Oversiktsartikkel “Utvikling av ny behandling for multippel sklerose 2011” – relevant for ME?

Multippel sklerose (MS) er en hyppig årsak til nevrologisk invaliditet hos unge voksne i den vestlige verden. Sykdommen er relativt hyppig i Norge, der vi antar at om lag 7 000 personer er rammet. Hos de fleste starter sykdommen med mer eller mindre forbigående episoder med nevrologisk dysfunksjon (attakk) forårsaket av betennelse i sentralnervesystemet. Det kalles da attakkpreget (relapsing-remitting) multippel sklerose.

Mange vil i løpet av 15–20 år utvikle såkalt sekundær progressiv multippel sklerose med jevnt progredierende funksjonstap.

Dessverre mangler gode indikatorer for prognosen hos den enkelte pasient. Hos om lag 10–15% er sykdommen progredierende fra starten (primær progressiv). Denne sykdomsformen har man foreløpig ikke funnet effektiv terapi for. (Celius og Holmøy (2011))

Det er utført en oversiktsartikkel av Trygve Holmøy, nervrologisk avd Ullevål/immunologisk institutt, Oslo og Elisabeth Gulowsen Celius Nevrologisk avd Ullevål, «Utvikling av ny behandling for multippel sklerose» publisert i Tidsskrift for den norske legeforening nr. 8 2011, hvor de har gjort ett litteratursøk over nye behandlingstilnærmelser for MS-pasienter.

Ett sammendrag er som følger:

Sammendrag

Bakgrunn. Dagens førstelinjebehandling av multippel sklerose har moderat effekt og gir hyppig plagsomme bivirkninger, men en rekke nye legemidler er under utvikling. Målsetningen med denne artikkelen er å gi en oversikt over hvilke muligheter og utfordringer som er knyttet til disse midlene.

Materiale og metode. Artikkelen bygger på et ikke-systematisk litteratursøk i PubMed, kongressammendrag og forfatternes egen forskning.

Resultater. Monoklonale antistoffer som natalizumab, alemtuzumab, rituksimab og daclizumab og perorale medikamenter som kladribin og fingolimod er målstyrt mot molekyler eller celler som er viktige i den immunologiske sykdomsprosessen ved multippel sklerose. Preparatene ser ut til å ha betydelig effekt på sykdomsutviklingen ved attakkpreget multippel sklerose, men kan være assosiert med alvorlige bivirkninger. natalizumab er allerede registrert for bruk som annenlinjebehandling ved attakkpreget multippel sklerose og som førstelinjebehandling i svært alvorlige tilfeller. Kladribin og fingolimod kan komme på det norske markedet i løpet av 2011.

Fortolkning. Behandlingen av attakkpreget multippel sklerose er i endring. Indikasjonsstillingen for nye legemidler er ennå ikke klarlagt og vil blant annet være avhengig av forekomsten av sjeldne, men alvorlige bivirkninger som ikke nødvendigvis er klarlagt gjennom studier forut for registrering.

Noen utdrag fra rapporten som følger:

Ved multippel sklerose fører infiltrasjon av lymfocytter til inflammasjon i sentralnervesystemet, med demyelinisering og nevrodegenerasjon til følge. Immunologisk forskning, først og fremst i dyremodellen eksperimentell autoimmun encefalomyelitt, har identifisert en rekke nye målmolekyler for behandling. I tillegg har farmakologiske fremskritt, spesielt utvikling av monoklonale antistoffer, gitt mulighet for målstyrt behandling rettet mot molekyler og celler som er instrumentelle i sykdomsprosessen. Figur 1 viser hvordan nye behandlingsalternativer virker inn på immunpatogenesen ved multippel sklerose. To av disse (kladribin og fingolimod) kan være på markedet i 2011.

Figur 1  Oversikt over angrepspunkter for et utvalg nye medikamenter mot multippel sklerose. Medikamentene supprimerer på ulike måter det adaptive immunsystemet og hemmer infiltrasjon av lymfocytter i sentralnervesystemet. T-celler som aktiveres i lymfeknuter, uttrykker spingosin-1-fosfatreseptor (S1P-R) og VLA-4 (very late antigen 4). Disse molekylene er nødvendig for at T-cellene skal forlate lymfeknuten og penetrere blod-hjerne-barrieren, og er mål for henholdsvis fingolimod og natalizumab. Rituksimab, ocrelizumab og ofatumumab dreper B-celler som uttrykker CD20, mens alemtuzumab dreper både B-celler og T-celler som uttrykker CD56. Kladribin virker cytotoksisk på lymfocytter og monocytter (ikke vist).

***

Det mest relevante målet for effekt av immunmodulerende terapi ved multippel sklerose er effekten på utviklingen av irreversibel invaliditet. Utviklingen av invaliditet skjer over mange år.

***

Rituksimab

Rituksimab er et cytotoksisk antistoff mot B-cellemarkøren CD20 og har vært i bruk i flere år mot andre autoimmune sykdommer og leukemi. CD20 er uttrykt på de fleste typer B-celler, og rituksimab fører til uttalt deplesjon av antall B-celler i blodet. En fase 2-studie av 104 pasienter viste 91 % reduksjon i sykdomsaktiviteten målt ved MR sammenliknet med placebo etter 24 måneder. Attakkhyppigheten ble halvert, men reduksjonen var statistisk signifikant bare ved 12 måneder. CD20 er ikke uttrykt på antistoffproduserende plasmaceller, og effekten av rituksimab viser at B-cellene spiller en viktig rolle ved multippel sklerose utover antistoffproduksjon.

