Pågående ME/Rituximab-studier ved Haukeland, Bergen: Prosjektbeskrivelse for protokollene KTS-2-2010 og KTS-3-2010

KTS-2-2010 og KTS-3-2010 er en forlengelse av Øystein Fluge og Olav Mella sin fase II studie ved bruk av Rituximab på ME-pasienter, som ble publisert 19 oktober 2011 i PLoS ONE. Som det fremgår av prosjektbeskrivelsen er det to separate studier, hvor begge er en åpen studie med Rituximab induksjon og vedlikeholdsbehandling. KTS-2-2010 inkluderer alle pasientene som fremdeles tilfredsstiller inklusjonskriteriene fra hovedstudien.

KTS-2-2010 har vitenskapelig tittel: B-lymfocytt deplesjon ved bruk av det monoklonale anti-CD20 antistoff Rituximab ved kronisk tretthetssyndrom. En åpen fase II studie med Rituximab induksjon og vedlikeholdsbehandling.

KTS-3-2010 har vitenskapelig tittel: B-lymfocytt deplesjon ved bruk av det monoklonale anti-CD20 antistoff Rituximab for pasienter med svært alvorlig kronisk tretthetssyndrom. En åpen fase II studie med Rituximab induksjon og vedlikeholdsbehandling hos pasienter i funksjonsklasse III-IV.

I dette innlegget blir hele prosjektbeskrivelsen gjengitt som helhet. Prosjektbeskrivelsen ser ut til å være innlevert REK 4 mai 2010. Disse studiene hadde prosjektstart 15 august 2010 og forventes ferdigstilt 31 desember 2013. Søknaden til REK blir gjengitt i ett senere innlegg. Prosjektbeskrivelsen sier en god del om både hypotesen, hvorfor de mistenker en mulig autoimmun sykdomsprosess i ME pasienter og beskriver en rekke objektive immunologiske målbare parametre som ble utført under studien, men som ikke er beskrevet (resultater ikke offentliggjort) i PLoS ONE studien Fluge et al (2011).

  

Prosjektbeskrivelsen er som følger:

B-LYMFOCYTT DEPLESJON VED BRUK AV DET MONOKLONALE ANTI-CD20 ANTISTOFF RITUXIMAB VED KRONISK TRETTHETSSYNDROM

 

Bakgrunn og grovskisse

Vår forskningsgruppe ved Kreftavdelingen, Haukeland Universitetssykehus (HUS), har nylig publisert en pilotstudie om vellykket bruk av B-celle deplesjon som terapeutisk intervensjon ved kronisk tretthetssyndrom (KTS). Tilstanden benevnes også chronic fatigue syndrome (CFS) eller Myalgisk Encephalomyelopati (ME) [1]. Denne pilotstudien med repetert behandling hos tre pasienter, er den første i verden som beskriver dette behandlingsprinsippet ved KTS. Den radikale symptomforbedringen sett hos tre pilotpasienter gir en sterk indikasjon på at B-lymfocyttene spiller en viktig rolle i vedlikeholdet av symptomene ved denne kroniske, invalidiserende sykdommen. Studien peker også på sannsynlige mekanismer for utløsning av tilstanden.

I samarbeid med Nevrologisk avdeling, HUS, gjennomfører vi nå en dobbeltblind, placebokontrollert studie av B-lymfocyttdeplesjon med det monoklonale antistoffet rituximab (Mabthera) hos 30 pasienter, hvor pasientene observeres inntil ett år etter intervensjonen.

Studien er godkjent i Regional Etisk Komite (Prosjekt 5.2008.67), Norsk Samfunnsvitenskapelig Datatjeneste (NSD), og har EudraCT nr. 2007-007973-22. Første pasient ble inkludert i juni 2008, og siste pasient i juni 2009, og pasientene observeres inntil ett år etter intervensjonen.

Studien er nå i henhold til protokoll avblindet for undersøkerene. Resultatene fra preliminære analyser bekrefter at behandling med Rituximab er assosiert med klar klinisk respons hos en andel av KTS pasienter.

Studien har dessuten gitt rikholdig prøvemateriale, som gjør at biologiske parametre tatt på ulike tidspunkt kan korreleres til respons og manglende respons. Vårt mål er at analyser av biologisk materiale før intervensjon og ved repeterte prøver i oppfølgningsperioden vil muliggjøre arbeidet med deteksjon av en spesifikk biomarkør for tilstanden.

Kronisk tretthetssyndrom (KTS)

Kronisk tretthetssyndrom (Chronic Fatigue Syndrome, heretter kalt KTS) eller Myalgisk Encephalomyelopati (ME) ble definert i 1988, med reviderte kriterier i 1994 [2]. KTS er en klinisk definert entitet, der diagnosen er avhengig av utredning for å utelukke andre somatiske eller psykiatriske sykdommer assosiert med fatigue.

Hovedsymptomet er en alvorlig utmattelse, oftest med en definert sykdomsdebut, som persisterer minst 6 påfølgende måneder og som forverres ved fysisk aktivitet. Utmattelsen fører til betydelig redusert funksjon og aktivitet for pasientene, også mht yrke/skolegang og sosiale aktiviteter, og resulterer ofte i varig uførhet.

KTS kjennetegnes også av persisterende eller tilbakevendende symptomer, som kognitiv dysfunksjon med redusert korttidshukommelse og konsentrasjonsvansker, muskelsmerter, leddsmerter, hodepine og søvnforstyrrelser. En del pasienter har plager med sår hals og ømme lymfeknuter særlig etter anstrengelser. Mange har symptomer fra det autonome nervesystem, som forstyrret temperaturregulering, ortostatisk hypotensjon, kvalme og irritabel tarm. Selv om mange studier har vist ikke-konsistente subtile forandringer i ulike blodprøver eller radiologiske undersøkelser, er det ingen akseptert biomarkør for sykdommen, og det finnes ingen sensitiv og spesifikk diagnostisk test.

Prevalensen av KTS er uavklart, men antas å være cirka 0.3 %, og sykdommen er 3 ganger så vanlig hos kvinner som hos menn [3]. KTS er hos mange pasienter forbundet med betydelig morbiditet. Mange pasienter er unge, men ute av stand til å arbeide, og med høyt forbruk av helse- og støttetjenester fra samfunnet. De helseøkonomiske konsekvensene av KTS er således betydelige. I USA er det beregnet samfunnskostnader på 20-25 milliarder dollar årlig.

 

Etiologi

Etiologi for KTS er fortsatt ukjent. De ulike hypotesene som har vært lansert inkluderer patogenetiske mekanismer innen immunologi, virologi, endokrinologi eller psykiatri.

Årsaken har vært antatt å være multifaktoriell, der både verts- og miljøfaktorer har betydning. Der er et betydelig behov for å avklare sykdommens etiologi og patogenese, for å utvikle biomarkører og diagnostiske tester, samt for å utvikle spesifikk behandling [4].

