Vit mer om Rituximab og ME: Plasmautskiftning som initial behandling for raskere klinisk respons for pasienter med alvorlig til svært alvorlig grad av ME

I de neste innleggene skal vi se nærmere på prosjektet Rituximab som behandlingstilnærming for sykdommen ME (G93.3). Ved Kreftavdelingen ved Haukeland Universitetssykehus (HUS) har Øystein Fluge og Olav Mella i samarbeid med Nevrologisk avdeling gjennomført kliniske studier for å evaluere B-lymfocytt deplesjon ved bruk av det monoklonale anti-CD20 antistoffet Rituximab mot symptomene ved kronisk utmattelsessyndrom (CFS/ME). HUS gjennomførte først en pilotstudie som en kasuistikkserie med tre pasienter (Fluge and Mella (2009) BMC Neurology.), og deretter en dobbelt-blind, placebo-kontrollert og randomisert studie med 30 pasienter (Fluge et al. (2011) PloS ONE).

Hypotesen er at CFS/ME, som ofte forutgås av infeksjoner, kan være en form for autoimmun sykdom. Antagelsen er basert på forløp for respons og tilbakefall etter B-celle deplesjon. Mens B-cellene reduseres til svært lave nivå i perifert blod innen få uker, er det ”forsinkelse” fra 2 opptil 7 mnd før start av klinisk respons, noe som kan være i samsvar med gradvis eliminasjon av autoantistoffer. Responsrate og tidsforløpet for respons og tilbakefall er i samsvar med det som kan sees etter Rituximab behandling ved for eksempel rheumatoid artritt. Overvekt av kvinner, en påvist genetisk predisposisjon og forekomst av andre autoimmune sykdommer i familien er andre forhold som antyder en mulig autoimmun patogenese. I den randomiserte studien var det 1/3 av de som fikk Rituximab som ikke hadde tegn til klinisk respons.

Plasmautskiftning som initial behandling:

For studien KTS-3-2010, “B-lymfocytt deplesjon ved svært alvorlig kronisk

tretthetssyndrom”, som inkluderer pasienter med svært redusert

funksjonsnivå i funksjonsklasse III-IV ble det søkt om plasmautskiftning som initial behandling før infusjon av Rituximab i mars 2011.

 I søknaden kan vi blant annet lese (1):

Disse pasientene er svært redusert og enkelte helt pleietrengende, og er isolert i mørke rom uten støy, med betydelige smerter, kognitiv svikt og konstant følelse av utmattelse og med autonomt pregede symptomer. Det er utfordringer for denne gruppen knyttet til logistikk for transport til sykehus, opphold i avdeling, og gjennomføring av behandlingen.

Vår hypotese er at kronisk utmattelsessyndrom er en autoimmun sykdom, ofte utløst av infeksjoner. Etter behandling med Rituximab får pasientene hurtig B-celle deplesjon, men likevel går det fra 2-8 mnd før det tilkommer tegn til klinisk respons på ME symptomene.

Tidsforløpet for respons, forsinket i relasjon til B-celle reduksjonen, er best forenlig med gradvis eliminasjon av autoantistoff fra plasma.

For den dårligste gruppen pasienter i KTS-3-2010 med betydelig redusert funksjonsnivå, tror vi det kan ta lang tid (opptil ett år) før de får respons etter Rituximab behandling alene, dersom det er sammenheng mellom nivå av presumptive autoantistoff og sykdommens alvorlighetsgrad. Det medfører en påkjenning for pasientene å reise til sykehus (evt fra andre steder i landet) for behandling hver 3 mnd.

Basert på hypotesen om sykdomsspesifikke autoantistoff, er det en logisk tanke å prøve plasmautskiftning som initial behandling for denne gruppen, etterfulgt av Rituximab-behandling slik det er skissert i protokollen for KTS-3-2010.

