Behandling: Vil legemiddelet klonidin ha en potensiell effekt som behandlingstiltak ved ME/CFS?

I dette innlegget skal vi se nærmere på legemiddelet klonidin/Catapresan og om det kan ha en potensiell behandlingseffekt av ME rammede individer. Her vil vi se på hva klonidin er, virkningsmekanismer, bivirkninger, studier Wyller har basert sin klonidin studie på med hensyn til oppgitte referanser og hypotese i protokollen og personlig vurdering ut i fra egne symptomer m.m. og hvordan dette sammenfaller med klonidins virkningsmekanisme. Dette har resultert i to dokumenter, hvor det ene er tabeller med sammenstilling av publikasjoner og det andre er bivirkninger og overdosering av klonidin. Gjennomgangen avslører at det er brukt mangelfulle referanser og de fleste har ingen relevans i forhold til klonidin ved bruk på barn og unge med ME. Etter min mening bør utprøving av klonidin på ME-pasienter ikke benyttes og studiens del B termineres på bakgrunn av at bivirkninger og symptomer er så like at en overdose kan ende fatalt pga manglende forståelse av tilstanden.  

Bakgrunn:

– Undersøkelsen kan gi oss et første, effektivt legemiddel mot ME. Vi tror at klonidin kan bli revolusjonerende i kampen mot sykdommen. Uansett vil den gi ny og viktig kunnskap om de underliggende årsakene til ME, sier overlege Vegard Bruun Wyller på Kvinne- og barneklinikken, Oslo universitetssykehus.

Wyller er i gang med studien sin på barn og unge som er rammet av ME/CFS. Prosjektbeskrivelsen på denne studien kan du lese her. I denne tidligere posten finner du alle linker og dokumenter som er innhentet og frigitt fra REK. Orginalsøknaden er fra mai 2009 og NorCAPITAL protokollen er fra feb 2010. Det er ingen endring i referanser som er oppgitt i de to dokumentene og referansenumrene er det samme.

Hypotese: Med utgangspunkt i sustained arousal-modellen ville en forvente at legemidler som blokkerer kroppslige stressresponser ved å hemme sympatisk nerveaktivitet kunne ha gunstig effekt ((127).Wyller VB, Eriksen HR, Malterud K. Can sustained arousal explain Chronic Fatigue Syndrome? Behavioral and Brain Functions 2009; 5:10.)

Utfallsmål i studien:

I dette prosjektet vil vi gjennomføre en randomisert, placebokontrollert, dobbelt-blind studie av klonidin ved CFS/ME hos barn og unge. En slik studie vil først og fremst gi viktig kunnskap om farmakologiske behandlingsmuligheter, men kan også supplere vår forståelse av underliggende sykdomsmekanismer. Sentrale problemstillinger vil være:

a) Om behandling med klonidin øker aktivitetsnivået (primært endepunkt) sammenliknet med placebo hos ungdommer med CFS/ME.

b) Om behandling med klonidin bedrer symptomskåre, skoledeltakelse, livskvalitet, autonome responser og endokrine responser (sekundære endepunkter) sammenliknet med placebo hos ungdommer med CFS/ME.

c) Om behandling med klonidin endrer kognitive funksjoner (spesielt eksekutive funksjoner og emosjonell hukommelse) og funn ved funksjonelle nevroradiologiske undersøkelser

d) Om eventuelle forskjeller mellom behandlingsgruppene vedvarer etter seponering av behandlingen

Antydet “Doseplan av klonidin” (referert fra prosjektbeskrivelsen):

For profylaktisk behandling av migrene og postmenopausale hetetokter hos voksne anbefales døgndoser av klonidin i størrelsesorden 50 – 150 mikrogram. Ved pediatriske tilstander der dette legemiddelet har vært utprøvd tidligere brukes langt høyere doser. Rask seponering kan gi reboundeffekter.

Pasienter med CFS/ME er generelt antatt å være medikamentfølsomme, og en endelig doseplan kan først bli utarbeidet etter at pilotstudien er gjennomført. Følgende skjema kan likevel antydes:

• Dag 1-7 (første behandlingsuke): 25 mikrogram/døgn for pasienter < 35 kg og 50 mikrogram/døgn for pasienter > 35 kg.

