Immunsystemet til ME-pasienter: Fenomenet IRIS hva er det?

I de neste blogginnleggene skal vi se litt på funnene som er gjort i immunsystemet til ME-pasientene med tanke på blant annet B og T- celler/lymfocytter, som bakgrunn for fenomenet IRIS og stille det spørsmål om det er immunresponsreaksjonene som medfører vedvarende sykdomsaktivitet og økt risiko for utvikling av autoimmun sykdom. Ett søk på Google fant intet mindre enn 1270 publikasjoner/artikler bare for år 2012, og 26 200 for når som helst uten sitater.  Pubmed ga litt over 300 på søkeordet. IRIS er forkortelsen for immune reconstitution inflammatory syndrome og har fått etter hvert egen sykdomsbetegnelse immune restoration disease (IRD). På norsk finnes det en oversiktsartikkel i Tidsskriftet nr 23/2009 «Immunrekonstitusjonssyndrom ved behandling av hivinfeksjon». Etter å ha lest litt av de nyere, fikk jeg mest lyst å si: «Houston? I think we got a problem!»

I Tidsskriftets artikkel kan vi lese (1):

De siste årene har rutinemessig bruk av HAART-behandling gjort hivinfeksjon i vestlige land til en kronisk sykdom. En god prognose forutsetter imidlertid nær 100 % medikamentetterlevelse, og utfordringene er store når det gjelder bivirkninger som lipodystrofi, endret lipidprofil og mitokondrietoksisitet.

En annen utfordring er at latente infeksjoner kan manifestere seg eller at manifeste opportunistiske infeksjoner forverres når immunsystemet regenererer – såkalt immunrekonstitusjonssyndrom. Et tilsvarende sykdomsbilde kan også oppstå hos andre med immunsvikt – «paradoks reaksjon» i forbindelse med tuberkulosebehandling representerer det samme fenomenet.

Immunrekonstitusjonssyndrom er hyppigst beskrevet ved infeksjoner med mykobakterier, cytomegalovirus (CMV), Cryptococcus neoformans og Pneumocystis jirovecii. Også JC-virus, hepatitt B-, hepatitt C- og varicella zoster-virus er velkjente årsaker.

I utgangspunktet kan enhver latent infeksjon forårsake en slik immunreaksjon. Syndromet er også beskrevet i forbindelse med autoimmune sykdommer, sarkoidose og maligne sykdommer som lymfom og Kaposis sarkom. Hvorvidt de sistnevnte er en reaksjon på tumorantigener eller tumorrelaterte infeksiøse agenser, som Epstein-Barr-virus og humant herpesvirus 8, er ikke avklart.

De fleste tilfeller av immunrekonstitusjonssyndrom forekommer i den første fasen av immunrekonstitusjonen, selv om enkelte har rapportert tilstedeværelse av mulig syndrom inntil fire år etter behandlingsstart. Immunresponsen kan rettes mot både levende og døde organismer, og kan gi en voldsom reaksjon dersom antigenmengden er stor.

Sentralt i utviklingen av syndromet er gjenvinning av cellulær immunrespons, men patogenesen varierer, trolig avhengig av utløsende agens. Ved virusutløst immunrekonstitusjonssyndrom domineres inflammasjonsreaksjonen av CD8-celler. Hvis det er forårsaket av mykobakterier og soppinfeksjoner, er inflammasjonsreaksjonen ofte assosiert med en T-hjelper 1-immunrespons (Th1), med økt produksjon av interferon-γ, som sammen med kjemokiner og proinflammatoriske cytokiner aktiverer mononukleære celler til granulomdanning.

Altså ett fenomen hvor kroppens immunsystem bygges opp igjen som følge av en behandlingstilnærming/terapeutisk medisins behandling som medfører økt evne for kroppen å slå tilbake mot infeksjoner. Dette skaper da en antigen-spesifikk T-celle mediert immunitet som aktiverer immunsystemet mot antigene enten de altså kommer fra levende organismer, døde organismer eller antigener fra andre kilder. (2). T-cellene bærer kun ett antigen og det er mange T-celler, altså de er spesifikke.

Denne tabellen viser en oversikt over infeksjoner og ikke-relaterte infeksjoner som er assosiert med HIV-relatert IRIS

Individer smittet med HIV er som andre individer, eksponert for smittestoff og latente infeksjoner på lik linje som er funnet hos ME-pasienter. HIV –viruset medfører riktignok rask nedsettelse/immunsvikt sett i forhold til ME. Alt i alt likevel sammenlignbart med hensyn til patogener, samt sannsynligvis samme genetisk disposisjon for utvikling av autoimmune sykdommer og andre sykdommer/syndromer.

