Kunnskapssenteret notat om pågående kliniske studier i forbindelse med kunnskapsoppsummering og anbefalinger om ME/CFS til Helse- og omsorgsdepartementet i juni 2011

I dette innlegget skal vi se på hva Kunnskapssenteret kom frem til på oppdraget med å identifisere pågående kliniske studieprotokoller som har til formål å undersøke effekt av tiltak/behandling av ME/CFS pasienter.

Kunnskapssenteret har samlet oppsummert forskning om effekt av ulike strategier for behandling av kronisk utmattelsessyndrom i tillegg til å samle informasjon om pågående studier, diagnosekriterier og Prof. Kenny De Meirleirs publiserte forskning på oppdrag fra Helsedirektoratet. Dette har resultert i fire notater (1). Dette sammen med innspill fra ME-foreningene ga svarbrevet fra Helsedirektoratet til Helse- og omsorgsdepartementet med følgende hovedkonklusjoner i juni 2011 (2):

Hovedkonklusjoner:

Det foreligger i dag ikke et evidensbasert kunnskapsgrunnlag for å kunne utgi nasjonale retningslinjer eller en veileder

Helsedirektoratet kan på bakgrunn av foreliggende rapporter se at det fortsatt vil ta tid å bygge opp gode, robuste pasientforløp for denne pasientgruppen.

Kunnskapsgjennomgangen støtter ikke opp om en tidligere anbefaling om å bruke NICE-kriteriene

Kunnskapsgjennomgangen gir ikke på et generelt grunnlag støtte for å anbefale tilpasset treningsbehandling og/eller kognitiv terapi for alle med CFS/ME.

Notat 2011: Kronisk utmattelsessyndrom – pågående kliniske studier (3), noen utdrag fra notatet er som følger:

Formålet med notatet var å finne norske pågående kliniske forsøk om effekt av ulike tiltak for personer med kronisk utmattelsessyndrom. Vi søkte etter pågående kliniske studier i WHO International Clinical Trials Registry Platform Search Portal (ICTRP) and International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations (IFPMA) Clinical Trials Portal i mars 2011.

Vi identifiserte 45 protokoller for pågående kliniske studier om effekt av tiltak for kronisk utmattelsessyndrom – seks norske, ni engelske, 12 nederlandske, 14 amerikanske, tre australske og én belgisk studie. De fleste omhandler farmakologiske eller atferds- og holdningsrettede tiltak. Fire protokoller henviste til norske randomiserte kontrollerte forsøk, to om farmakologisk behandling (klonidin og Rituximab) og to om effekt av atferds- og holdningsrettede tiltak.

Det er nyttig å samle og sammenlikne pågående kliniske studier for å se om den nåværende forskningsaktiviteten dekker de eventuelle kunnskapshull som er avdekket for ulike tiltak og utfallsmål i systematiske oversikter. Klinisk forskning på behandlingstiltak for personer med kronisk utmattelsessyndrom pågår, og antallet studier initiert i Norge er høyt sammenliknet med øvrige europeiske land. Av de 45 registrerte forskningsprotokollene for kliniske pågående studier, er seks norske.

For å finne ut hvor stor forskningsaktiviteten er, og dermed hva slags spørsmål vi kan forvente oss å få besvart de nærmeste årene, har vi identifisert både internasjonale og norske pågående kliniske studier om effekt av tiltak for personer med kronisk utmattelsessyndrom.

Under metode kan vi lese:

For å identifisere pågående kliniske studier søkte vi i WHO International Clinical Trials Registry Platform Search Portal (ICTRP) og i International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations (IFPMA) Clinical Trials Portal.

Søkene var brede og alle forskningsprotokoller som nevnte kronisk utmattelsessyndrom ble vurdert. For å tallfeste den internasjonale forskningsaktiviteten, hadde vi i første omgang ingen begrensninger på studiedesign eller land. Vi tok med alle forskningsprotokoller som undersøkte effekten av tiltak rettet mot personer med kronisk utmattelsessyndrom. Til sist identifiserte vi de norske protokollene blant disse og beskrev de som tilfredsstilte inklusjonskriteriene.