Det er utført flere studier av genekspresjon med mikromatriseteknikk ved KTS som indikerer at det foreligger spesifikke, men komplekse endringer i genuttrykk som er assosiert med sykdommen, spesielt innen immunregulering og i kroppens forsvarsmekanismer [5-9].

Genekspresjonsstudiene er ikke konklusive, men antyder forstyrrelser i gener som representerer ulike cellulære funksjoner.

Et hovedtema i diskusjon om etiologi ved KTS er vedvarende immunderegulering, i etterkant av et eksogent stimulus, som oftest en viral infeksjon. Blant de ulike mikrobene som synes å kunne være av patogenetisk betydning er Epstein-Barr virus [10], enterovirus [11], parvovirus B19 [12], cytomegalovirus [13], human herpesvirus type 6 [14, 15] og Chlamydia pneumoniae [16]. Litteraturen er på ingen måte konklusiv [17].

I oktober 2009 ble det publisert en amerikansk studie som viste at KTS pasienter kunne være infisert med et nyoppdaget retrovirus XMRV, noe som kunne være en mulig årsak til sykdommen [18]. To seinere studier fra Storbritannia, samt en fra Nederland kunne ikke påvise dette viruset hos noen KTS pasienter [19-21].

Vi har testet de 30 pasientene i vår pågående studie, samt 3 pilotpasienter fra den publiserte kasuistikk-serien [1] for forekomst av XMRV, med 10 ulike PCR-oppsett, fra bade genomisk DNA og total RNA som templat, men har heller ikke kunnet påvise viruset. Vi tror derfor ikke XMRV er en hovedårsak til KTS hos våre pasienter.

Redusert NK-celle cytotoksisitet har vært lansert som en viktig patogenetisk faktor [22, 23]. Høyere nivå av sirkulerende B-lymfocytter samt endret ekspresjon av adhesjonsmolekyler i NK-celle subgrupper er vist [24], og T- og NK-celler fra KTS pasienter uttrykker lavere nivå av det intracellulære granula proteinet perforin, som indikerer redusert cytotoksisk evne [25].

Det mest konsistente funn i laboratorieprøver er lav NK-celle cytotoksisitet, men også øket antall CD8+ T-celler, øket antall CD20+ B-lymfocytter, og økning i en B-celle subgruppe med uttrykk av CD20 og CD5 [26] er beskrevet. De foreliggende data for immunderegulering er imidlertid ikke konsistente [27] og studiene av varierende kvalitet [28]. De immunologiske aspekt ved KTS har vært oppsummert [29].

Autoimmunitet er blant de patogenetiske mekanismene som har vært lansert. Forekomst av anti-muskel og anti-CNS antistoff [30], antinukleære antistoff [31], antistoff mot mikrotubuli-assosiert protein 2 og ssDNA [32], muskarine cholinerge reseptorer [33], antistoff mot uløselige cellulære antigener [34], eller et autoantistoff rettet mot protein med størrelse 68 og 48 kDa protein [35] har ikke gitt konklusive data. Det er derfor foreløpig ingen direkte evidens for tilstedeværelse av patogene autoantistoff, eller for T-cellemediert autoimmunitet ved KTS.

Autoimmunitet mot vasoaktive neuropeptider har vært lansert som en patogenetisk mekanisme for KTS [36], men uten støtte fra eksperimentelle studier, og slike autoantistoffer har heller ikke vært påvist. To nye studier har vist forekomst av autoantistoff mot transcripton coactivator P75 [37] og mot kardiolipin [38].

Behandling

Det er for tiden ingen etablert eller akseptert medikamentell behandling ved KTS.

Sykdommens ukjente etiologi er sannsynligvis årsaken til det lave antall studier som evaluerer et behandlingsprinsipp basert på en biologisk hypotese. Mangelen på kausale sykdomsmekanismer er også en grunn til at det ikke foreligger standard spesifikk behandling av KTS. En systematisk oversiktsartikkel konkluderte med at KTS skal behandles i tråd med en “biopsykososial modell” med vekt på muskulær rehabilitering, gradert trening, kombinert med kognitiv terapi [39].

Idet en hovedtyngde av foreliggende litteratur antyder en immunsystem deregulering, sannsynligvis utløst av eksogent stimulus, oftest en viral infeksjon, har to studier forsøkt bruk av intravenøs immunglobulin ved KTS. Den ene var en kasusrapport med 3 pasienter som viste bedring av de kliniske symptomene og endret cytokin deregulering [40].

I en dobbelblind, placebokontrollert, randomisert studie med 71 unge pasienter med KTS, var det noe bedring i den gammaglobulinbehandlete gruppen ved 6 måneders kontroll, mens både placebogruppen og de som fikk gammaglobulin rapporterte bedring ved 3 mnd oppfølgning [41].

Ni av 12 pasienter med fatigue og forhøyete nivå av antistoff mot Epstein-Barr virus eller humant herpes virus-6 fikk noe bedring av symptomene ved bruk av valgangciclovir, men det var usikkert om dette var mediert via en antiviral eller immunmodulerende effekt [42].

 

Klinisk observasjon

Ved Kreftavdelingen, Haukeland Universitetssykehus, observerte vi en påfallende symptomatisk bedring etter cytotoksisk kjemoterapi med MIME-regimet [43], hos en 40 år gammel kvinne med stabil KTS i flere år (sykdomsdebut i 1997, etter en Epstein-Barr virus infeksjon) og som seinere fikk Hodgkin’s lymfom. I tillegg til den cytotoksiske effekten, har en av cellegiftene som ble benyttet (Methotrexat) også immunmodulerende effekter.

Methotrexat benyttes i utstrakt grad som lavdosert ukentlig, peroral behandling ved en rekke autoimmune sykdommer. Blant effektene av Methotrexat ved rheumatoid artritt er en moderat B-celle deplesjon [44]. Den markerte bedringen av fatigue under MIME-regimet var ikke forventet, idet KTS pasienter ofte tåler ulike typer stress inkludert medikamenter dårlig.

Endringene i almenntilstand og utmattelse ble ikke oppfattet som relatert til hennes lymfomsykdom. Symptombedringen varte i cirka 5 måneder, med så igjen gradvis økende fatigue og smerter.

Ved litteraturgjennomgang om KTS, for å belyse den observerte kliniske effekten hos vår pasient, konkluderte vi med at immunsystem modifikasjon var mest sannsynlige årsak til symptomforbedringen vi så. Litteraturen antyder som beskrevet overfor dysregulering både i T-cellene, NK-cellene og i B-cellerekken. Det er mulig en kronisk B-celle aktivering er indirekte eller direkte vesentlig både for KTS symptomatologi og for de mange subtile fysiologiske endringene som er rapportert, som sirkulasjonsendringer i hjernen [45], og sporadiske rapporter om lymfocyttinfiltrat i hjernevev, spinale rotganglier, eller i hjertemuskulatur. B-celle modulerende behandling kunne tenkes å virke på ulike nivå, ved eventuell autoantistoffproduksjon fra autoreaktive B-celle kloner, i interaksjonen med Tcellesystemet (antigen-presentasjon), og ved regulering av andre effektorer i immunsystemet, som dendritiske celler og makrofager [46].