I publikasjoner hvor en taler om HIV og IRIS er det mye fokusert på CD4-T-celler som er det primære target til HIV-viruset.

Dr. Cheney har sett følgende hos sine ME-pasienter med tanke på CD4-T-celler: «Vi har 155 tilfeller med tilfeldig CD4 under 500, 62 tilfeller under 400, 21 under 300 og tre under 200. Noen av mine pasienter har også forhøyet antall CD4.» (kilde mangler).

I denne publikasjonen om IRIS og HIV fra står det beskrevet om IRIS mediert autoimmunitet (3):

Graves:

Graves disease and other autoimmune diseases are also associated with immune reconstitution after the use of alemtuzumab therapy in patients who do not have HIV disease. Alemtuzumab is a monoclonal antibody to CD52 that induces extensive depletion of T and B cells. Therefore, Graves disease that occurs after immune reconstitution appears to affect individuals who have recovered from severe T cell depletion.

The immunopathogenesis of Graves disease after recovery from severe T cell depletion has not been defined but might result from an acquired defect of immune tolerance that results in an increased susceptibility to autoimmune disease

Sarkadiose:

Sarcoidosis is another potential complication of immune reconstitution in patients who have received ART for HIV infection and for patients who have received alemtuzumab therapy and/or undergone haematopoietic stemcell transplantation. Other immune-mediated inflammatory disease (including photodermatitis) in HIV infected patients receiving ART might also be a complication of immune reconstitution.

Sarcoidosis in patients with HIV infection who are receiving ART may present up to 3 years after the commencement of ART.

Clinicopathological characteristics of sarcoidosis in HIV infected patients are similar to those of sarcoidosis in HIV uninfected patients.

Sarcoidosis has been reported to occur after use of IL-2 or IFN-a therapy in both HIV-infected patients and HIV uninfected persons. Therefore, it appears that immune reconstitution after T cell depletion resulting from a number of causes, including HIV infection, is associated with an increased susceptibility to immune dysregulation that induces the Th1 immune responses against unknown antigens that underlie the granulomatous inflammation of sarcoidosis. The susceptibility to dysregulated Th1 immune responses is presumably increased further by the use of IFN-a or IL-2 therapy, both of which enhance Th1 responses.

Det er to ting som er spesielt relevant for ME-pasienter i det som står over:

Det ene er bruk av immunterapi og immun-modulerende medisiner og det andre vi kan spekulere i er den naturlige utviklingen av sykdommen dersom den progresserer og/eller ved tilfriskning.

I blogginnlegget Immunsystemet til ME pasienter: immunceller og cytokiner – en intro del 2 kan vi lese i avsnittet om interferoner (IFNs) at individer som blir behandlet med IFN-alfa vil 70 % utvikle utmattelse og den er doseavhengig. Flere av disse utvikler også lavt stoffskifte og hormonelle mangler i HPA-aksen. Det er verdt å merke seg at barn med Post infeksiøs tilstand har høye nivåer av IFN-alfa.

IL-2 ble funnet forhøyet i ME-pasienter i en studie (også wpi-studien fra 2009), nedregulert i to og ingen signifikant forskjell i tre studier. (er det rart en blir forvirret!).

Når vi snakker om funksjonen til NK-celler, som er funnet redusert i ME-pasienter er det hypotese og funn som støtter teorien om at det er nedregulert IL-2 og lymfocyttenes manglende evne til å produsere IFN-gamma. Kamaroff gjorde ett forsøk på IL-2 terapi for å øke funksjonen til NK-cellene, men resultatløst.

Kilden til IL-4 produksjon er derimot aktiviserte T-celler, men mastceller (utsondrer blant annet histaminer) er også en kilde.

I IRIS-fenomenet er det funnet forhøyet nivåer av IL-6, ett cytokin produsert av blant annet monocytter og lymfocytter. IL-6 er funnet forhøyet i ME-pasienter i flere studier.

Immunterapi:

I en publikasjon om bruk av natalizumab i MS pasienter ble det observert IRIS indusert PML i noen tilfeller som følge av behandlingen.  Natalizumab er ett antistoff som binder seg til T, og B-celler og monocytter for å hindre inflammatoriske celler i hjernen og er ett effektivt og potent middel for MS-pasienter. (4).