Inklusjonskriterier

Studiedesign: Randomiserte kontrollerte forsøk (RCT) og klinisk kontrollerte forsøk (CCT) utført i Norge

Populasjon: Personer med diagnosen kronisk utmattelsessyndrom

Tiltak: Alle behandlingstiltak

Sammenlikning: Placebo (narremedisin), ingen tiltak, andre tiltak

Utfall: Alle utfall

Datauthenting og presentasjon

To personer gjennomgikk søketreffene fra ICTRP databasen og IFPMA Clinical Trials Portal uavhengig av hverandre. Norske pågående kliniske forsøk ble valgt ut i henhold til inklusjonskriteriene. Vi kontaktet de oppgitte kontaktpersonene for de pågående kliniske forsøkene i Norge for å sjekke at informasjonen som var innhentet var korrekt oversatt og gjengitt.

En stor andel av de 45 protokollene omhandler farmakologiske tiltak (16 protokoller) og atferds- og holdningsrettede tiltak (13 protokoller). Av de 25 protokollene som oppgir hvilke sett av diagnosekriterier de anvender for å inkludere deltakere med kronisk utmattelsessyndrom er Centers for Disease Control and Prevention (CDC) 1994 kriteriene (3) de mest brukte (23 protokoller).

Det betyr at per 4. mars 2011 står Norge for ca 13 % av de registrerte kliniske studiene på kronisk utmattelsessyndrom og 100 % av den pågående nordiske forskningsaktiviteten som er registrert i ICTRP og IFPMA Clinical Trials Portal.

Norske forskningsprotokoller:

To norske forskningsprotokoller ble ekskluderte på bakgrunn av studiedesign (pasientserier), mens de fire norske protokollene som tilfredsstilte inklusjonskriteriene er presentert i tabell 1 og vedlegg 4. Det er til sammen forventet 420 deltakere til de fire igangsatte norske kliniske forsøkene. Et av forsøkene er rettet mot ungdom (4) mens tre er rettet mot voksne (5-7).

Blant de fire norske pågående kliniske forsøkene er to av tiltakene farmakologiske (4;7) og to atferd- og holdningsrettet (5;6). Alle de norske pågående kliniske forsøkene har utmattelse som et av sine utfallsmål, i tillegg til andre relevante utfall.

 Bilde: Viser en oversikt over de fire forskningsprotokollene som ble inkludert i Kunnskapssenterets søk. De to studiene som ble ekskludert er de to nye pågående studiene til Fluge og Mella som er en fortsettelse av utprøvingen av Rituximab på ME/CFS pasienter.

Vedlegg 3 i notatet gir en nærmere beskrivelse av forskningsprosjektene. Vi tar her med noen av disse. Wyllers forskningsstudie med hovedformål behandling av klonidin av barn/unge kan du lese her og Fluge/Mella behandlingsstudie med Rituximab kan du inntil videre (prosjektbeskrivelsen er foreløpig ikke tilgjengelig) lese mer om her

St. Olavs Hospital/NTNU studie ved Dr. Egil Fors “Survey and cognitive behaviour therapy (CBT) treatment of chronic fatigue syndrome/ myalgic encefalomyelitis (CFS/ME) patients”. NCT00920777. REK saksnr 2008/2586 (kom: finnes ikke ved søk i deres journaler)

Vitenskapelig tittel: A RCT Study on the Effect of Short and Long Cognitive Behaviour Therapy (CBT) in CFS/ME Patients.