Med bakgrunn tilgjengelig viten om KTS, og den observerte kliniske responsen hos vår pasient med betydelig bedring av fatigue, kognitiv funksjon og smerter hos vår KTS pasient etter immunmodulerende cytotoksisk behandling, mente vi at konseptet med B-celle deplesjon ved KTS burde testes. Før vår nylig publiserte pilotstudie [1] fantes ingen rapporter i litteraturen som har beskrevet dette.

 

Pilotpasientforsøk

Vi behandlet tre pilotpasienter med KTS med bruk av det monoklonale antistoffet Rituximab, rettet mot CD20 molekylet som er uttrykt på de ulike stadier i B-cellenes modning (men ikke på stamceller i beinmargen eller på plasmacellene). Rituximab gir en betydelig B-celle deplesjon i løpet av få dager etter behandling, der en vanligvis ikke kan påvise B-celler ved immunfenotyping av perifert blod. Rituximab har de seinere år i økende og etter hvert betydelig grad vært anvendt ved ulike autoimmune sykdommer, som f. eks rheumatoid artritt.

Varighet av B-celle deplesjon, B-celle ”retur” over det påfølgende året etter behandling, og relasjon av disse parametre til klinisk effekt ved rheumatoid artritt er beskrevet [44, 47].

Vi har nå fulgt de 3 pilotpasientene mer enn to år. To pasienter har fått Rituximab infusjon fire ganger, en pasienter infusjon fem ganger. For to av pasientene har en behandlingsrunde vært kombinert med ukentlig lavdosert peroral Methotrexat. Vi har observert betydelige responser på omtrent samtlige symptomer knyttet til KTS, med markert bedring av fatigue og utmattelse, betydelig bedring av kognitive funksjoner som konsentrasjon, hukommelse og evne til å tenke klart, samt bedring av andre symptomer som smerter, diaré, svetting, lyd- og lysømfintlighet og søvnproblemer.

To av pasientene hadde betydelig respons fra cirka 6-16 uker etter første infusjon, med påfølgende gradvis symptomforverring. Ved ny behandling seinere var det subjektivt bedre og mer langvarig respons i kombinasjon med ukentlig Methotrexat. En pasient hadde lettgradig bedring fra 6 uker etter infusjon, men fikk så en dramatisk klinisk respons fra cirka 5,5 – 11 mnd etter behandlingen, deretter med påfølgende residiv. Ved nye behandlinger har pasientene hatt et svært likt forløp for klinisk effekt og senere residiv.

Disse erfaringene er nylig publisert [1]. Figuren nedenfor er hentet fra publikasjonen og viser symptomforløpet i oppfølgningsperioden. Som beskrevet i artikkelen er vi overbevist om at de betydelige kliniske effektene vi har observert er relatert til intervensjonen med B-celle deplesjon ved bruk av Rituximab, og i kombinasjon med ukentlig Methotrexat.

Som beskrevet i artikkelen er vi overbevist om at de betydelige kliniske effektene vi har observert er relatert til intervensjonen med B-celle deplesjon ved bruk av Rituximab, og i kombinasjon med ukentlig Methotrexat.

 

Hypotese

På bakgrunn av pilotpasient observasjoner og gjennomgang av litteratur er det vår hypotese at KTS i utgangspunktet er en immunologisk sykdom hos mange pasienter, der B-lymfocytter synes å være involvert i patogenesen. Nervesystemet er et sannsynlig target for en eventuell autoreaktiv immunologisk prosess, basert på det typiske symptombildet pasientene presenterer. Alternativt kan andre funksjoner der B-cellene er involvert være påvirket ved sykdommen.

I tråd med forløpet av en del andre autoimmune sykdommer tror vi den aktive immunologiske prosessen kan være forbigående hos noen KTS pasienter, men at de cerebrale (sekundære ?) funksjonsforstyrrelsene likevel synes å persistere hos mange, slik at de tross en overstått immunpatogen tilstand likevel har vedvarende symptomer. Slike pasientene kan tenkes å bli bedre etter intensivert kognitiv terapi.

Våre tre pilotpasienter med betydelig respons hadde vært syke i henholdsvis 7-10 år. Hos disse pasientene er det lite trolig at kognitiv behandling kan endre sykdomsbildet vesentlig, og medikamentell intervensjon mot B-cellene er da et logisk angrepspunkt.

 

Pågående dobbeltblind, placebokontrollert fase II studie (KTS-1-2008)

I samarbeid med Nevrologisk avdeling, HUS, gjennomfører vi (Kreftavdelingen, HUS) nå en dobbelblind, placebokontrollert, singel senter, randomisert fase II studie med 30 pasienter med KTS, der 15 pasienter har fått B-celle modulerende behandling, og 15 pasienter placebo (saltvann). Studien er godkjent av Statens Legemiddelverk, Regional Etisk Komite og Norsk Samfunnsvitenskapelig Datatjeneste.

Pasientene følges i minst 12 mnd for effekt og eventuell toksisitet, med klinisk vurdering, egenrapportering av symptomer, og labprøver hver 4 uke første 4 mnd, senere hver annen mnd. Første pasient ble inkludert i juni 2008 og siste pasient (nr 30) ble inkludert ultimo juni 2009. I henhold til protokollen er koden for hvilken intervensjon pasientene har fått nå åpnet, 8 mnd etter at siste pasient ble inkludert (dvs medio februar 2010).

De foreløpige resultatene fra analysene bekrefter at Rituximab er assosiert med betydelig klinisk respons hos en andel av KTS pasientene. Som foreløpig konfidensiell informasjon viser resultatene at 8 av 15 pasienter i rituximab-gruppen har oppnådd en klar respons (“overall response”, uavhengig av tidsrom i oppfølgningstiden) mens 1 av 15 i placebogruppen tilfredsstiller kriteriene for klar respons (p=0.017). I tillegg har to pasienter i rituximabgruppen og en pasient i placebogruppen “moderat” respons (10/15 vs 2/15, p=0.009). For de enkelte tidspunkt i oppfølgningen er det signifikant forskjell på respons ved 7 og 8 mnd oppfølgning etter intervensjon, basert på pasientenes egenrapportering av symptomendring hver annen uke. I tillegg viser legens rapporteringsskjema også signifikant forskjell på gruppene ved 6 mnd og 8 mnd kontroll. Analysene er også kontrollert av statistiker.

Det primære endepunkt for studien, som var effekt på symptombildet etter 3 mnd oppfølgning, er negativt, dvs uten forskjell på Rituximab- og placebo-gruppe mht egenrapportering eller legens rapportering av symptombildet. Det er interessant at det observeres kortvarige “bedringer” av få ukers varighet de første 4-5 mnd etter intervensjon også i placebogruppen, som imidlertid ikke tilfredsstiller krav til respons, og som gir støy ved statistiske analyser frem til 5 mnd oppfølgning.