Medaljens bakside er at noen pasienter utvikler PML, som er en forkortelse for progressive multifocal leukoencephalopathy.

I følge wikipedia sine sider (5) er årsaken til sykdommen utløst av JC-viruset, som medfører en hurtig og agressiv demyelering av aksonene i nervesystemet. Ubehandlet er den dødelig. Demyalisering skjer i MS og flere andre sykdommer. PML er også observert etter bruk av kjemoterapi, etter transplantasjon, og etter lang tid bruk av visse medikamenter på psoriassis-pasienter, samt HIV. Altså pasienter med svekket immunforsvar.

I to prevalensstudier av JC-viruset ble det funnet at 39 til 58 % av befolkningen er seropositive for JC-viruset. Viruset er latent i normalt fungerende immunforsvar.

PML er også utviklet ved bruk av Rituximab, og steroidhormoner (for eksempel progrestrone, kortison og DHEA preperater).

Bildet viser:  Quantification of inflammation and virally infected cells within demyelinating lesions in MS–PML–IRIS, ongoing MS–PML, and non-MS PML. Numbers of T cells (CD3), CD8+ T cells (CD8), B cells (CD20), plasma cells (CD138), and virally infected cells (PAb2003) were analyzed within demyelinating lesions in MS–PML–IRIS, ongoing MS–PML, and control groups. The median and range are indicated.

Bildet viser en mannlig HIV-pasient med PML. (PML-IRIS) Som vi ser at prøveverdien er de stort sett normale men lav verdi av hvite blodlegemer.

Oppsummering og refleksjoner:

IRIS-fenomenet er interessant i ME-pasienter av minst to hovedgrunner, hvor av det ene er i behandlingssammenheng med immunmodulerende medikamenter og det andre om IRIS-fenomenet observert som følge av rekonstruksjon av immunsystemet foregår som en naturlig del av utviklingen i sykdommen ME.

Bruken av immunmodulerende og immunstyrkende medikamenter har til hensikt å normalisere immunforsvaret og dertil normalisere T-hjelper cellene.

IRIS ble rapportert til å forekomme 20 til 30 % ved bruk av GcMAF behandling. Sammen med behandlingen er det flere som har gått på langvarig bruk av malariamedisinen Artesunante (noe vi kan fortelle mer om i ett senere innlegg). I tillegg ble det opplyst at ca 80 % fikk bivirkninger som ligner på IRIS og ikke er direkte relatert til typisk «dye-off»-reaksjoner.

IRIS-fenomenet har vært godt kjent siden 90-tallet og som beskrivelsen i innlegget om IRIS-fenomenet er det altså mange likheter med selve sykdommen ME, spesielt med tanke på funn som er gjort både med forhøyete TGF-beta, IL-6 og aktiviserte T-celler. Hvor lenge det egentlig har vært kjent at GcMAF kan utløse IRIS i HIV-pasienter er ukjent, men i alle fall siden 2010. Yamamoto skrev allerede i 1995 en publikasjon om GcMAF og HIV.

Nok en gang kan jeg ikke annet enn å presisere at denne informasjonen burde være kjent for Kenny De Meirleir og risiko for IRIS-indusert skadevirkning på ME-pasienter.

I oppsummeringen om cytokiner del to hører vi også om Neopterin og Quin som er funnet med forhøyete nivåer av i ME-pasienter som følge av makrofag-aktivitet. Riktignok som respons på IFN-gamma, men ikke alle har reduserte verdier og økt makrofag-aktivitet er målsettingen for behandling med GcMAF for økt fagocytose. Hvilken betydning og eventuell konsekvens dette har kan vi bare spekulere i?

 Rituximab:

Det er grunn til å anta at det vil komme til å forekomme inverse reaksjoner når en setter i gang en større studie. At en vil i starten av behandlingen få en økning i inflammasjonsverdiene og dette vil vises som økt verdi av C4a er antatt, fordi det forekommer i tilsvarende studier. Hvor mange som vil komme til å utvikle IRIS gjenstår å se.

IRIS fenomenet og hvem som er mest disponert for å utvikle IRIS er fremdeles uklart.

 Utredning av patogener og forsinket hypersensitivitet (noe som gjøres i HIV-pasienter):

Som det fremgår av blogginnlegget er bred screening etter patogener av essensiell betydning før oppstart av enhver immunmodulerende behandling pga risiko for IRIS.