Hypotesen er at en raskere fjernelse av autoantistoffer ved en serie plasmautskiftninger (i dette tilfelle 5 behandlinger) etterfulgt av en immunsupprimerende vedlikeholdsbehandling, vil kunne føre til en raskere klinisk respons slik man kjenner til ved enkelte immunologiske sykdommer med varierende systemiske manifestasjoner (for eksempel Wegeners granulomatose, Goodpasture syndrom, Guillain Barré).

Vi ønsker derfor å søke om amendment til studien KTS-3-2010, idet vi ønsker å utvide studien inntil 5 pasienter, og at 3-5 av de dårligste pasientene i studien behandles med initial plasmautskiftning (ved Seksjon for nyresykdommer, Medisinsk avdeling, Haukeland Universitetssykehus) etterfulgt av B-celle deplesjon, slik det er skissert i protokoll for studien.

Mål med amendment (tillegg) til protokollen er å forkorte intervallet fra inklusjon i studien til respons oppleves av pasientene, samt vurdering av toleranse for denne prosedyren hos alvorlig syke ME pasienter. Det vil også kunne bidra til å kaste lys over sykdomsmekanismer ved alvorlig kronisk utmattelsessyndrom.

 For 3 – 5 pasienter i studien KTS-3-2010, med svært alvorlig kronisk utmattelsessyndrom, vil det bli utført initial standard plasmautskiftning med Albumin-Ringer løsning (ett plasmavolum, inntil 5 behandlinger) via temporært dialysekateter i lyske eller vena jugularis interna, over 1-2 ukers varighet.

3 uker etter plasmautskiftning oppstart av B-celle deplesjon slik det er anført i protokoll for KTS-3-2010: Rituximab 500 mg/m2 (max 1000 mg) to ganger med to ukers mellomrom, etterfulgt av vedlikeholdsinfusjoner med Rituximab (500 mg/m2, max 1000 mg) etter 3, 6, 10 og 15 mnd.

Ellers identisk med protokoll for KTS-3-2010 slik den er anført i tidligere søknad.

For pasienter som skal ha plasmautskiftning før oppstart av Rituximab behandling

Dette tillegget beskriver plasmautskiftning som vi vil gi deg i starten, 3 uker før oppstart av behandling med Rituximab slik det er skissert i den generelle pasientinformasjonen for studien.

Vår teori er at kronisk utmattelsessyndrom er en såkalt autoimmun sykdom, og at det er autoantistoffer i plasma som produseres fra celler med utgangspunkt i B-lymfocyttene, det vil si antistoff som reagerer mot kroppen selv istedenfor å reagere mot fremmedstoff i omgivelsene. Når en pasient får behandling med Rituximab reduseres B-cellene raskt, men autoantistoff som allerede er tilstede brytes ned langsomt.

For de aller sykeste ME pasientene er det mulig at mengden av slike autoantistoff i plasma er svært høyt, og det kan da ta lang tid før pasientene oppnår en bedring av symptomene ved Rituximab behandling alene. Det kan være vanskelig for svært syke

ME pasienter å måtte vente kanskje opptil ett år på bedring, med flere reiser til sykehus for Rituximab infusjoner.

Vi tror derfor det vil være gunstig med plasmautskiftning før oppstart av Rituximab behandling med formål å raskt redusere mengden av autoantistoff slik at pasienten kan få bedring av symptomene tidligere.

Plasmautskiftning er en etablert prosedyre som foregår ved Nyreseksjonen, Medisinsk avdeling, Haukeland Universitetssykehus, under ledelse av overlege Einar Svarstad.

Avdelingen har bred kompetanse og mye erfaring med slik prosedyre fra andre sykdommer, inklusiv andre autoimmune sykdommer der det er behov for rask reduksjon av sykdomsfremkallende autoantistoff fra pasientens blod (plasma).

Før prosedyren må det legges inn et kateter i en vene enten på halsen eller i lysken, dette gjøres med lokalbedøvelse. Under prosedyren gis en liten dose blodfortynnende medikament (Heparin). Behandlingen tar oftest cirka 2-3 timer hver gang, og gjentas vanligvis 5 ganger i løpet av en uke.