Pasientene med klar respons merker begynnende bedring fra 2 til 6 mnd etter intervensjonen.

To pasienter i rituximabgruppen har fått en betydelig respons fra omtrent 4 mnd etter intervensjonen, der begge er uten tegn til tilbakefall av symptomene etter > 80 ukers oppfølgning. Flere pasienter har hatt respons av ulik varighet (f.eks 2-6 mnd, 3-10 mnd, 3-11 mnd, 6-8,5 mnd, 5-7 mnd) før tilbakefall.

To pasienter i rituximabgruppen har fått en moderat oppblussing av pre-eksisterende psoriasis, noe som kan være en bivirkning av behandlingen. Det er ikke observert annen toksisitet, og det har ikke vært registrert alvorlige infeksjoner. Disse resultatene bearbeides nå til ny publikasjon.

 

Biobank

Vi har gjennom siste 20 mnd bygget opp en biobank med serum, plasma og fullblod fra pasientene med regelmessig prøvetaking etter 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 12 mnd. Denne er godkjent av Biobankregisteret. Vi disponerer derfor nå prøver fra alle KTS pasientene før behandling, og med regelmessige intervaller i hele oppfølgningsperioden. Pasientene kan nå klassifiseres som respondere for Rituximab-behandlingen, non-respondere, samt placebogruppe (saltvann).

Vår hypotese er at KTS er en autoimmun sykdom med target i nervesystemet. Vi har derfor siste året arbeidet med jakt på evt autoantistoff mot proteiner uttrykt i vev fra sentralnervesystemet og fra det perifere nervesystem. For dette formål har vi startet screening med ulike cDNA ekspresjonsbibliotek mot serum fra pasienter.

Vi har gjennomført en rekke western immunoblot-eksperimenter, og holder nå på med immunpresipitering for deteksjon av autoantistoff i pasientserum. Det er lagt plan for bruk av proteomikk-analyser inklusiv masse-spektrofotometriske teknikker for identifikasjon av mulige target for en autoreaktiv prosess.

Spesifikke autoantistoff vil ha potensiale som diagnostiske markører for KTS og vil kanskje være prediktivt for hvem som kan ha terapeutisk nytte av behandling med B-celle deplesjon.

En spesifikk diagnostisk test vil også kunne være patenterbar med potensiell økonomisk inntjening for helseforetaket.

 

Ny klinisk studie KTS-2-2010 (åpen, fase II)

I henhold til protokoll innsendt til Regional Etisk Komite for vurdering, ønsker vi nå å videreføre arbeidet med utviding av konseptet for B-celle deplesjon ved KTS. Mens den gjennomførte studien (KTS-1-2008) viser “proof of principle” mht effekt av Rituximab ved KTS, tror vi neste studie der pasientene blir mer langvarig B-celle depletert vil vise hvor gode og langvarige responsene kan bli. Skissen for intervensjon i ny studie er basert på erfaringer fra pilotpasienter som har fått Rituximab gjentatte ganger [1], dessuten observasjon av responsmønster (responsvarighet og effekt) i den pågående studien (KTS-1-2008).

Vi har erfaring med vedlikeholdsbehandling med Rituximab ved maligne B-celle lymfom, der slik behandling er vanlig og oftest gis hver 3 mnd i to år, etter gjennomført induksjonbehandling som oftest vil være cytostatika kombinert med Rituximab (vanligvi 6-8 ganger gitt med 3 ukers mellomrom). Vi har også observert en pasient i avdelingen (ikke i studien) som fikk cellegiftbehandling inklusiv 8 x Rituximab for et høygradig B-celle lymfom. Hun hadde også hadde hatt KTS i 8 år, der det sålangt har tilkommet en klar respons på KTS symptomer (samt komplett respons av lymfomsykdommen) i mer enn ett år etter intervensjonen.

Som anført i protokollen vil vi undersøke effekt på symptombildet ved KTS, etter infusjoner med det monoklonale anti-CD20 antistoff Rituximab (Mabthera®) (500 mg/m2, max 1000 mg per infusjon) gitt med to ganger med 2 ukers mellomrom (som i KTS-1-2008), etterfulgt av vedlikeholdsinfusjoner med Rituximab (500 mg/m2, max 1000 mg per infusjon) etter 3, 6, 10 og 15 mnd. Deretter observasjon mht respons, evt residiv av symptomer, og evt toksisitet, til 3 år etter intervensjonen. Pasienter som ikke viser tegn til respons ved vurdering før 10 mnd infusjon, klassifiseres som non-respondere og får ikke ytterligere Rituximab-infusjoner, men observeres videre mht evt toksisitet.

Årsak til kortere intervall mellom Rituximab-infusjoner første halvår er erfaringer fra pågående studie, der noen pasienter som får “sein” respons (med start av respons fra >5 mnd etter intervensjon) synes å ha mer kortvarig respons før tilbakefall av symptomene. I den pågående studien er det også 2-3 pasienter som fikk en begynnende bedring fra circa 6 mnd etter infusjon (på et tidspunkt der B-celle tallet igjen var stigende), som ikke tilfredsstilte kravene til respons men der vi etter vurdering mener intervensjonen har påvirket sykdomsbildet, selv om de er klassifisert som non-respondere i studien. Vi tror derfor responsraten i den pågående studien ville vært høyere dersom vedlikeholdsbehanding var inkludert. Piloterfaringene tilsier også at responsvarigheten er en viktig faktor for intervall mellom infusjoner i vedlikeholdsbehandling.

Tatt i betrakting at to pasienter så langt er uten tilbakefall > 80 uker etter intervensjon med Rituximab i KTS-1-2008 (dvs med to infusjoner med to ukers intervall), ønsker vi i neste studie også å registrere om intensivert B-celle deplesjon inklusiv vedlikeholdsinfusjoner kan få sykdommen til å ” brenne ut” hos flere pasienter slik at de får varig bedring, og kan øke deltakelse i skolegang, studier, yrkesliv, samt sosiale relasjoner.

 

Ny klinisk studie KTS-3-2010 (åpen, fase II)

I tillegg til KTS-2-2010 (beskrevet overfor) ønsker vi i tillegg å gjennomføre en åpen fase II studie (KTS-3-2010) der det inkluderes 10 pasienter med svært alvorlig KTS, i funksjonsklasse WHO III (oppegående mindre enn halvparten av dagen, og må ellers være i ro i seng eller stol) eller i funksjonsklasse IV (vesentlig sengeliggende, og må ha hjelp til stell og pleie).

Protokollen for denne studien (KTS-3-2010) er ellers basert på samme eksklusjonskriterier som KTS-2-2010, og følger samme opplegg for utredning før intervensjon, og i utgangspunktet samme behandlingsopplegg som KTS-2-2010, dvs to infusjoner med to ukers mellomrom initialt, og deretter påfølgende vedlikeholdsinfusjoner etter 3, 6, 10, 14, og 18 mnd.