• Dag 8-56 (uke 2-8): 50 mikrogram/døgn for pasienter < 35 kg og 100 mikrogram/døgn for pasienter > 35 kg

• Dag 57-63 (siste behandlingsuke, nedtrapping): 25 mikrogram/døgn for pasienter < 35 kg og 50 mikrogram/døgn for pasienter> 35 kg.

Pasientene vil bli telefonisk kontaktet av forskningssykepleier hver annen uke i behandlingsperioden og spurt systematisk om kjente bivirkninger. Ved holdepunkter for slike vil man gå tilbake til halv dose, dvs. samme dose som ble gitt i behandlingsuke 1.

I en artikkel i Paidos er det oppgitt denne doseringen:

Intervensjonsgruppen får klonidinkapsler i dosering 50 μg x 2 (halv dose for pasienter som veier mindre enn 35 kg), mens placebogruppen får identisk utseende kapsler uten virkestoff.

Behandlingstiden er åtte uker på full dose, deretter ytterligere én uke på halv dose før behandlingen seponeres.

Pasientene kommer til grundige undersøkelser før oppstart, ved slutten av behandlingsperioden og 20 uker etter at behandlingen ble seponert. Ved disse kontrolltidspunktene gjennomføres blant annet aktivitetsmåling ved hjelp av en avansert skritteller som limes til pasientens lår i én uke – på denne måten får vi et objektivt mål på pasientens fysiske aktivitet over tid.

Metode for min vurdering:

Jeg har laget en oversikt over alle referanser som Wyller har oppgitt i protokollen med hensyn til klonidin. Alle referansene er så innhentet abstrakter fra publmed eller i andre dersom fulltekst er tilgjengelig. Deretter er det sett på hva publikasjonen omhandler, hvilke argument Wyller brukte i søknaden til REK for godkjenning av studiet og tilslutt gitt en vurdering på relevans i forhold til hva studien målsetting er, som er farmakologisk behandlingstiltak for ME/CFS rammede. Dette er gjengitt i ett eget dokument i tabellform (tabell 1).

I tillegg har jeg innhentet tilsvarende publikasjoner fra publmed og andre som samsvarer med studier Wyller har referert til. Dette er gjengitt i tabell 2 og 3. Tabell 4 er andre relevante linker. Det er i tillegg ett eget dokument på overdosering og bivirkninger av klonidin som er relevant lesning.

Resultat av relevans av referanser oppgitt i protokoll (se tabell 1 for detaljer):

Av 16 referanser (minus felleskatalog fra 2007) har 10 av referansene ingen relevans, tre referanser har moderat relevans og tre har høy relevans. Oppsummert blir dette:

Ingen relevans:

Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Oslo: Foreningen for utgivelse av Norsk legemiddelhåndbok, 2004. Siste versjon er 2010, før det 2007.

Fire publikasjoner omhandler anestesi/post-operativ som epidural/smertestillende iforb med operasjon av barn hvor klonidin er brukt sammen med andre midler. En av disse omhandler intensivbehandling av svært syke barn.

Tre av publikasjonene omhandler ADHD.

En omhandler tics/Tourettes syndrom og bruk av klonidinplaster.

En omhandler PTSD av barn etter kriterier gitt fra DSM-4.

Moderat relevans:

Tre publikasjoner om ortostatisk intoleranse hvor det er brukt tilt-test med og uten medikamenter.

Høy relevans:

En publikasjon om toksisitet.

En publikasjon om spastisitet.

En publikasjon om måling av serumkonsentrasjon av klonidin (beklageligvis viser andre publikasjoner at der for sent i overdosetilfeller, men som justering av dose i forskning så er den relevant).

***

Dokument Referanser og argumenter som er brukt i forbindelse med søknad til REK orginalversjon 2009 utprøving av Klonidin som farmakologisk behandling på barn og unge med ME/CFS:

Referanser og argumenter som er brukt i forbindelse med søknad til REK orginalversjon 2009 utprøving av Klonidin som farmakologisk behandling på barn og unge med ME

Dokument Publikasjoner som omhandler klonidinoverdoser på barn opptil 18 år før 2009 og nyere:

Publikasjoner som omhandler klonidinoverdoser på barn opptil 18 år før 2009 og nyere

***

Hva er klonidin/Catapressan?

