentet. I nylig publisert oversiktsartikkel er det angitt at eventuell øket forekomst av kreftsykdom eller lymfom, synes mer assosiert til sykdomsgrad for den underliggende immunologiske tilstand, enn til bruk av etanercept per se (se prosjektbeskrivelse).

Det er lang erfaring fra utbredt bruk av etanercept ved autoimmune sykdommer som f. eks. rheumatoid artritt.

Ved bruk av Etanercept ved CFS/ME må likevel bivirkningsprofil sies å være ukjent.

Forsvarlighet

CFS/ME er en svært alvorlig sykdom med betydelige plager for pasienten og stor belastning også for pårørende. Det eksisterer ingen etablert medikamentell behandling. Sykdommen rammer mange unge mennesker, med en estimert prevalens cirka 0.2-0.4% av befolkningen.

Intervensjon med B-celle deplesjon ved bruk av Rituximab er lovende men fortsatt på forsøksstadiet.

Bruk av TNF- hemmer som etanercept kan være et nyttig terapeutisk alternativ for denne pasientgruppen.

Risiko ved behandling med etanercept er lav, og vurderes etter vår mening som akseptabel tatt i betraktning mulig helsegevinst for pasientene.

Oppsummering:

Haukeland sykehus med prosjektleder Øystein Fluge har igangsatt en legemiddelutprøving med bruk av TNF-hemmer Enbrel for 15 pasienter som oppfyller CDC 1994 Fakuda-kriteriene. Pasienter som har moderat til alvorlig symptombilde.

Pasientene er rekruttert fra tidligere Rituximab-studier og studien forventes ferdigstilt i 2014.

Enbrel hemmer reseptoren på celler som utsondrer cytokinet TNF-alfa og har dermed immunosuppresive egenskaper.  Legemiddelet krever særlige krav til overvåkning med hensyn til bivirkninger.

Enbrel settes i denne studien med sprøyter en gang i uken sc (som diabetes-sprøyter) i  52 uker.

Grunnlag for studien er:

Pasienter som ikke responderte på Rituximab-studien, altså non-respondere.

Hypotese for non-respondere:

Dersom hypotesen for autoimmun sykdom bevises kan det det tenkes at mengden av auto-antistoffer er for høyt og Enbrel kan derfor være ett alternativ for behandlingstilnærming for disse pasientene.

Den andre hypotesen er aktiviserte T-celler utgjør en hovedkomponent for symptomvedlikeholdet. Altså andre fasetter av autoimmunitet som ikke er relatert til B-lymfocyttene.

Den tredje forklaringen er pasienter som innfrir kriteriene til diagnosen ME/CFS, men som ikke har en immun-mediert profil. Altså har en psykisk tilstand inkludert utmattelse.

Hovedmål for studien er å undersøke om bruk av TNF- hemmer som etanercept kan være et nyttig terapeutisk alternativ for denne pasientgruppen. Bivirkningsprofil er ukjent for pasientgruppen.

Kilder:

Studieprotokoll for KTS-4-2011: KTS_4_2011_Protokoll_TNF alfa hemmer

Vedtaksbrev fra REK: KTS_4_2011_vedtak REK_Enbrel_TNF hemmer

Informasjon om Enbrel: KTS_4_2011_medisinsk kompendium_Enbrel_TNF hemmer

Forespørsel om deltakelse med informasjon: KTS_4_2011_forespørsel om deltagelse_Enbrel_TNF hemmer

Søknad clincal trials – registrering av klinisk forskningsstudien utland: KTS_4_2011_Clinical trial søknad utland

Tillegg:

Felleskatalogen: Legemiddelet Enbrel

Kommentar:

Etter en gjennomgang av studieprotokollen og vurdering av bivirkningsaspektet på legemiddelet via felleskatalogen er det flere aspekter som ikke er helt forenelig med symptombildet til ME-pasienter. For å klargjøre dette nærmere vil eksklusjons/forsiktighetsreglene for bruk utelukke mange pasienter med ME.

Jeg stiller meg dermed kritisk til bruk av Enbrel på ME-pasienter, men kan selvsagt ikke utelukke at noen kan ha effekt av legemiddelet da TNF-alfa er funnet forhøyet i ME pasienter.

Det neste momentet som er kritikkverdig i denne studie-protokollen er bruk av Fakuda-kriteriene, som kan inkludere pasienter som har utmattelse av andre årsaker enn sykdommen ME.

Sykdommen ME har ett karakteristisk og distinkt sykdomsmønster, enten det er akutt eller gradvis sykdomsdebut på en slik måte at de kliniske sykdomstegnene etter subjektive og objektive manifestasjoner er tilstede. Sammen med bruk av sykdomshistorie, genetisk predominans og bruk av strengere kriterier som Canada-kriterier eller de nye ICC-kriteriene vil utelukke pasienter som ikke har sykdommen ME.

Jamfør hypotesene til denne studieprotokollen så kan det virke som det er noe forvirring omkring diagnosen og sykdommen ME.

Nå er dette en klinisk legemiddelutprøving på ME-pasienter, slik at svarene vil vi få om to år. Ett år med legemiddel bruk og ett år med oppfølging av deltakerne.

2 kommentarer om “Norsk forskning: Behandling med TNF-hemmer Etanercept (Enbrel®) ved moderat og alvorlig kronisk utmattelsessyndrom (CFS/ME) – en åpen prestudie

  1. TCG

    Takk for at du har funnet frem og postet dette🙂. Det er mye nyttig på bloggen!

    Grunnen til at de bruker fukadakriteriene er vel rett og slett at de ble (ved en «glipp») brukt i den første, Rituximab-studien, og når det er de pasientene som følger med de videre, så har de valgt å ikke ekskludere de (ytterst få) som ikke også kvalifiserte for CCC-kriteriene…

    1. Heia TCG og velkommen til bloggs😀

      Vel, nå står det riktignok at de bruker fakuda-kriteriene (CDC 1994), men Bergen – Haukeland diagnostiserer utifra canada-kriteriene (CCC).

      og som du påpeker så ble det utført og undersøkt om pasientene tilfredstilte CCC i KTS-1-2008 Rituximab vs placebo.

      så i praksis er nok pasienter som tilfredstiller CCC i denne studien og i de neste. Men påpekrer jo i kommentaren at det burde kanskje ha stått at de bruker CCC – sånn egentlig🙂
      😉 Selvfølgelig litt flisespikkeri, men vi er opptatt av at kriteriene som blir brukt faktisk er strenge og finner de riktige pasientene rammet av ME, og ikke bare de som er litt trøtte for tiden eller har en infeksjon som en strever litt med. Så da duger både CCC og de nye ICC som er basert på CCC. Uansett vil pasienhistore og objektive kliniske tegn avsløre sykdommen.
      😉 so long…..

Legg igjen en kommentar

Fyll inn i feltene under, eller klikk på et ikon for å logge inn:

WordPress.com-logo

Du kommenterer med bruk av din WordPress.com konto. Logg ut / Endre )

Twitter picture

Du kommenterer med bruk av din Twitter konto. Logg ut / Endre )

Facebookbilde

Du kommenterer med bruk av din Facebook konto. Logg ut / Endre )

Google+ photo

Du kommenterer med bruk av din Google+ konto. Logg ut / Endre )

Kobler til %s