En fase 3-studie med 439 pasienter med primær progressiv multippel sklerose viste ingen overbevisende effekt av rituksimab. Dette er i tråd med erfaringen med alemtuzumab og annen immunmodulerende og antiinflammatorisk behandling, som viser at systemisk antiinflammatorisk behandling kun er klinisk nyttig ved attakkpreget sykdom. Dette skyldes sannsynligvis at nevrodegenerasjonen ved progressiv sykdom skjer uavhengig av at lymfocytter fra blodet trenger inn i sentralnervesystemet.

Et problem med rituksimab er danning av såkalt antikimeriske antistoffer, som er blitt observert hos 20 % av pasientene, og som kan nøytralisere effekten av preparatet. Det er også registrert flere tilfeller av progressiv multifokal leukoencefalopati under bruk av rituksimab ved andre immunologiske og neoplastiske sykdommer, men årsakssammenhengen er ikke avklart.

Andre antistoffer

To humaniserte anti-CD20-antistoffer (ocrelizumab og ofatumumab) er under fase-2-utprøvning. daclizumab er rettet mot interleukin-2-reseptoren CD25, som uttrykkes av aktiverte T-celler. Preparatet hemmer proliferasjon av T-cellene og øker antall immunregulatoriske drepeceller (CD56+ NK-celler) og brukes ved transplantatrejeksjoner. En fase 2-studie av pasienter med attakkpreget multippel sklerose med sykdomsaktivitet under behandling med betainterferon viste god effekt på sykdomsaktivitet målt ved MR, mens reduksjon av kliniske attakk ikke var statistisk signifikant. En fase 2-studie av daclizumab som monoterapi er i gang.

***

Mange preparater har vist effekt ved eksperimentell autoimmun encefalomyelitt, men ikke ved multippel sklerose. Et eksempel på dette er såkalt antigenspesifikk behandling gjennom T-cellevaksinering. Denne behandlingen bygger på antakelsen om at multippel sklerose, i likhet med eksperimentell autoimmun encefalomyelitt, medieres av en immunrespons mot enkelte myelinproteiner og at induksjon av immunologisk toleranse kan stanse sykdomsutviklingen. Selektiv hemming av den skadelige immunresponsen kunne tenkes å kurere sykdommen uten å øke risikoen for infeksjoner eller kreft. Til tross for suksess i dyremodeller og i pilotstudier har antigenspesifikk behandling ikke vist overbevisende effekt i store kontrollerte studier ved multippel sklerose. Dette kan skyldes at modellene ikke reflekterer hele sykdomsmekanismen.

Les hele publikasjonen her

***

Kommentarer:

Denne publikasjonen er interessant da den tar opp ulike behandlingstilnærmelser og at flere av sykdomsmekanismene som er underforliggende i MS, nok også er mye av det samme vi ser i ME og andre neuroimmune sykdomstilstander. Inflammasjon, infeksjon som utløsende trigger, dysregulering og dysfunksjoner i immunsystem, overaktivt immunforsvar m.m.

Slik at beskue studier som er gjort i beslektede sykdommer er av høy relevans når det kommer til resultater som underforliggende sykdomsmekanismer som er felles.

Her er ett sitat fra denne publikasjonen som en ser inneholder en diskusjonsfaktor “Selektiv hemming av den skadelige immunresponsen kunne tenkes å kurere sykdommen uten å øke risikoen for infeksjoner eller kreft”. Vel på grunn av immundysfunksjon og immunsuppremering allerede er potensielt en fare for nye co-infeksjoner og økt risiko av kreft, men en kan heller ikke igangsette behandlingstiltak som progresserer en sykdom! (like selvmotsigende ja… ikke uten grunn at behandling er indivduell). Kost/nytte-effekt?

*****

– Men så vet vi at behandling er omfattende og består ikke bare av ett tiltak – det trenges flere ulike sammensatte tiltak for å reparere skadeomfang og ja en begrensning av den!

*****

2 kommentarer om “Oversiktsartikkel “Utvikling av ny behandling for multippel sklerose 2011” – relevant for ME?

    1. Hei CAT😉 ja den der så æ litt på, og bør vel få egen post…

      Åpnet linkene som den hadde og der var ikke referert til noen spesielle, men ser at FDA? har en tilsvarende advarsel også…

      I forhold til ME eller våres tilstand, så er den jo relevant da tja hvem har ikke overfølsomhetsproblematikk?

      Så at det sjerpes på rutinene er greit. Det står ikke mye statistikk om hvor mange dødsfall pr infusjon på verdensbasis, sånn for risiko. Der er noen rapoorter som går på aktivering av virus dog og utvikling av den sykdommen jeg ikke husker i farta…

      Rituximab blandes jo opp i vanlig saltvansinfusjonsvæske trur jeg….?

      ja en risiko ved alt og trur ikke dette er medisin/behandling for alle, men en undergruppe kanskje. Det får vi se når rapporten kommer på de kliniske dataene, som æ håper er bra…

      *stooor klæms* og en ekstra en for vonde armer🙄

Legg igjen en kommentar

Fyll inn i feltene under, eller klikk på et ikon for å logge inn:

WordPress.com-logo

Du kommenterer med bruk av din WordPress.com konto. Logg ut / Endre )

Twitter picture

Du kommenterer med bruk av din Twitter konto. Logg ut / Endre )

Facebookbilde

Du kommenterer med bruk av din Facebook konto. Logg ut / Endre )

Google+ photo

Du kommenterer med bruk av din Google+ konto. Logg ut / Endre )

Kobler til %s