L8.7.3  Klonidin hentet fra Norsk legemiddelhåndbok

Se L8 Sympatikushemmere.

Egenskaper:

Imidazolderivat. Sentralnervøs og perifer sympatikushemning (ved stimulering av alfa2‑reseptorer og I1-imidazolinreseptorer). Reduserer både hjertefrekvens, minuttvolum og perifer karmotstand. Gir væske‑ og saltretensjon, bør oftest kombineres med tiazid.

Farmakokinetikk:

Biotilgjengeligheten er ca. 95 % ved oral tilførsel. Ca. 40 % metaboliseres i leveren til inaktive metabolitter. Ca. 60 % utskilles umetabolisert via nyrene. Aktiv tubulær sekresjon. Halveringstiden er ca. 12 timer, forlenges ved nedsatt nyrefunksjon.

Indikasjoner:

Kan ha effekt ved moderat og alvorlig hypertensjon, som er resistent mot annen terapi, men denne indikasjonen er formelt ikke godkjent lenger. Migreneprofylakse. Menopausale hetetokter. Tics og Tourettes syndrom, se. Kan ha god effekt ved abstinensreaksjoner etter opioider.

Overdosering:

Se G12Klonidin.

Bivirkninger:

Tretthet, initiativløshet, munntørrhet og impotens er relativt vanlig. Ortostatisk besvær ved høyere doser. Gastrointestinalt besvær. Akkomodasjonsforstyrrelser. Depresjon.

Interaksjoner:

Se G6Klonidin.

Forsiktighetsregler:

Klonidin må ikke seponeres brått pga. risiko for rebound fenomen (blodtrykkskrise etter noen timer, takykardi, angst), av og til livstruende. I.v. tilførsel kan forbigående øke blodtrykket via alfa2‑reseptorstimulering i motstandskar. Klassifisert som potensielt trafikkfarlig.

Kontraindikasjoner:

Feokromocytom. Alvorlig bradyarytmi som følge av syk sinusknutesyndrom eller AV-blokk grad II eller III.

Kontroll:

Få frem ev. subjektive bivirkninger. Kontrollér leverfunksjonen etter 2–3 måneder, senere en gang årlig.

Seponering:

Alltid gradvis og under nøye kontroll av blodtrykk, hjertefrekvens og ev. myokard iskemisymptomer pga. rebound effekt. Rask seponering kan være livstruende.

Informasjon til pasient:

Understrek faren ved rask seponering. Sedativ effekt. Forsterker effekten av alkohol og sedativa. Potensielt trafikkfarlig.

***

Utdrag fra felleskatalogen 2011:

Anbefales ikke til barn og ungdom. Alvorlige bivirkninger, også med dødelig utgang, er observert når klonidin brukes samtidig med metylfenidat til barn ved den ikke godkjente indikasjonen ADHD. Legemidlet inneholder laktose og sakkarose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktose- eller fruktoseintoleranse, hereditær laktasemangel (lapp-laktasemangel), sukrase-isomaltasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.

Bivirkninger: De fleste bivirkningene er lette og avtar som regel etter en tids behandling. Svært vanlige (≥1/10): Svimmelhet, døsighet, munntørrhet, og ortostatisk hypotensjon. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Gastrointestinale: Obstipasjon, kvalme, oppkast, smerte i spyttkjertlene. Kjønnsorganer/bryst: Erektil dysfunksjon. Nevrologiske: Hodepine. Psykiske: Depresjon, søvnforstyrrelser. Øvrige: Utmattelse. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Hjerte/kar: Sinusbradykardi, Raynauds fenomen. Hud: Pruritus, utslett, urticaria. Nevrologiske: Parestesier. Psykiske: Persepsjonsforstyrrelser, hallusinasjoner, mareritt. Øvrige: Uvelhet. Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000): Endokrine: Gynekomasti. Gastrointestinale: Pseudoobstruksjon av tykktarmen. Hjerte/kar: AV-blokk. Hud: Alopesi. Luftveier: Tørre neseslimhinner. Undersøkelser: Økt blodsukkernivå. Øye: Redusert tåremengde. Ukjent: Hjerte/kar: Bradyarytmi. Psykiske: Konfusjon, nedsatt libido. Øye: Akkommodasjonsforstyrrelser.

Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Generell depresjon av det sympatiske nervesystem med pupillkonstriksjon, letargi, bradykardi, hypotensjon, hypotermi, somnolens inkl. koma og respirasjonsdepresjon inkl. apné. Paradoksal hypertensjon pga. stimulering av perifere alfa1-reseptorer kan forekomme. Behandling: Nøye overvåking og symptomatisk behandling. Se Giftinformasjonens anbefalinger N02C X02.

Egenskaper: Klassifisering: Sentralt virkende antiadrenergikum. Virkningsmekanisme: Ved migrene og menopausale hetetokter synes mekanismen å være nedsatt karfølsomhet for dilaterende og kontraherende stimuli. Farmakokinetikken av klonidin er doseproposjonal i området 100-600 µg. Absorpsjon: Absorberes godt. Maks. plasmakonsentrasjon oppnås etter ca. 1-3 timer. Proteinbinding: Ca. 30-40%. Fordeling: Fordeles raskt og i stor grad til vevene. Passerer blod-hjerne-barrieren. Halveringstid: Varierende, ca. 13 (10-20) timer. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon, kan halveringstiden øke opptil 41 timer. Metabolisme: Hovedmetabolitten p-hydroksyklonidin er farmakologisk inaktiv. Utskillelse: Ca. 70% i urinen, hovedsakelig i uforandret form (40-60% av dosen).

***

Hentet fra: Clonidine and related imidazoline poisoning

Mechanism of action — The pharmacological mechanisms through which clonidine lowers blood pressure and causes sedation are complex and still await full characterization [21-23].

  • Clonidine stimulates alpha-2 adrenergic receptors and imidazoline receptors which are located primarily in the rostral ventrolateral medulla. This effect leads to decreased sympathetic outflow from the central nervous system and reduced plasma norepinephrine levels [22].
  • Endothelialium-derived nitric oxide (NO) also plays a role in the antihypertensive effects of clonidine [21].
  • Further sedative effects may occur from the stimulation of alpha-2 adrenergic receptors in the locus coeruleus, by augmented release of gamma-aminobutyric acid (GABA), and by interaction with opioid and serotonergic receptor systems [21].
  • Stimulation of alpha-2 adrenergic receptors located in peripheral vascular smooth muscle causes vasoconstriction. This action explains the utility of imidazoline compounds as topically applied vasoconstrictors and the early and transient hypertension that is occasionally seen following clonidine overdose [23].

***

adrenerge reseptorer (SML-artikkel)

adrenerge reseptorer, reseptorer for adrenalin og noradrenalin. Undersøkelser av adrenerge reseptorer har vært grunnleggende for forståelsen av hvordan hormoner og neurotransmittere regulerer cellefunksjoner. Reseptor-begrepet er fundamentalt for den naturvitenskapelige oppfatning av legemidlers virkningsmekanismer. Se også farmakodynamikk.

Omkring 1950 klassifiserte den amerikanske farmakologen R. Ahlquist adrenerge reseptorer i to typer; alfa (α) og beta (β). Denne klassifiseringen var basert på forskjeller i følsomhet for adrenalin, noradrenalin og syntetiske adrenerge stoffer. Senere fant man flere subtyper. Viktigst er alfa-1 (i blodårer, formidler karkontraksjon), alfa-2 (i nerveceller, hemmer frisetting av noradrenalin), beta-1 (i hjertet, øker hjertets frekvens og kontraksjonskraft) og beta-2 (i luftveier, medierer relaksasjon av bronkier). Alfa-2, beta-1 og beta-2 er beslektet når det gjelder cellulær virkningsmekanisme, alle disse er koblet til enzymet adenylsyklase via inhibitoriske eller stimulerende G-proteiner og virker ved å hemme eller stimulere syntesen av signalmolekylet syklisk AMP (cAMP). Alfa-1-reseptorer derimot, er koblet til enzymet fosfolipase C, og virker ved å stimulere dannelsen av signalmolekylene DAG (diacylglycerol) og IP-3 (inositol-fosfat).