Prosjektet tidsramme: Studiestart i mai 2009, forventes avsluttet i mars 2012

Hovedmål: Behandling av ME/CFS

Deltakere (rekrutterer ikke):

Pasienter med kronisk utmattelsessyndrom

Alder: 18-62 år

Forventet antall deltakere: 230 (inkluderer kontroller)

Kriterier: (CDC 1994 kriterier (Fukuda), men nye utredninger skal suppleres med skåringer i forhold til Canadakriteriene og Oxford 1991 kriteriene)

Studiedesign:

Inndeling av deltakere i tre grupper og sammenligner resultat:

Individuell kognitiv atferdsterapi med gradert aktivitetsøkning (kort behandling (8 uker)

Individuell kognitiv atferdsterapi med gradert aktivitetsøkning med lang behandling (16 uker))

kontroll (venteliste) (venter 16 uker, for deretter å motta 8 uker behandling)

Utfallsmål/måling av effekt:

Primære utfallsmål:

Psykisk og fysisk funksjon (målt ved bruk av SF-36). Suksesskriterier er målt ved >10 poengs forbedring av psykisk og fysisk funksjon

Utmattelse (operasjonalisert med Chalders Fatigue Skala (skåring 0-3 med 11 punkter, maks utmattelse = 33))

Sekundære utfallsmål:

Kondisjon VO2 maks målt med Åstrands test

Smerte (NRS)

Mekanisk trykkømhet (tenderpunkter)

Negativ affekt (HADS)

Subjektive helseplager (SCL-90 og SHC)

Det registreres baselinemål, blant annet nevropsykologiske parametre og avspenningsevne (GFM-52) som kan være prediktorer for hovedutfallsmålene

Totalt suksessmål i behandlingsstudien vil være bedret fysisk og mental funksjon og redusert utmattelse på den korte CBT intervensjon i forhold kort som standard, individuell CBT. Den korte CBT intervensjonen vil da være mest kostnadseffektiv (tidsramme: utfall er målt ved siste behandlingssesjon, 8 uker etter fullført behandling og 1 år etter behandling).

*****

Haukeland Universitetssykehus, sekj for indremed ved prosjektleder Kurt Hanevik forskningsstudie “Giardia induced fatigue and functional gastrointestinal diseases”. NCT00860236.

Vitenskapelig tittel: Chronic Fatigue Syndrome and Abdominal Symptoms After Giardia Infection: Clinical Evaluation, Biomarkers, Risk Factors and the Effect of Intervention.

Prosjektet tidsramme: Studiestart i mars 2009, forventes avsluttet i desember 2010

Formål:

Giardia utbruddet i Bergen har gitt oss muligheten til å nærme oss to grunnleggende problemstillinger av nasjonal og global betydning:

Studere patoimmunology av giardiasis i en naturlig setting, og følge genetiske og immunologiske responser som fører til bedring eller vedvarende sykdom og følgetilstander.

Studere de to sykdommene FGID og CFS ved indusert av akutt giardiainfeksjon og deres risikofaktorer.

Intervensjonsbehandling med kognitiv atferdsterapi er den eneste intervensjon som dokumenteres å ha signifikant effekt på CFS utfall, og konvensjonell kognitiv atferdsterapi vil bli sammenlignet med en psyko-utdannings program i form av en randomisert kontrollert studie. (fase IV)

Hovedmål: Behandling, fase IV.

Deltakere (rekrutterer ikke):

Pasienter med kronisk utmattelsessyndrom (problemer med utmattelse i alle grader etter Giardiainfeksjon)

Alder: 18 år og eldre

Forventet antall deltakere: 40 (ble ikke oppnådd, noe færre deltakere enn forventet*)

Kriterier: Spesifikke sett av diagnosekriterier ikke oppgitt.

Studiedesign:

Deltakerne blir inndelt i to grupper:

Kognitiv atferdsterapi (fase IV): 4 dagers intensiv trening i forståelse og adferdsforandringer

Psyko-opplæring (fase IV): 2 dagers undervisning i sykdomsmekanismer og mestringsstrategier

Primære utfallsmål:

Utmattelse (minimum 6 poengs forbedring i ”Chalder Fatigue scale score” (Tidsramme: 6 måneder))

Sted: Frihamnsenteret i Skånevik.

