Vit mer om Rituximab og ME: Resultater fra dobbelt-blind, placebo-kontrollert og randomisert studie med 30 pasienter

I de neste innleggene skal vi se nærmere på prosjektet Rituximab som behandlingstilnærming for sykdommen ME (G93.3). Ved Kreftavdelingen ved Haukeland Universitetssykehus (HUS) har Øystein Fluge og Olav Mella i samarbeid med Nevrologisk avdeling gjennomført kliniske studier for å evaluere B-lymfocytt deplesjon ved bruk av det monoklonale anti-CD20 antistoffet Rituximab mot symptomene ved kronisk utmattelsessyndrom (CFS/ME). HUS gjennomførte først en pilotstudie som en kasuistikkserie med tre pasienter (Fluge and Mella (2009)  BMC Neurology.), og deretter en dobbelt-blind, placebo-kontrollert og randomisert studie med 30 pasienter (Fluge et al. (2011) PloS ONE).

Hypotesen er at CFS/ME, som ofte forutgås av infeksjoner, kan være en form for autoimmun sykdom. Antagelsen er basert på forløp for respons og tilbakefall etter B-celle deplesjon. Mens B-cellene reduseres til svært lave nivå i perifert blod innen få uker, er det ”forsinkelse” fra 2 opptil 7 mnd før start av klinisk respons, noe som kan være i samsvar med gradvis eliminasjon av autoantistoffer. Responsrate og tidsforløpet for respons og tilbakefall er i samsvar med det som kan sees etter Rituximab behandling ved for eksempel rheumatoid artritt. Overvekt av kvinner, en påvist genetisk predisposisjon og forekomst av andre autoimmune sykdommer i familien er andre forhold som antyder en mulig autoimmun patogenese. I den randomiserte studien var det 1/3 av de som fikk Rituximab som ikke hadde tegn til klinisk respons.

Resultater:

Deltakere: 30 pasienter som tilfredsstilte CDC 1994 Fakuda kriteriene, senere evaluert med Canada-kriteriene (hvor en peron ikke tilfredsstilte kriteriene) ble inkludert i studien. Fordelt tilfeldig i to grupper Rituximab-gruppen og Placebo-gruppen: De som fikk ekte medisin fikk to ganger infusjon med to ukers mellomrom, mens placebogruppen fikk saltvann.

Ved bruk av diverse verktøy, blant annet kort-form av SF-36 og fysisk oppfølging på HUS etter 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 12 mnd hvor det ble tatt blodprøver og gjort klinisk vurdering av studiedeltakerne.

Demografiske data:

 Tabellen viser demografisk data og sykdomshistorie av deltakerne. 

Alder og kjønn:

I Rituximab-gruppen var snittalder 37,3 år og 12 individer (80 %) var kvinner, mens det i Placebo-gruppen hadde en snittalder på 31,5 år og 9 individer (60 %) var kvinner. Noe som tilsier at 21 av 30 av pasientene i studien var kvinner.

Sykdomsvarighet:

I Rituximab-gruppen var gjennomsnittlig sykdomsvarighet 5,1 år med individer med alt i fra 1 år til 13 års sykdomsvarighet, mens tilsvarende snitt i Plasebo-gruppen ble 8,1 år med intervall fra 0,7 år til 18 års varighet med sykdom.  Noe som sier at pasientene ved studiestart hadde vært syke i fra 0,7 år til 18,0 år.

Klinisk infeksjon før sykdomsutbrudd:

16 av30 hadde klinisk infeksjon før sykdomsutbrudd, fem av 30 hadde en mulig infeksjon, mens ni av pasientene vet ikke eller hadde ikke klinisk infeksjon før sykdomsutbruddet. I snitt hadde altså 70 % av pasientene en infeksjon som trigger som årsak til sykdomsutbrudd.

Klinisk funksjonsstatus siste år:

21 av pasientene mente de hadde hatt en stabil sykdomstilstand siste år, og to individer hadde opplevd forbedring, mens syv av pasientene hadde opplevd forverring av sykdomstilstanden.

Kartlegging av autoimmun sykdom i pasient-cohorten:

Av autoimmune sykdommer hos selve pasientene ble det registrert syv individer fordelt med 20 % i Rituximab-gruppen og 27 % i Placebo-gruppen.

