Vit mer om Rituximab og ME: en kort reprise av vedlikeholds-studiene KTS-2-2010 og KTS-3-2010

I de neste innleggene skal vi se nærmere på prosjektet Rituximab som behandlingstilnærming for sykdommen ME (G93.3). Ved Kreftavdelingen ved Haukeland Universitetssykehus (HUS) har Øystein Fluge og Olav Mella i samarbeid med Nevrologisk avdeling gjennomført kliniske studier for å evaluere B-lymfocytt deplesjon ved bruk av det monoklonale anti-CD20 antistoffet Rituximab mot symptomene ved kronisk utmattelsessyndrom (CFS/ME). HUS gjennomførte først en pilotstudie som en kasuistikkserie med tre pasienter (Fluge and Mella (2009) BMC Neurology.), og deretter en dobbelt-blind, placebo-kontrollert og randomisert studie med 30 pasienter (Fluge et al. (2011) PloS ONE).

Hypotesen er at CFS/ME, som ofte forutgås av infeksjoner, kan være en form for autoimmun sykdom. Antagelsen er basert på forløp for respons og tilbakefall etter B-celle deplesjon. Mens B-cellene reduseres til svært lave nivå i perifert blod innen få uker, er det ”forsinkelse” fra 2 opptil 7 mnd før start av klinisk respons, noe som kan være i samsvar med gradvis eliminasjon av autoantistoffer. Responsrate og tidsforløpet for respons og tilbakefall er i samsvar med det som kan sees etter Rituximab behandling ved for eksempel rheumatoid artritt. Overvekt av kvinner, en påvist genetisk predisposisjon og forekomst av andre autoimmune sykdommer i familien er andre forhold som antyder en mulig autoimmun patogenese. I den randomiserte studien var det 1/3 av de som fikk Rituximab som ikke hadde tegn til klinisk respons.

Vedlikeholds-studiene KTS-2-2010 og KTS-3-2010

Rituximab som behandlingstiltak på ME-pasienter viser meget lovende resultater og ga symptomlettelser av samtlige symptomer i en periode. Noen har blitt vedvarende friske (som det ser ut til pr i dag), mens resten har tilbakefall og noen responderte ikke klinisk på behandlingen.

Det er derfor videreført vedlikeholdsstudier for å se på etterbehandling og underforliggende forskning om hvorfor enkelte responderer og andre ikke.

KTS-2-2010 og KTS-3-2010 er en forlengelse av Øystein Fluge og Olav Mella sin fase II studie ved bruk av Rituximab på ME-pasienter, som ble publisert 19 oktober 2011 i PLoS ONE. Som det fremgår av prosjektbeskrivelsen er det to separate studier, hvor begge er en åpen studie med Rituximab induksjon og vedlikeholdsbehandling. KTS-2-2010 inkluderer alle pasientene som fremdeles tilfredsstiller inklusjonskriteriene fra hovedstudien.

KTS-2-2010 har vitenskapelig tittel: B-lymfocytt deplesjon ved bruk av det monoklonale anti-CD20 antistoff Rituximab ved kronisk tretthetssyndrom. En åpen fase II studie med Rituximab induksjon og vedlikeholdsbehandling.

KTS-3-2010 har vitenskapelig tittel: B-lymfocytt deplesjon ved bruk av det monoklonale anti-CD20 antistoff Rituximab for pasienter med svært alvorlig kronisk tretthetssyndrom. En åpen fase II studie med Rituximab induksjon og vedlikeholdsbehandling hos pasienter i funksjonsklasse III-IV.

Ny klinisk studie KTS-2-2010 (åpen, fase II)

Som anført i protokollen vil vi undersøke effekt på symptombildet ved KTS, etter infusjoner med det monoklonale anti-CD20 antistoff Rituximab (Mabthera®) (500 mg/m2, max 1000 mg per infusjon) gitt med to ganger med 2 ukers mellomrom (som i KTS-1-2008), etterfulgt av vedlikeholdsinfusjoner med Rituximab (500 mg/m2, max 1000 mg per infusjon) etter 3, 6, 10 og 15 mnd. Deretter observasjon mht respons, evt residiv av symptomer, og evt toksisitet, til 3 år etter intervensjonen. Pasienter som ikke viser tegn til respons ved vurdering før 10 mnd infusjon, klassifiseres som non-respondere og får ikke ytterligere Rituximab-infusjoner, men observeres videre mht evt toksisitet.