Fra prosjektgruppen som undersøker Giardia utbruddet i Bergens hjemmeside kan vi lese (4):

Giardia indusert utmattelse og funksjonelle mageplager – karakterisering og behandlingsstudie

Fra våren 2009 til våren 2010 rekrutterte en pasienter og kontroller til en studie av immunresponser, funksjonelle endringer i hjernen og andre mulige biomarkører for utmattelsessyndromet som er observert etter Giardia-infeksjon. Personer med vedvarende utmattelsesplager ble tilbudt et av to behandlingstilbud. Det ene er et undervisningsprogram som tar for seg årsaker til kronisk utmattelsessyndrom (infeksjon, immun- og hormonpåvirkning, stress …), og går gjennom ulike mestringsstrategier som har vist seg effektive for å redusere utmattelsessymptomer og øke funksjonsnivået. I det andre behandlingstilbudet gis også opplæring i stressreduksjon, kognitive øvelser med vekt på å redusere negative tanker og mobilisere positive mestringsbilder, samt lett fysisk aktivitet.

*****

Kunnskapssenterets diskusjon og konklusjon om norske studier på ME/CFS:

For raskere å kunne utvikle målrettede og effektive behandlingsstrategier for personer med kronisk utmattelsessyndrom er det nødvendig å stimulere til forskningsaktivitet av høy kvalitet.

Vi ser ut i fra dette notatet at det er høy forskningsaktivitet med tanke på kliniske studier som ser på effekt av tiltak, både her i Norge og internasjonalt.

Klinisk forskning på behandlingstiltak for personer med kronisk utmattelsessyndrom pågår, og antallet studier initiert i Norge er høyt sammenliknet med øvrige europeiske land. Av de 45 registrerte forskningsprotokollene for kliniske pågående studier er seks norske.

Styrker og svakheter:

Vårt mandat var å identifisere pågående kliniske studier på effekt av tiltak for personer med kronisk utmattelsessyndrom. Det er nyttig å samle og sammenlikne pågående kliniske studier for å se om forskningsaktiviteten dekker de eventuelle kunnskapshull som er avdekket for visse typer tiltak og utfallsmål i systematiske oversikter.

Vi synliggjør hva som er igangsatt og dermed hva vi kan forvente å få svar på i den nærmeste fremtid. Ved å beskrive pågående forskning, kan man bidra til å redusere publikasjonsskjevheter. Det vil da si at forskningsstudier med negative funn eller ingen funn i forhold til hypoteser forhåpentligvis vil være lettere å finne i fremtiden da disse studiene er meget viktige å identifisere for å kunne få et nyansert og kunnskapsbasert bilde av effektene av ulike tiltak. Det er vel så viktig, både økonomisk som medisinsk, at tiltak som ikke har effekt blir dokumentert og publisert.

Behov for videre forskning:

Det vil være av stor betydning å identifisere forskningsaktiviteten på og avdekke kunnskapshullene for spørsmål knyttet til diagnostisering og årsakssammenhenger i tillegg til effekt av tiltak.

Hele notatet med vedlegg kan du lese her

Referanseliste:

1 Kunnskapssenteret.no

2 CFS/ME kunnskapsoppsummering, evaluering og anbefalinger – svar fra Hdir til HOD 23 juni 2011

3 Notat 2011: Kronisk utmattelsessyndrom – pågående kliniske studier

4 Bergen Giardia Research Group

Bestilling – kunnskapsoppsummering fra Kunnskapssenteret 2011

*****

Kommentar og refleksjoner:

Det er vanskelig å si seg uenig i at forskning er viktig som poengtert av kunnskapssenterets diskusjon og konklusjon, samtidig som vi ser at forskningsaktiviteten på behandlingsstudier er høy i Norge. Det er den gode nyheten, samt at det nevnes at det er viktig å oppfordre og stimulere til videre forskning på denne pasientgruppen med hensyn til effektive behandlingsstudier.