I foreldre-leddet hadde 33 % i Rituximab-gruppen registrerte tilfeller av autoimmun sykdom og hele 47 % av pasientene i Placebo-gruppen.

I denne studien var altså 23 % av pasientene diagnostisert med andre autoimmune sykdommer og 40 % av foreldrene til pasientene har autoimmun sykdom. Det ble målt lave verdier av kjente autoantistoffer. Ingen hadde forhøyet verdier av ANA, mens to av individene hadde forhøyet verdier av anti-thyroid peroxiadase antistoffer.

Noe som er langt høyere prosentandel enn normalt for befolkningen for øvrig.

Registrering av symptomer før studiestart:

Tabellen viser symptomskåren for kjente symptomer for sykdommen ME, hvor 0 er ingen symptomer og 10 er høy/ekstrem grad av symptomaktivitet. Siden alle er pasienter diagnostisert med ME forventes følgelig at symptomer før studiestart er likt, noe vi også kan lese ut av tabellen. Tallene viser hva pasientene mente de hadde av symptomer i snitt og i parentesen viser intervallet for pasientene. Ikke store forskjeller mellom gruppene altså. Summen av symptomaktiviteten er høy og ligger i snitt mellom moderat til ekstreme symptomer.

Denne tabellen viser det samme, men med tillegg av resultatene for genotypen for Rnase L og resultatene for gammaretroviruset XMRV og dens varianter P-MLVs. Som vi ser og kan lese ut i fra metodikken som ble brukt for å identifisere gammaretrovirus i denne pasientgruppen ble det foretatt både co-cultur og andre kjente metodikker og alle pasientene ble funnet negative for gammaretrovirus.

Resultater av selv-rapporterte paramentere som fysisk funksjon, mental funksjon mm. med bruk av verktøyet SF-36 før studiestart og tallene i parentes viser i prosent den maksimale rapporterte endringen i løpet av 12 måneder i begge grupper. Som vi kan se er resultatene avvikene for pasienter med aktiv medisin kontra pasienter som fikk saltvannsinfusjon (placebo-gruppen).

Utfall av studien og responstid, samt varighet:

Tabellen viser en oversikt over at det er en klinisk behandlingseffekt for 67 % som fikk Rituximab mot 13 % som fikk saltvann (placebo). En av placebo-deltakeren tilfredsstilte ikke Canada-kriteriene og tilfrisknet spontant. Som tabellen viser er det forskjell mellom ulik responstid og hvor god responsen var, samt varighet før det ble observert tilbakefall med økt symptomaktivitet.

B-cellene reduseres til svært lave nivå i perifert blod innen få uker etter infusjon, og det ble observert en ”forsinkelse” fra 2 opptil 7 mnd før start av klinisk respons, noe som kan være i samsvar med gradvis eliminasjon av autoantistoffer. Responsrate og tidsforløpet for respons og tilbakefall er i samsvar med det som kan sees etter Rituximab behandling ved for eksempel rheumatoid artritt I den randomiserte studien var det 1/3 av de som fikk Rituximab som ikke hadde tegn til klinisk respons.

God respons av Rituximab: ni pasienter viste god respons vs placebo med en pasient.

Moderat respons: en pasient viste moderat respons på Rituximab, noe som gir en total på at 10 av 15 hadde klinisk respons på Rituximab.

Varighet i uker før tilbakefall:

Det ble observert/registrert/rapportert om bedring i snitt på 25 uker, med en varians mellom pasientene på åtte til > 44 uker responstid.

Vi kan lese i publikasjonen at responsvarigheten varte i fra to til 15 måneder og med pilotstudien så er det to pasienter som ikke har hatt tilbakefall av sykdommen. I denne studien var det kun en av 10 som hadde en tidlig respons.

Oppsummering og kommentarer:

Behandling av Rituximab, som er ett antistoff som fester seg på B-celler som har CD20 i uttrykt i cellemembranen og medfører at disse cellene dør, altså deplementerer. B-celler er store antigen-presenterende celler og er ansvarlig for antistoff-produksjon (Ig-stoffene) som skal gjøre oss immune og føre til raskere responstid mot kjente patogener. Når B-cellene produserer såkalte auto-antistoffer så skaper dette at antistoffene angriper egne celler og vev – noe som vi kaller en autoimmun prosess og sykdom.