I KTS-3-2010 vil det måtte utvises større fleksibilitet mht valg av behandlingssted og kontrollopplegg, avhengig av hvor i landet pasientene er lokalisert. Vi ønsker ikke å gjennomføre Rituximab-infusjon i hjemmene, grunnet fare for allergiske reaksjoner. For en del av pasientene kan behandlingen foregå ved Kreftavdelingen, HUS. For noen pasienter med lang reisevei til HUS, der påkjenningen ved transport og innleggelse ved blir for stor, vil vi forsøke samarbeid med lokalsykehus mht innleggelse for intervensjon, og bruk av hjemmesykepleie/ fastlege for blodprøvetaking og registrering i oppfølgningsperioden.

Pasienter som ikke viser tegn til respons ved vurdering før 10 mnd infusjon, klassifiseres som non-respondere og får ikke ytterligere Rituximab-infusjoner med observeres videre mht evt toksisitet.

Hypotesen for KTS-3-2010 er at prolongert B-celle deplesjon også kan påvirke sykdomsbildet hos pasienter med svært alvorlig KTS. For denne pasientgruppen, som tåler svært lite ekstern påvirkning, kan en forvente at behandlingen vil kunne medføre forverring initialt (grunnet flytting fra hjemmet for behandling, andre omgivelser, stikk, prøvetaking og infusjoner). For pasienter som kanskje ikke oppnår respons, vil en således kunne tenke seg at deltakelse i studien ikke medfører en gevinst, men heller øket stressnivå og mulig forverring av symptomene. Denne pasientgruppen har imidlertid en svært alvorlig tilstand med store følger for pasienten selv og familien. De er ofte uten et spesifikt tilbud fra helsevesenet, og det finnes ingen etablert medikamentell behandling.

Vi mener det er etisk forsvarlig å gjennomføre en åpen fase II studie også for noen pasienter i denne kategorien, og et positivt resultat vil kunne ha betydelige implikasjoner for mange pasienter. Våre erfaringer fra den publiserte kasuistikk-serien [1], samt fra den pågående studien (KTS-1-2008) tilsier at det bør være håp om bedring i hvert fall for en del av disse pasientene.

 

Toksisitetsaspekt

I den pågående studien KTS-1-2008 er det ikke observert alvorlg toksisitet. To pasienter i rituximab-gruppen har fått oppblussing av pre-eksisterende psoriasis, som kan være en bivirkning av behandlingen. Det har ikke vært innleggelser grunnet bivirkninger, og ingen alvorlige infeksjoner, gjennom snart 1-2 års oppfølgning.

Vedlikeholdsbehanding med Rituximab ved lymfom er regnet som en trygg behandling.

Likevel må toksisiteten ved Rituximab-behandling ved KTS fortsatt betraktes som ukjent.

En fryktet og potensielt dødelig bivirkning av Rituximab-behandling er progressiv multifocal leukoencephalopati (PML) [48]. Blant cirka 1.5 millioner pasienter som til nå har fått Rituximab enten grunnet B-celle lymfomer eller grunnet autoimmune sykdommer, var det per mai 2009 rapportert 57 tilfeller av PML [48], som gir en risiko < 1 : 50000. Alle som fikk PML hadde fått Rituximab i kombinasjon med cytostatika eller annen imunsuppresiv behandling, og så langt er PML ikke påvist etter Rituximab monoterapi. Likevel er det en teoretisk mulighet, og det vil bli opplyst om dette i pasientinformasjonsskrivene. Andre sjeldne men rapporterte alvorlige bivirkninger kan være lungefortetninger (interstitiell pneumonitt), eller reaktivering av hepatitt B.

Det har siden oktober 2009 vært spekulasjoner om KTS pasienter har en kronisk retrovirus infeksjon (XMRV) som blant annet infiserer lymfocytter og teoretisk kan bidra til svekket immunforsvar [18]. Tre nylige publiserte studier har ikke kunnet påvise viruset hos KTS pasienter i Storbrittania [19, 49], eller i Nederland [21]. Etter ekstensiv tesing med ulike PCR oppsett har vi heller ikke kunnet påvise XMRV hos pilotpasientene eller hos pasienter i den pågående studien KTS-1-2008.

Patogenetiske mekanismer og biomarkør for KTS

Vi målsetning er å intensivere og videreføre arbeidet med kartlegging av patogenetiske mekanismer, samt med deteksjon av eventuell biomarkør for KTS. Vi arbeider med forsøk på deteksjon av eventuelle autoantistoffer som del av mekanismen for KTS, samt med andre mulige sykdomsmekanismer ved KTS som kan involverer B-cellene.

Vi har undersøkt global mRNA ekspresjonsprofil til pasientene før og etter intervensjon med mikromatrisestudier, og leter etter genekspresjonsmønstre i lymfocytter før intervensjon som kan si noe om respons etter Rituximab-behandling. Interessante genkandidater kontrolleres for RNA ekspresjonsnivå med Taqman kvantitativ RT-PCR. Vi fryser fortløpende ned materiale som er egnet for slike analyser. RNA profilering av KTS pasienter er tidligere gjort av andre, uten at det har gitt noe klart svar på virkningsmekanismene, men det er hittil ingen som har koblet dette til en intervensjonsstudie med klinisk effekt hos flere pasienter. Vi har utført studier av granulocyttfunksjon og perforin-assay for pasientene før og 3 mnd etter behandling.

Det er også utført utvidet immunfenotyping av lymfocytter ved alle kontrollene, for å kvantitere B-celler og ulike subpopulasjoner T-celler i perifert blod. Disse data har vært utilgjengelige foreløpig (før studien ble avblindet) men analyseres nå. Det er utført forsøk på deteksjon av retroviruset XMRV med multiple ulike PCR oppsett (vanlig PCR fra genomisk DNA og fra total RNA), nested PCR og Taqman PCR analyser, uten at vi har kunnet påvise viruset verken før intervensjon eller i oppfølgningen hos våre pasienter. Vi planlegger analyser for cytokinprofiler i serum fra det samme pasientmaterialet.

 

Forskningsmiljøet

Den kliniske studien ledes av avd.direktør, prof. Olav Mella, samt overlege dr. med. Øystein Fluge (Kreftavdelingen). Den kliniske studien gjennomføres i samarbeid med Nevrologisk avdeling, HUS.

Cand. scient Kristin Risa er ansatt i prosjektet, og arbeider med vedlikehold av biobank, samt utarbeiding av analysene som er referert overfor. I prosjektgruppen inngår spesialforsker Cand.scient. PhD. Ove Bruland (Medisinsk Genetikk og Klinisk Molekylærmedisin, MGM), samt Prof. Olav Dahl (Kreftavdelingen). I tillegg er det samarbeid med prof. dr. med.