Molekylærbiologiske metoder har avslørt at det finnes enda flere subtyper av adrenerge reseptorer enn de man vanligvis forholder seg til i medisinen.

***

Diskusjon:

Model-Based Therapeutic Correction of Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Dysfunction

Av Amos Ben-Zvi1, Suzanne D. Vernon2, Gordon Broderick3*

1 Department of Chemical and Materials Engineering, University of Alberta, Edmonton, Alberta, Canada, 2 The CFIDS Association of America, Charlotte, North Carolina, United States of America, 3 Department of Medicine, University of Alberta, Edmonton, Alberta, Canada

A number of chronic diseases have been characterized by abnormalities in HPA axis regulation.

The hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis is one of the body’s major control systems helping to regulate functions ranging from digestion to immune response to metabolism. Dysregulation of the HPA axis is associated with a number of neuroimmune disorders including chronic fatigue syndrome (CFS), depression, Gulf War illness (GWI), and posttraumatic stress disorder (PTSD).

It is not clear what causes this dysregulation, but it is manifested in many HPA axis disorders as a hypercortisol or hypocortisol state.

It should be noted however that CFS is characterized by a hypoactive rather than a hyperactive HPA axis [41]

Hyperactivity of hypothalamic CRH neurons observed in major depression produces a blunted ACTH response to further CRH challenge, likely reflecting a resultant down-regulation of pituitary CRH receptors [26],[37]. In contrast, subjects with CFS produce less cortisol in response to ACTH challenge but exhibit exaggerated ACTH responses to CRH [42]. This suggests that CFS hypocortisolism may arise from adrenal gland adaptation to a sensitized response at the level of the pituitary and/or the hypothalamus.

(…) measurement uncertainty requires that cortisol be suppressed for a short period until ACTH levels exceed 30% of baseline. At this point the treatment may be discontinued and the HPA axis will progress to a stable attractor defined by normal hormone profiles. The concentration of biologically available cortisol could in principle be altered by binding proteins or metabolizing enzymes to inhibit negative feedback to the HPA axis without affecting the synthesis and accumulation of ACTH.

***

Vi kommer ikke unna å snakke om de nye funnene til Broderick i dette tidligere innlegget: Dr Nancy Klimas og hennes team inkludert Dr Gorden Broderick presenterte siste nytt fra deres forskning på ME/CFS og GWI i Miami 26 mars 2011: “Understanding Chronic Fatigue Syndrome/ME and Gulf War Illness”. Konferansen ble filmet og vi skal i dette innlegget fokusere på en studie som omhandler barn og unge med kyssesyke (EBV infeksjon).

Genetiske analyser sammen med kjente metaboliseringsveier viser altså at der er en nedregulering/undertrykkelse av fenylalanin metaboliseringen. Denne nedreguleringen ble også funnet hos andre ME/CFS rammede og medfører følgelig til manglende syntese av både dopamin, adrenalin eller noradrenalin i kroppen.

“Som vi ser har aminosyren fenylalanin en vei som til syvende og sist har påvirkning på stresshormonene noradrenalin og adrenalin. I prosessene mellom har den betydning for produksjon av dopamin. Denne veien er altså sterkt nedsatt og hindret i pasienter med kyssesyke, som viser endret immunsignalisering og ikke tilfriskner på normal måte.”

Må for øvrig legge til at det er svært mye og egentlig diskutere når det gjelder klonidin, og anbefaler at leserne går i gjennom dokumentene da det vil fortelle det meste!

***

Refleksjoner:

Så mens vi andre kjemper og krangler mot proteinintoleranse og proteinsubstanser som lekker ut pga manglende nedbrytning av gluten og kasein, sensorisk intoleranse, glutamatoverskudd m.m. som aktiverer det sympatiske nervesystemet og endringer av hormonsystemet – akter Wyller å medisinere bort de underforliggende årsakene av denne påvirkningen. Wyller bør også ta en titt på at produksjonen av stresshormonene noradrenalin og adrenalin altså er nedregulert i pasienter med ME/CFS.

I følge Broderick er det heller ikke ønskelig at en forstyrrer ACTH balansen da den har positiv feedback.