Årsak til kortere intervall mellom Rituximab-infusjoner første halvår er erfaringer fra pågående studie, der noen pasienter som får “sein” respons (med start av respons fra >5 mnd etter intervensjon) synes å ha mer kortvarig respons før tilbakefall av symptomene.

I den pågående studien er det også 2-3 pasienter som fikk en begynnende bedring fra circa 6 mnd etter infusjon (på et tidspunkt der B-celle tallet igjen var stigende), som ikke tilfredsstilte kravene til respons men der vi etter vurdering mener intervensjonen har påvirket sykdomsbildet, selv om de er klassifisert som non-respondere i studien.

Vi tror derfor responsraten i den pågående studien ville vært høyere dersom vedlikeholdsbehanding var inkludert. Piloterfaringene tilsier også at responsvarigheten er en viktig faktor for intervall mellom infusjoner i vedlikeholdsbehandling.

Tatt i betrakting at to pasienter så langt er uten tilbakefall > 80 uker etter intervensjon med Rituximab i KTS-1-2008 (dvs med to infusjoner med to ukers intervall), ønsker vi i neste studie også å registrere om intensivert B-celle deplesjon inklusiv vedlikeholdsinfusjoner kan få sykdommen til å ” brenne ut” hos flere pasienter slik at de får varig bedring, og kan øke deltakelse i skolegang, studier, yrkesliv, samt sosiale relasjoner.

Ny klinisk studie KTS-3-2010 (åpen, fase II)

I tillegg til KTS-2-2010 (beskrevet overfor) ønsker vi i tillegg å gjennomføre en åpen fase II studie (KTS-3-2010) der det inkluderes 10 pasienter med svært alvorlig KTS, i funksjonsklasse WHO III (oppegående mindre enn halvparten av dagen, og må ellers være i ro i seng eller stol) eller i funksjonsklasse IV (vesentlig sengeliggende, og må ha hjelp til stell og pleie).

Protokollen for denne studien (KTS-3-2010) er ellers basert på samme eksklusjonskriterier som KTS-2-2010, og følger samme opplegg for utredning før intervensjon, og i utgangspunktet samme behandlingsopplegg som KTS-2-2010, dvs to infusjoner med to ukers mellomrom initialt, og deretter påfølgende vedlikeholdsinfusjoner etter 3, 6, 10, 14, og 18 mnd.

I KTS-3-2010 vil det måtte utvises større fleksibilitet mht valg av behandlingssted og kontrollopplegg, avhengig av hvor i landet pasientene er lokalisert. Vi ønsker ikke å gjennomføre Rituximab-infusjon i hjemmene, grunnet fare for allergiske reaksjoner. For en del av pasientene kan behandlingen foregå ved Kreftavdelingen, HUS. For noen pasienter med lang reisevei til HUS, der påkjenningen ved transport og innleggelse ved blir for stor, vil vi forsøke samarbeid med lokalsykehus mht innleggelse for intervensjon, og bruk av hjemmesykepleie/ fastlege for blodprøvetaking og registrering i oppfølgningsperioden.

Pasienter som ikke viser tegn til respons ved vurdering før 10 mnd infusjon, klassifiseres som non-respondere og får ikke ytterligere Rituximab-infusjoner med observeres videre mht evt toksisitet.

Toksisitetsaspekt

I den pågående studien KTS-1-2008 er det ikke observert alvorlg toksisitet. To pasienter i rituximab-gruppen har fått oppblussing av pre-eksisterende psoriasis, som kan være en bivirkning av behandlingen. Det har ikke vært innleggelser grunnet bivirkninger, og ingen alvorlige infeksjoner, gjennom snart 1-2 års oppfølgning.

Vedlikeholdsbehanding med Rituximab ved lymfom er regnet som en trygg behandling.

Likevel må toksisiteten ved Rituximab-behandling ved KTS fortsatt betraktes som ukjent.

En fryktet og potensielt dødelig bivirkning av Rituximab-behandling er progressiv multifocal leukoencephalopati (PML). Blant cirka 1.5 millioner pasienter som til nå har fått Rituximab enten grunnet B-celle lymfomer eller grunnet autoimmune sykdommer, var det per mai 2009 rapportert 57 tilfeller av PML, som gir en risiko < 1 : 50000. Alle som fikk PML hadde fått Rituximab i kombinasjon med cytostatika eller annen imunsuppresiv behandling, og så langt er PML ikke påvist etter Rituximab monoterapi. Likevel er det en teoretisk mulighet, og det vil bli opplyst om dette i pasientinformasjonsskrivene. Andre sjeldne men rapporterte alvorlige bivirkninger kan være lungefortetninger (interstitiell pneumonitt), eller reaktivering av hepatitt B.

mhj kom: PML skyldes reaktivering av JC-virus.