I noen sykdommer er auto-antistoffene funnet, mens i sykdommen MS er den ikke. B-celler og T-celler og den komplekse naturen er ikke fullstendig klar. Denne studien er ikke vitenskapelig bevisende, men gir en del føringer for videre forskning på mekanismer, etologi og patofysiologien for sykdommen ME.

Prosjekt ME og Rituximab har som hypotese at immunsystemet er involvert og jobber ut i fra en autoimmun hypotese.

Det er en klinisk behandlingseffekt for 67 % som fikk Rituximab mot 13 % som fikk saltvann (placebo).

21 av 30 av pasientene i studien var kvinner.

Pasientene ved studiestart hadde vært ME-syke i fra 0,7 år til 18,0 år.

I snitt hadde altså 70 % av pasientene en infeksjon som trigger som årsak til sykdomsutbrudd.  

I denne studien var altså 23 % av pasientene diagnostisert med andre autoimmune sykdommer og 40 % av foreldrene til pasientene har autoimmun sykdom.

Alle tilfredsstilte Canada-kriteriene, bortsett fra en deltaker.

Det ble ikke funnet gammaretrovirus XMRV/P-MLVs i denne studien.

Det ble registrert lite med bivirkninger i studien, og de som ble observert har trolig sammenheng med økning i inflammasjonsverdien som følge av apoteose av B-cellene (immunresponsaktiviering).

Det tok ca 2 til 7 mnd før pasientene opplevde respons på behandlingen for de som hadde klinisk respons.

Rituximab som behandlingstiltak på ME-pasienter viser meget lovende resultater og ga symptomlettelser av samtlige symptomer i en periode. Noen har blitt vedvarende friske (som det ser ut til pr i dag), mens resten har tilbakefall og noen responderte ikke klinisk på behandlingen.

Saltvanns IV er ett aktivt behandlingstiltak for ME-pasienter, men sett i forhold til resultatene for Rituximab IV så er resultatene statistisk signifikante i Rituximabs favør.

Studien er oppsiktsvekkende, selv med liten cohort, fordi ingen tidligere behandlingsstudier på ME-pasienter har vist lignende symptomlettelser og fysisk økning av funksjonsgrad/tilfriskning av ett medikament alene.

Det er derfor videreført vedlikeholdsstudier for å se på etterbehandling og underforliggende forskning om hvorfor enkelte responderer og andre ikke.

Neste innlegg blir en kort reprise av vedlikeholdsstudiene KTS-2-2010 og KTS-3-2010.  Senere skal vi se på behandlingstiltak som kan tenkes å ha effekt for de som ikke hadde klinisk effekt av Rituximab, samt tiltak for raskere respons for de med alvorlig til svært alvorlig grad av ME.

Referanse og kilder:

Fluge et al. (2011) Benefit from B-Lymphocyte Depletion Using the Anti-CD20 Antibody Rituximab in Chronic Fatigue Syndrome. A Double-Blind and Placebo-Controlled Study. PLoS ONE 6(10): e26358. doi:10.1371/journal.pone.0026358

Tabeller

En kommentar om “Vit mer om Rituximab og ME: Resultater fra dobbelt-blind, placebo-kontrollert og randomisert studie med 30 pasienter

  1. Tilbaketråkk: Vit mer om Rituximab og ME: en kort reprise av vedlikeholds-studiene KTS-2-2010 og KTS-3-2010 « ToTo NeuroImmunologisk Kurativ Behandling

Legg igjen en kommentar

Fyll inn i feltene under, eller klikk på et ikon for å logge inn:

WordPress.com-logo

Du kommenterer med bruk av din WordPress.com konto. Logg ut / Endre )

Twitter picture

Du kommenterer med bruk av din Twitter konto. Logg ut / Endre )

Facebookbilde

Du kommenterer med bruk av din Facebook konto. Logg ut / Endre )

Google+ photo

Du kommenterer med bruk av din Google+ konto. Logg ut / Endre )

Kobler til %s