Eystein Husebye, dr.scient Anette Wolff (Institutt for Indremedisin,), samt prof. dr. med. Einar K. Kristoffersen (Avd. for immunologi og Mikrobiologi) (alle HUS).

REFERANSER

1. Fluge O, Mella O: Clinical impact of B-cell depletion with the anti-CD20 antibody

rituximab in chronic fatigue syndrome: a preliminary case series. BMC Neurol 2009,

9(1):28.

2. Fukuda K, Straus SE, Hickie I, Sharpe MC, Dobbins JG, Komaroff A: The chronic fatigue

syndrome: a comprehensive approach to its definition and study. International Chronic

Fatigue Syndrome Study Group. Ann Intern Med 1994, 121(12):953-959.

3. Prins JB, van der Meer JW, Bleijenberg G: Chronic fatigue syndrome. Lancet 2006,

367(9507):346-355.

4. Kerr JR, Christian P, Hodgetts A, Langford PR, Devanur LD, Petty R, Burke B, Sinclair LI,

Richards SC, Montgomery J, McDermott CR, Harrison TJ, Kellam P, Nutt DJ, Holgate ST:

Current research priorities in chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis:

disease mechanisms, a diagnostic test and specific treatments. J Clin Pathol 2007,

60(2):113-116.

5. Kaushik N, Fear D, Richards SC, McDermott CR, Nuwaysir EF, Kellam P, Harrison TJ,

Wilkinson RJ, Tyrrell DA, Holgate ST, Kerr JR: Gene expression in peripheral blood

mononuclear cells from patients with chronic fatigue syndrome. J Clin Pathol 2005,

58(8):826-832.

6. Kerr J, Burke B, Petty R, Gough J, Fear D, David M, Axford J, Dalgleish A, Nutt D: Seven

genomic subtypes of Chronic Fatigue Syndrome / Myalgic Encephalomyelitis (KTS/ME):

a detailed analysis of gene networks and clinical phenotypes. J Clin Pathol 2007.

7. Gow JW, Hagan S, Herzyk P, Cannon C, Behan PO, Chaudhuri A: A Gene Signature for

Post-Infectious Chronic Fatigue Syndrome. BMC Med Genomics 2009, 2(1):38.

8. Kerr JR, Petty R, Burke B, Gough J, Fear D, Sinclair LI, Mattey DL, Richards SC,

Montgomery J, Baldwin DA, Kellam P, Harrison TJ, Griffin GE, Main J, Enlander D, Nutt

DJ, Holgate ST: Gene expression subtypes in patients with chronic fatigue

syndrome/myalgic encephalomyelitis. J Infect Dis 2008, 197(8):1171-1184.

9. Aspler AL, Bolshin C, Vernon SD, Broderick G: Evidence of inflammatory immune

signaling in chronic fatigue syndrome: A pilot study of gene expression in peripheral

blood. Behav Brain Funct 2008, 4:44.

10. Lerner AM, Beqaj SH, Deeter RG, Fitzgerald JT: IgM serum antibodies to Epstein-Barr

virus are uniquely present in a subset of patients with the chronic fatigue syndrome. In

Vivo 2004, 18(2):101-106.

11. Chia JK, Chia AY: Chronic fatigue syndrome is associated with chronic enterovirus

infection of the stomach. J Clin Pathol 2007.

12. Matano S, Kinoshita H, Tanigawa K, Terahata S, Sugimoto T: Acute parvovirus B19

infection mimicking chronic fatigue syndrome. Intern Med 2003, 42(9):903-905.

13. Lerner AM, Beqaj SH, Deeter RG, Fitzgerald JT: IgM serum antibodies to human

cytomegalovirus nonstructural gene products p52 and CM2(UL44 and UL57) are

uniquely present in a subset of patients with chronic fatigue syndrome. In Vivo 2002,

16(3):153-159.

14. Chapenko S, Krumina A, Kozireva S, Nora Z, Sultanova A, Viksna L, Murovska M:

Activation of human herpesviruses 6 and 7 in patients with chronic fatigue syndrome. J

Clin Virol 2006, 37 Suppl 1:S47-51.

15. Komaroff AL: Is human herpesvirus-6 a trigger for chronic fatigue syndrome? J Clin

Virol 2006, 37 Suppl 1:S39-46.

16. Nicolson GL, Gan R, Haier J: Multiple co-infections (Mycoplasma, Chlamydia, human

herpes virus-6) in blood of chronic fatigue syndrome patients: association with signs and

symptoms. Apmis 2003, 111(5):557-566.

17. Soto NE, Straus SE: Chronic Fatigue Syndrome and Herpesviruses: the Fading Evidence.

Herpes 2000, 7(2):46-50.

18. Lombardi VC, Ruscetti FW, Das Gupta J, Pfost MA, Hagen KS, Peterson DL, Ruscetti SK,

Bagni RK, Petrow-Sadowski C, Gold B, Dean M, Silverman RH, Mikovits JA: Detection of

an Infectious Retrovirus, XMRV, in Blood Cells of Patients with Chronic Fatigue

Syndrome. Science 2009.

19. Erlwein O, Kaye S, McClure MO, Weber J, Wills G, Collier D, Wessely S, Cleare A: Failure

to detect the novel retrovirus XMRV in chronic fatigue syndrome. PLoS One 2010,

5(1):e8519.

20. Groom HC, Yap MW, Galao RP, Neil SJ, Bishop KN: Susceptibility of xenotropic murine

leukemia virus-related virus (XMRV) to retroviral restriction factors. Proc Natl Acad Sci

U S A 2010.

21. van Kuppeveld FJ, Jong AS, Lanke KH, Verhaegh GW, Melchers WJ, Swanink CM,

Bleijenberg G, Netea MG, Galama JM, van der Meer JW: Prevalence of xenotropic murine

leukaemia virus-related virus in patients with chronic fatigue syndrome in the

Netherlands: retrospective analysis of samples from an established cohort. Bmj 2010,

340:c1018.

22. Caligiuri M, Murray C, Buchwald D, Levine H, Cheney P, Peterson D, Komaroff AL, Ritz J:

Phenotypic and functional deficiency of natural killer cells in patients with chronic

fatigue syndrome. J Immunol 1987, 139(10):3306-3313.

23. Natelson BH, Haghighi MH, Ponzio NM: Evidence for the presence of immune

dysfunction in chronic fatigue syndrome. Clin Diagn Lab Immunol 2002, 9(4):747-752.

24. Tirelli U, Marotta G, Improta S, Pinto A: Immunological abnormalities in patients with

chronic fatigue syndrome. Scand J Immunol 1994, 40(6):601-608.

25. Maher KJ, Klimas NG, Fletcher MA: Chronic fatigue syndrome is associated with

diminished intracellular perforin. Clin Exp Immunol 2005, 142(3):505-511.

26. Klimas NG, Salvato FR, Morgan R, Fletcher MA: Immunologic abnormalities in chronic

fatigue syndrome. J Clin Microbiol 1990, 28(6):1403-1410.