 Biobank

Vi har gjennom siste 20 mnd bygget opp en biobank med serum, plasma og fullblod fra pasientene med regelmessig prøvetaking etter 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 12 mnd. Denne er godkjent av Biobankregisteret. Vi disponerer derfor nå prøver fra alle KTS pasientene før behandling, og med regelmessige intervaller i hele oppfølgningsperioden. Pasientene kan nå klassifiseres som respondere for Rituximab-behandlingen, non-respondere, samt placebogruppe (saltvann).

Vår hypotese er at KTS er en autoimmun sykdom med target i nervesystemet. Vi har derfor siste året arbeidet med jakt på evt autoantistoff mot proteiner uttrykt i vev fra sentralnervesystemet og fra det perifere nervesystem. For dette formål har vi startet screening med ulike cDNA ekspresjonsbibliotek mot serum fra pasienter.

Vi har gjennomført en rekke western immunoblot-eksperimenter, og holder nå på med immunpresipitering for deteksjon av autoantistoff i pasientserum. Det er lagt plan for bruk av proteomikk-analyser inklusiv masse-spektrofotometriske teknikker for identifikasjon av mulige target for en autoreaktiv prosess.

Spesifikke autoantistoff vil ha potensiale som diagnostiske markører for KTS og vil kanskje være prediktivt for hvem som kan ha terapeutisk nytte av behandling med B-celle deplesjon.

En spesifikk diagnostisk test vil også kunne være patenterbar med potensiell økonomisk inntjening for helseforetaket.

Les mer:

Pågående ME/Rituximab-studier ved Haukeland, Bergen: Prosjektbeskrivelse for protokollene KTS-2-2010 og KTS-3-2010

Tidligere innlegg i bloggserien Rituximab og ME:

Vit mer om Rituximab og ME: Resultater fra dobbelt-blind, placebo-kontrollert og randomisert studie med 30 pasienter

3 kommentarer om “Vit mer om Rituximab og ME: en kort reprise av vedlikeholds-studiene KTS-2-2010 og KTS-3-2010

  1. Sisyfos

    Hallo!

    Har et par spørsmål:

    Gis det 1000mg rituximab pr infusjon? Eller 500mg?
    Og blandes det med sukkervann, eller salvann? Itilfelle hvor mye? (*nyskjerrig*:)

    Hvordan går det med de planlagte oppfølgningsstudiene? Er det fremdeles på vent på ubestemt tid, fordi det ikke bevilges de 11 millionene de trenger? Fryktelig synd at de ikke får starta opp, altså! Vente, vente, vente, sove, sove, zoombiliv😦

    1. Heia😉

      Rituximab blandes opp med saltvann.
      *

      Planlagt forsettelse av klinisk forskningsstudie fase II med ca 150 pasienter: Se denne linken http://www.meforum.info/viewtopic.php?f=72&t=13789
      *😉 jepp – og vi må nok vente ganske så lenge ennå en stund til. men vi får nok kanskje noe mer svar fra vedlikeholdsstudiene i denne bloggposten snart og mer info fra møtet i NY. da kan vi jo i det minste se frem til gledelige nyheter om ikke annet…
      😉 Nu e det seng -tøyer strikken her hmmm – ikke ukjent fenomen. Ha en fin dag og gode tanker sendes!

  2. Tilbaketråkk: Samler inn penger selv til klinisk forskningsstudie for pasienter med Myalgisk Encefalopati (ME) – Vi trenger giverglede! | ToTo NeuroImmunologisk Kurativ Behandling

Legg igjen en kommentar

Fyll inn i feltene under, eller klikk på et ikon for å logge inn:

WordPress.com-logo

Du kommenterer med bruk av din WordPress.com konto. Logg ut / Endre )

Twitter picture

Du kommenterer med bruk av din Twitter konto. Logg ut / Endre )

Facebookbilde

Du kommenterer med bruk av din Facebook konto. Logg ut / Endre )

Google+ photo

Du kommenterer med bruk av din Google+ konto. Logg ut / Endre )

Kobler til %s