Under prosedyren føres blodet gjennom et filter som skiller blodlegemer fra blodplasma. Plasma som inneholder de sykdomsfremkallende autoantistoffene fjernes og erstattes med eggehviteløsning (albumin), salter og vann.

Bivirkninger du kan oppleve under plasmautskiftning kan være uro, kvalme og svimmelhet. Det er svært sjelden alvorlige komplikasjoner.

***

Mer om plasmautskiftning:

I en oversiktsartikkel av R. Busund i Tidsskriftet 6/2004 «Plasmaferese i behandling av septisk sjokk» kan vi lese en del interessante, samt relevante momenter med hensyn til plasmautskiftning

Av søknaden som er beskrevet ovenfor kan vi se at de tenker seg å bruke en initial standard plasmautskiftning med Albumin- Ringer løsning.

 I artikkelen kan vi blant annet lese dette (2):

Plasmaferese brukes ofte synonymt med plasmautskiftning, men innebærer at man fjerner plasma, som substitueres med en annen løsning, vanligvis albumin.

Ved plasmautskiftning fjernes plasma, som erstattes med donorplasma i form av ferskfryst plasma eller lagret flytende plasma. Begge metoder fordrer at plasma separeres fra blodcellene, noe som kan gjøres ved sentrifugering eller filtrasjon.

Behandlingen er ikke selektiv og kan derved potensielt fjerne sirkulerende endotoksiner/eksotoksiner og toksiske mediatorer. Ved å erstatte det septiske plasmaet med plasma fra friske givere kan man i tillegg erstatte plasmafaktorer som forbrukes ved sepsis, eksempelvis koagulasjonsfaktorer, komplementfaktorer, immunglobuliner og toksin- og cytokinbindende proteiner.

Dermed kan man teoretisk bedre koagulopatien, nøytralisere toksiske mediatorer og optimalisere organismens opsoniske kapasitet og fagocytterende evne.

I en sepsismodell på gris hvor dyrene ble inokulert med en dødelig dose levende E coli-bakterier fant Busund og medarbeidere at plasmautskiftning med albumin gav økt overlevelse og en signifikant reduksjon av plasmanivåene av endotoksin, tumornekrosefaktor (TNF-alfa) og interleukin-1 (IL-1-beta) sammenliknet med ubehandlede kontrolldyr og dyr behandlet med infusjon av ferskfryst plasma. TNF-alfa og IL-1-beta er begge implisert som sentrale mediatorer ved septisk sjokk, og TNF-alfa er vist å indusere samme fysiologiske respons som infusjon av endotoksin.

Fra siste halvdel av 1990-årene er det publisert flere prospektive studier. Berlot og medarbeidere behandlet 12 septiske pasienter med plasmaferese og påviste en signifikant bedring i kardiovaskulære variabler. Effekten ble tilskrevet fjerning av sepsismediatorer med negativt inotrope egenskaper.

Dette støttes av flere dyreeksperimentelle så vel som humane studier, hvor plasmaferese er assosiert med reduserte nivåer av endotoksin og sentrale sepsismediatorer som TNF-alfa, Il-1-Beta, IL-6 og komplementfragment C3.

Oppsummering og kommentarer:

I dette blogginnlegget har vi lest at Fluge og Mella m/team har søkt om tillegg i protokollen for KTS-3-2010, som er en egen åpen fase II studie for pasienter med alvorlig til svært alvorlig grad av ME.

 Søknaden gjelder å bruke plasmautskiftning i forkant av Rituximab infusjon, med hovedmål å fjerne mest mulig potensielle auto-antistoffer jf hypotese og raskere kunne oppnå en klinisk respons på de aller sykeste pasientene.

Det er gitt vedtak for bruk av plasmautskiftning 15 april i fra REK Nord.