I denne setningen skal jeg faktisk komme med en konklusjon: screening etter JC-virus og mycobakterier og andre patogene sopp-arter/antigener bør iverksettes i ME-pasienter.

Det samme gjelder den generelle utredningen av immunforsvaret.

 Behandling generelt:

Når vi snakker om medisinsk behandling av ME-pasienter er det behandling av patogener så langt tålegrensen for behandling er tilstede.

Hovedmålet med behandlingen er å redusere inflammasjon-faktorene/triggere og dette kan gjennomføres med enkle og små tiltak. Der er alltid ett men: de aller sykeste og noen er rimelig behandlings-resistente i den forstand at meget lite tolereres av behandlingstiltak alt i fra kosttilskudd til medikament behandling. Da gjelder det ytterst få tiltak som IV saltvann, ringer, IV næring og mat og drikke og alt av andre agenser som ikke provoserer sykdommen. Skjerming for ytre stimuli og stabil temperatur. Infeksjoner må behandles.

Behandling av ME-syke er en utfordring og en vanskelig oppgave.

Fenomenet IRIS – en naturlig utvikling av sykdommen ME?

Når en går gjennom patofysiologien til IRIS fenomenet kan en ikke la være å undre seg over likhetene. For eksempel så er Th17 også observert i IRIS, det samme som i ME-pasienter. Latente virus som reaktiverer, inflammasjon, kronisk aktivisert immunforsvar og summen er vedvarende symptomaktivitet svært lik det som er observert i IRIS.

Utvikling av autoimmune sykdommer er heller ikke uvanlig etter en viss tids sykdom. Og som vi ser av Klimas oppsummering så er autoimmune sykdommer nevnt opptil flere ganger.

 Kan det tenkes at ved en gradvis type ME hvor det er en innsykning/forverring av sykdommen er ett resultat av ett IRIS-fenomen og at vedvarende symptomaktivitet er av dens årsak?  

Kilder og referanser:

1. Trøseid et al. (2009). Immunrekonstitusjonssyndrom ved behandling av hivinfeksjon. Tidsskriftet 23/2009.

2. Immune reconstitution inflammatory syndrome (Wiki)

3. French, M. (2009). Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome: A Reappraisal

4. Metz et al. (2012) Pathology of immune reconstitution inflammatory syndrome in multiple sclerosis with natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy.

5. progressive multifocal leukoencephalopathy (wiki)

Blogginnlegg om: Immunsystemet i ME-pasienter:

Immunsystemet til ME pasienter: immunceller og cytokiner – en intro del 1

Immunsystemet til ME pasienter: immunceller og cytokiner – en intro del 2

Behandling med GcMAF på ME-pasienter:

På ME-fronten: Behandling med GcMAF – en intro

På ME – fronten: Behandling med GcMAF – er den kurativ?

2 kommentarer om “Immunsystemet til ME-pasienter: Fenomenet IRIS hva er det?

  1. catalyzator

    Her var det mye snadder for en infosulten hjerne😆 bare så synd at den ikke er så veldig motagelig akurat nå og leseferdighetene er liksom på et lavmålsstadie… men jeg leser … og kanske jeg forstår litt om en ukes tid eller tre … Gode søndagsklemmer herfra !

    1. Heia😀

      Ja alt til sin tid… vel dagen blei ikke akkurat som forventa når en åpner face og ser de ME syke barna og bare går helt i oppløsning. Pleier ikke akkurat å grine mye men det bare rant helt over. Ikke noe bedre av å se twitter oppdatteringer fra visse så de der banneorda ligger så opp i dagen at hmmm… oppvokst nordpå så om du har hørt han som strever med den vaskemaskinen så kan du skjønne nivået…
      🙄 så passelig dauesliten, jaja bare litt mer enn det normale abnormale – enda æ nettopp nesten har stått oppigjen fra tre timer som normalt sengesøvn/hvile..

      *klæmma til dæ å*

Legg igjen en kommentar

Fyll inn i feltene under, eller klikk på et ikon for å logge inn:

WordPress.com-logo

Du kommenterer med bruk av din WordPress.com konto. Logg ut / Endre )

Twitter picture

Du kommenterer med bruk av din Twitter konto. Logg ut / Endre )

Facebookbilde

Du kommenterer med bruk av din Facebook konto. Logg ut / Endre )

Google+ photo

Du kommenterer med bruk av din Google+ konto. Logg ut / Endre )

Kobler til %s