27. Robertson MJ, Schacterle RS, Mackin GA, Wilson SN, Bloomingdale KL, Ritz J, Komaroff

AL: Lymphocyte subset differences in patients with chronic fatigue syndrome, multiple

sclerosis and major depression. Clin Exp Immunol 2005, 141(2):326-332.

28. Lyall M, Peakman M, Wessely S: A systematic review and critical evaluation of the

immunology of chronic fatigue syndrome. J Psychosom Res 2003, 55(2):79-90.

29. Lorusso L, Mikhaylova SV, Capelli E, Ferrari D, Ngonga GK, Ricevuti G: Immunological

aspects of chronic fatigue syndrome. Autoimmun Rev 2009, 8(4):287-291.

30. Plioplys AV: Antimuscle and anti-CNS circulating antibodies in chronic fatigue

syndrome. Neurology 1997, 48(6):1717-1719.

31. Skowera A, Stewart E, Davis ET, Cleare AJ, Unwin C, Hull L, Ismail K, Hossain G, Wessely

SC, Peakman M: Antinuclear autoantibodies (ANA) in Gulf War-related illness and

chronic fatigue syndrome (KTS) patients. Clin Exp Immunol 2002, 129(2):354-358.

32. Vernon SD, Reeves WC: Evaluation of autoantibodies to common and neuronal cell

antigens in Chronic Fatigue Syndrome. J Autoimmune Dis 2005, 2:5.

33. Tanaka S, Kuratsune H, Hidaka Y, Hakariya Y, Tatsumi KI, Takano T, Kanakura Y, Amino

N: Autoantibodies against muscarinic cholinergic receptor in chronic fatigue syndrome.

Int J Mol Med 2003, 12(2):225-230.

34. von Mikecz A, Konstantinov K, Buchwald DS, Gerace L, Tan EM: High frequency of

autoantibodies to insoluble cellular antigens in patients with chronic fatigue syndrome.

Arthritis Rheum 1997, 40(2):295-305.

35. Nishikai M, Tomomatsu S, Hankins RW, Takagi S, Miyachi K, Kosaka S, Akiya K:

Autoantibodies to a 68/48 kDa protein in chronic fatigue syndrome and primary

fibromyalgia: a possible marker for hypersomnia and cognitive disorders. Rheumatology

(Oxford) 2001, 40(7):806-810.

36. Staines DR: Do vasoactive neuropeptides and heat shock proteins mediate fatigue-related

autoimmune disorders? Med Hypotheses 2005, 64(3):539-542.

37. Kuwabara N, Itoh Y, Igarshi T, Fukunaga Y: Autoantibodies to lens epithelium-derived

growth factor/transcription co-activator P75 (LEDGF/P75) in children with chronic

nonspecific complaints and with positive antinuclear antibodies. Autoimmunity 2009,

42(6):492-496.

15

38. Hokama Y, Campora CE, Hara C, Kuribayashi T, Le Huynh D, Yabusaki K: Anticardiolipin

antibodies in the sera of patients with diagnosed chronic fatigue syndrome. J Clin Lab

Anal 2009, 23(4):210-212.

39. Maquet D, Demoulin C, Crielaard JM: Chronic fatigue syndrome: a systematic review. Ann

Readapt Med Phys 2006, 49(6):337-347, 418-327.

40. Kerr JR, Cunniffe VS, Kelleher P, Bernstein RM, Bruce IN: Successful intravenous

immunoglobulin therapy in 3 cases of parvovirus B19-associated chronic fatigue

syndrome. Clin Infect Dis 2003, 36(9):e100-106.

41. Rowe KS: Double-blind randomized controlled trial to assess the efficacy of intravenous

gammaglobulin for the management of chronic fatigue syndrome in adolescents. J

Psychiatr Res 1997, 31(1):133-147.

42. Kogelnik AM, Loomis K, Hoegh-Petersen M, Rosso F, Hischier C, Montoya JG: Use of

valganciclovir in patients with elevated antibody titers against Human Herpesvirus-6

(HHV-6) and Epstein-Barr Virus (EBV) who were experiencing central nervous system

dysfunction including long-standing fatigue. J Clin Virol 2006, 37 Suppl 1:S33-38.

43. Mirza MR, Brincker H: MIME combination chemotherapy in recurrent or refractory

lymphoproliferative malignancies. A phase II study. Acta Oncol 1991, 30(1):17-21.

44. Edwards JC, Szczepanski L, Szechinski J, Filipowicz-Sosnowska A, Emery P, Close DR,

Stevens RM, Shaw T: Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with

rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004, 350(25):2572-2581.

45. Yoshiuchi K, Farkas J, Natelson BH: Patients with chronic fatigue syndrome have reduced

absolute cortical blood flow. Clin Physiol Funct Imaging 2006, 26(2):83-86.

46. Yanaba K, Bouaziz JD, Matsushita T, Magro CM, St Clair EW, Tedder TF: B-lymphocyte

contributions to human autoimmune disease. Immunol Rev 2008, 223:284-299.

47. Leandro MJ, Cambridge G, Ehrenstein MR, Edwards JC: Reconstitution of peripheral blood

B cells after depletion with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis

Rheum 2006, 54(2):613-620.

48. Carson KR, Evens AM, Richey EA, Habermann TM, Focosi D, Seymour JF, Laubach J,

Bawn SD, Gordon LI, Winter JN, Furman RR, Vose JM, Zelenetz AD, Mamtani R, Raisch

DW, Dorshimer GW, Rosen ST, Muro K, Gottardi-Littell NR, Talley RL, Sartor O, Green D,

Major EO, Bennett CL: Progressive multifocal leukoencephalopathy after rituximab

therapy in HIV-negative patients: a report of 57 cases from the Research on Adverse

Drug Events and Reports project. Blood 2009, 113(20):4834-4840.

49. Groom HC, Boucherit VC, Makinson K, Randal E, Baptista S, Hagan S, Gow JW, Mattes FM,

Breuer J, Kerr JR, Stoye JP, Bishop KN: Absence of xenotropic murine leukaemia virusrelated

virus in UK patients with chronic fatigue syndrome. Retrovirology 2010, 7(1):10.

*****

Prosjektbeskrivelse for vedlikeholdsstudier ved bruk av Rituximab på ME-pasienter og bruk av Rituximab på svært alvorlig rammet ME-pasienter kan leses her: Prosjektbeskrivelse for KTS 2 og 3_2010_fase II

*****

14 kommentarer om “Pågående ME/Rituximab-studier ved Haukeland, Bergen: Prosjektbeskrivelse for protokollene KTS-2-2010 og KTS-3-2010

    1. 😀 ja ett utrolig godt ett. Mye spennende lesning – æ e imponert. Kan trygt si æ fikk tilfredstillt en del spørsmål og svar her som ikke er med i selve publikasjonen..
      😀

  1. Spennende😀

    Jeg har vært hos fastlegen min idag, litt frustrerende at han bastant nektet å lese boken men den ligger på kontoret hans hvis han ombestemmer seg…

    Vi får håpe julenissen gir en av oss vikinglottopotten så vi kan finansiere Fluge og Mella videre og samtidig kjøpe oss en flermannsbolig og lage me-kollektiv inærheten av Haukeland Universitetssykehus 😆

    1. 😀 Trur vi får satse på multi-senter-studier så det ikke er så langt å reise.