I artikkelen i Tidsskriftet finner vi relevant informasjon om plasmautskiftning og den potensielle behandlingseffekten det kan ha for ME-pasienter. Vi snakker nå jf funnene av cytokiner, endo- og exotoksiner fra bakterier og komplementfaktorer, samt immun complex forbindelser.

Denne artikkelen snakker om sepsis, som i utgangspunktet betyr at cytokinkonsentrasjonen og dermed immunresponsreaksjonen er så stor at det kan være dødelig. Sepsis er ikke uvanlig ved influensa og bakterielle infeksjoner hvor pasienten har immunsvekkelse. I klartekst vil det si at det ikke er bakteriene/virusene som tar livet av deg med immunresponsreaksjonen som medfører cytokinstorm, sammen med toksinene fra infeksjonen (bakterier og sopp). Når vi på dagligspråket snakker om blodforgiftning skjer denne prosessen.

Når vi snakker i et ME-perspektiv, så vet vi av funnene at pasientene nettopp har forhøyet verdier av TNFs, IL-6 og C4a, samt en rekke andre cytokiner. LPS er assosiert med endotoksiner fra gram-negative bakterier og er funnet forhøyet i ME-pasienter.

Nå må det imidlertid sies at exo-toksinene har langt høyere giftighet/toksisitet og både gram-positive og gram-negative produserer slike dersom de er patogene toksinproduserende bakterier. Minner om at gram-positive og gram-negative bakterier kun er en måte å gruppere bakteriene etter hvilken cellevegg/membran de har. Gram-negative har ett ekstra lag, altså tre membraner i celleveggen sin mot to, og den i midten inneholder LPS og endotoksiner.

Andre toksiner av betydning for ME-pasienter er produksjon via komplementsystemet, som følge av immunrespons på allergier og intoleranser som aktiviserer komplementsystemets veier. Den klassiske aktiviseringsveien ender opp i C5 og den slipper ut toksiner. Ett allergisk anafylaktisk sjokk er ett resultat av ekstrem aktivisering av komplementsystemet.

Det kan ikke se ut som om plasmautskiftning er prøvd på ME-pasienter, men som søknaden beskriver er den prøvd på andre autoimmune sykdommer.

Uansett så må en kunne se plasmautskiftning som en potensiell behandlingstilnærming for sykdommen ME basert på de immunologiske vedvarende prosessene som tilsynelatende skjer.    

Referanser:

Søknad REK mars 2011: Søknad om amendment til studien KTS-3-2010, “B-lymfocytt deplesjon ved svært alvorlig kronisk tretthetssyndrom” søknad om bruk av plasmautskifting ved svært alvorlig ME

Oversiktsartikkel av R. Busund i Tidsskriftet 6/2004 «Plasmaferese i behandling av septisk sjokk»

Tidligere innlegg i bloggserien Rituximab og ME:

Vit mer om Rituximab og ME: Resultater fra dobbelt-blind, placebo-kontrollert og randomisert studie med 30 pasienter

Pågående ME/Rituximab-studier ved Haukeland, Bergen: Prosjektbeskrivelse for protokollene KTS-2-2010 og KTS-3-2010

Vit mer om Rituximab og ME: en kort reprise av vedlikeholds-studiene KTS-2-2010 og KTS-3-2010

Blogginnlegg-serien Immunsystemet til ME-pasienter:

Immunsystemet til ME pasienter: En case-studie – ett immunforsvar full av avvik!

Nederst i dette blogginnlegget finner du linkene til de andre, samt andre relevante innlegg.

Legg igjen en kommentar

Fyll inn i feltene under, eller klikk på et ikon for å logge inn:

WordPress.com-logo

Du kommenterer med bruk av din WordPress.com konto. Logg ut / Endre )

Twitter picture

Du kommenterer med bruk av din Twitter konto. Logg ut / Endre )

Facebookbilde

Du kommenterer med bruk av din Facebook konto. Logg ut / Endre )

Google+ photo

Du kommenterer med bruk av din Google+ konto. Logg ut / Endre )

Kobler til %s