Denne gjennomgangen viser at Wyller har underkjent publikasjoner som viser annen effekt av klonidin og fare for bivirkninger og toksisitet er svært dårlig beskrevet, selv om disse publikasjonene var tilgjengelig når Wyller skrev søknaden til REK. Stadig flere innrapporteringer om skadevirkning av klonidin bør sees på som bekymringsfullt.

Etter min vurdering så er ikke klonidin egnet til behandling av ME/CFS pasienter på bakgrunn av vitenskapelige avsløringer om patofysiologiske mekanismer i denne pasientgruppen er motstridene med hans intensjoner. Jeg er også meget bekymret for at personalet som skal gjennomføre denne studien ikke vil klare å se forskjeller på hyperaktivitet og hypoaktivitet som følge av CNS suppresjon, da dessverre en har CNS suppresjon som symptombilde. Flere av bivirkningene som er oppgitt for klonidin er i tillegg vanlige symptomer hos ME/CFS pasienter enten du er 14 med kyssesyke eller 40 og kronisk ME.

En annen faktor er at mange av pasientene har normalt BT med forhøyet puls men med blodtrykksfall. Noen er også i hypotilstand, slik at å skille på hvem er hva pasient er vanskelig. Medikamentintoleransen til ME-pasienter er omfattende og kanskje også underestimert.

Ett annet inntrykk jeg sitter med er at klonidin virker på feil system i hjernen. Av erfaring vet jeg at det som er mest trøblete er faktisk dysregulering av glutamat – GABA systemet. Hvor glutamat og andre stimulerende neurotransmittere utgjør en stor overvekt og medfører sympaticus og resultatet er en undertrykking av GABA utsondring og innkobling av det parasympatiske nervesystemet. I praksis betyr det at det er andre reseptorer som trenger påkobling.

Så ett hovedmål med behandling av ME-syke er å gjøre kostholdsendringer for å redusere glutamatproduksjon og hindre opiater fra proteiner, redusere nitros- og oksidativt aktivt stress for å redusere inflammasjonsnivå.

Det store spørsmålet er hvilken pasientgruppe Wyller egentlig skal behandle – hvor mange av pasientene har egentlig ME? Faktisk er det så mange spørsmålstegn ved hele studien at en ikke vet verken ut eller inn!

Etter min mening bør det farmakologiske behandlingstiltaket av klonidin i denne studien termineres, mens del A av studien hvor en ser på en rekke underforliggende mekanismer bør i høyeste grad fortsette!

*****

Hva skal en si, når en ikke liker det en finner!

*****

3 kommentarer om “Behandling: Vil legemiddelet klonidin ha en potensiell effekt som behandlingstiltak ved ME/CFS?

    1. Hei Inger Jo og velkommen til bloggs😀

      Jaa…. det ble kanskje litt for interessant og takk for rosen.

      Du vet, for å være ærlig ble det en lite hyggelig gjennomgang etterhvert, iallfall når en kommer til dithen at en antyder terminering av selve medikamentutprøvings-delen av prosjektet/studien bør skje…..

      Vi kan sende inn bekymringmelding til både REK og foreningene våre, uansett så er vel snart Wyller ferdig med pilotstudien (om ikke ferdig) så han bør sitte på bakgrunnsdata etter allerede utprøving.

      Vi får se ka vi får til. En kan ikke forvente at en tenåring og ungdom skal klare å sette ord på alle de rare og overraskende symptomene i denne tilstanden, når vi som voksne bruker flere år på det og kanskje har brukt go’værs dagene våre til å lese oss opp på symtomer og ord for å forstå oss selv og det som skjer….

      Ka du tru?
      😉

Legg igjen en kommentar

Fyll inn i feltene under, eller klikk på et ikon for å logge inn:

WordPress.com-logo

Du kommenterer med bruk av din WordPress.com konto. Logg ut / Endre )

Twitter picture

Du kommenterer med bruk av din Twitter konto. Logg ut / Endre )

Facebookbilde

Du kommenterer med bruk av din Facebook konto. Logg ut / Endre )

Google+ photo

Du kommenterer med bruk av din Google+ konto. Logg ut / Endre )

Kobler til %s