      Har mer på lager her – og hvem sitter ikke på våre data CAT og kan anbefale kandidater?
      😉 så håper…
      😀 jepp vanvittig spennende og det ser virkelig ut til at de faktisk har inkludert en del immunologiske blodtester, som cytokiner, genekspressjon, fenotyping, utvidet immo – hehe en fornøyd nerd her æ sitter… yey:mrgreen:

      1. Hmmm… høres ut som du insinuerer mellom linjene her noe jeg håper på fordi det er dem som vet mest om min kropp også, fastlegen hadde ikke engang tid til å sette seg inn i min gamle journal… føler jeg møter vanskelig motstand der men han var iallfall blid og hyggelig så jeg hadde en fin dag alikevel og gomla middag hos mamma og fikk prata till «mor-datter-sjiiit» thihihi😆 Jeg skal til LHK i slutten av måneden så da får jeg vel høre litt nytt kanske… men mener bestemt å merke nå at høydoseukene på imunovir er merkbart positive i kroppen !

        1. Nei ikke annet at dersom det blir studie i Norge fordelt på ulike universitetssykehus, så er vi allerede utredet og profilene våre foreligger jo. Det gir en større mulighet for at vi kan komme til å bli plukket ut i en fremtidig studie kanskje😉
          😀 så vi får be på en studie.

          Ja trenger å spørre dr mette om divese ting æ oxo, om en er mulig kandidat dersom det kommer opp studie, greit å ha det avklart først som sist, så tja en vet hvor i landskapet en befinner sæ og kan innrette sæ etter det..

          men aller først så må jo staten inn med forskningsmidler – tror de skylder oss såpass, samt at studien vil være med å sette Norge på forskningskartet – dette kan de få lov til å la gå prestisje av hehe😉

  2. ME-blogg

    Hei.
    Takk for innlegget!
    Jeg lurer på om jeg kan låne det over til bloggen min?
    Hvis jeg var dere ville jeg ha sendt en mail om at dere er interessert.
    Jeg er med i det pågående studiet og min umiddelbare intuisjon sa meg at dette er et seriøst studie. De er grundige og gjør en skikkelig jobb.
    Alle vi treffer på sykehuset møter oss på en fantastisk måte.
    Føler meg så heldig og jeg er veldig takknemlig.

    1. Hei ME-blogg😀

      Klart du kan låne det du vil du😀

      Tja skrive e-post til Fluge eller Mella. hmm lurer ikke på om de uttalte at dersom de skulle komme igang med studier og ha rett diagnostisert folk så er det meget trolig at de bruker LHK og ME-senteret for å hente deltagere.

      I KTS-3-2010 som er for svært alvolige, altså de pleietrengene som ja da ikke er i stand til å resie til bergen, så får de satt infusjonen her på østlandet.

      Ja dette er en seriøs studie. Prosjektbeskrivelen og protokollene tyder på at de har gått grundig til verks med hensyn til det å måle effekt og også det å se på de underforliggende mekanismene.

      *stort smil* blodprøvene som blir tatt vil nok etterhvert være med på å støtte en mer forståelse av både hva som er i pasientene før og hvordan disse påvirkes av medisinen.

      Det sier seg selv, for at alle, iallfall de fleste symptomer, og det aller viktigeste at funksjonsevnen økes, med andre ord energiproduksjonen i kroppen ikke er hemmet, så bør det i praksis bety at immunforsvaret slutter å aktiviseres utilsiktet og både cytokin/chemokin verdiene normaliseres, samt at komplementsystemet ikke er så aktivt.

      men så er det hypotesen i seg selv: autoimmunt eller infiserte lavgradig intracellulære bugs i celler og/eller begge deler. Jepp! dette er jo spørsmålet, iallefall en del av det som knyttes opp mot om en vil få effekt altså er en responder. alteranative forklaringer er jo om sykdommen gir rare gen/DNA translokasjoner hos noen i tillegg med flere.

      ME-komplekset: mye like symptomer, men underforliggende forskjeller.

      Uansett, disse prosjektbeskrivelsene er med på å fortelle mer om hva som ikke er med i publikasjonen, for i den er resultatene som er beskrevet subjektive og kun en objektiv test er med som er ant B-celler. For publikasjonen i seg selv er dette en svakhet, og gir rom for tvilsomme diskusjoner. det blir som wyller som uttaler «en følelse av utmattelse», vel det har han jo grunn til å si fordi det er ikke annet å basere hvorfor vi ser så bra resultat og/eller hvorfor en del ikke responderte, nettopp fordi det er subjektive resutater som er presentert. og for at ingen skal misforstå meningen her – begge deler er nødvendig som forklaring.
      😀 Ja du er nok heldig som er med å gjøre verden større og forståelsen større, og er en god responder også…. vi heier på alle som blir friskere/friske – bare helt fantastisk😀

      stoor klæm❤

    1. Heia CAT😀

      Jepp nu e æ skrivbar igjen…håper æ:/ Har fått med mæ de gode nyhetene da, svimla gjennom med halvt øye.. vel det var jo bare det halve som virka😛 haha og ja håper at æ fikk inn noe info på veien…det siste vil jo vise seg når det må leses på nytt…

      Kognitiv svikt til besvær… der måtte nok viljen vike gitt og kroppen vant igjen…

      fart og fart fru blom – fremover det gjekk…
      😀 Stooor klæm før æ trøkker mæ i seng igjen og plugger øra med 80-tallets heiteste farger mens stormen fremdeles raser på yttersida

  3. Tilbaketråkk: Vit mer om Rituximab og ME: en kort reprise av vedlikeholds-studiene KTS-2-2010 og KTS-3-2010 « ToTo NeuroImmunologisk Kurativ Behandling

  4. Tilbaketråkk: InvestinME conference June 1, 2012 «

  5. Tilbaketråkk: Norsk ME-forskning: Resultalter av Rituximab åpen fase II publisert i PLoS ONE 1 juni 2015 | ToTo NeuroImmunologisk Kurativ Behandling

Legg igjen en kommentar

Fyll inn i feltene under, eller klikk på et ikon for å logge inn:

WordPress.com-logo

Du kommenterer med bruk av din WordPress.com konto. Logg ut / Endre )

Twitter picture

Du kommenterer med bruk av din Twitter konto. Logg ut / Endre )

Facebookbilde

Du kommenterer med bruk av din Facebook konto. Logg ut / Endre )

Google+ photo

Du kommenterer med bruk av din Google+ konto. Logg ut / Endre )

Kobler til %s