Når det kommer til de fire forskningsprotokollene som er omtalt i dette notatet er mine refleksjoner som følger:

Wyllers forskningsstudie på barn og unge: selve forskningsstudien er velskrevet når det kommer til omfang og innhold, hvor Wyller virkelig går inn for å bevise sin hypotese om “Sustained arousal-modellen”, men samtidig gjør en relativt grundig testing med hensyn til ulike kliniske testparametere innen infeksjon, immunologi etc. Del to er i dette prosjektet en medisineringsstudie med klonidin på barn og unge i alder 12 til 18 år. Dersom det skulle vise seg at Wyllers prosjekt kommer ut med meget positive resultater, kan det utelukke andre effektive tilnærmingsmetoder, som vi kjenner fra behandling fra Lillestrøm Helseklinikk som har ett intrigert behandlingstilnærming, omfattende screening/utredning og tilpasset behandling for faktiske funn hos den enkelte.

Rituximab – studien av Fluge og Mella er svært lovende. Siden ME/CFS pasienter, eller nå sagt pasienter med neuro-immunologisk sykdomstilstand, er en heterogen gruppe som har ulike triggere og responderer ulikt på behandling. Denne behandlingen vil derfor sannsynligvis gjelde for en undergruppe av pasientene. Den kommende publikasjonen og fortsettelse av studiene for pasienter med henholdsvis alvorlig og moderat ME/CFS vil komme til å gi flere svar på akkurat dette. Pasienter som blir behandlet med Rituximab vil sannsynligvis også ha behov for flere behandlingstiltak som benyttes ved lillestrøm Helseklinikk.

Forskningsprosjektet ved St. Olavs i Trondheim i samarbeid med NTNU av Dr. Egil Fors er en ren CBT/GET behandlingsstudie. Dessverre vet vi i dag at det er få av disse pasientene som opplever tilfriskning og du blir heller ikke behandlet for de underforliggende sykdomsårsaker, som kroniske infeksjoner og inflammasjon evt andre dysfunksjoner. En slik studie er heller ikke samsvarende med Helsedirektoratets hovedkonklusjon, og må også sies å være en inngrodd feilholdning når det kommer til behandling av denne pasientgruppen. Det finnes flere internasjonale studier av akkurat samme type, og disse avslører feil pasientgruppe, feil bruk av kriterier, frafallsprosent som ikke opplyses om m.m.

Haukelands Universitetsstudie av Giardia-rammede har allerede ved prosjektets studiestart konkludert med at: Intervensjonsbehandling med kognitiv atferdsterapi er den eneste intervensjon som dokumenteres å ha signifikant effekt på CFS utfall, og konvensjonell kognitiv atferdsterapi vil bli sammenlignet med en psyko-utdannings program i form av en randomisert kontrollert studie.

“Personer med vedvarende utmattelsesplager ble tilbudt et av to behandlingstilbud. Det ene er et undervisningsprogram som tar for seg årsaker til kronisk utmattelsessyndrom (infeksjon, immun- og hormonpåvirkning, stress …), og går gjennom ulike mestringsstrategier som har vist seg effektive for å redusere utmattelsessymptomer og øke funksjonsnivået. I det andre behandlingstilbudet gis også opplæring i stressreduksjon, kognitive øvelser med vekt på å redusere negative tanker og mobilisere positive mestringsbilder, samt lett fysisk aktivitet.”

Mestringsstrategier er viktig, samtidig vet vi som har fått utredning ved Lillestrøm Helseklinikk at 90 % av denne pasientgruppen har mage/tarm/fordøyelsesproblemer og at denne har systemisk effekt på immunsystem og andre av kroppens systemer. Dette betyr i praksis at den kontroversielle metoden for behandling med antibiotika/probiotika er nødvendig sammen med andre tiltak som diett og oppbygging av tarmfunksjon, samt immunstimulerende tiltak er nødvendig for disse tilfellene for tilfriskning. CBT og GET, og positiv tankegang fjerner verken Giardia eller senskader etter giardiainfeksjon.

Det som er interessant ved Giardia – epidemien er at der er èn kjent triggerfaktor, altså utløsende faktor, til sykdomstilstand. Noe som gjør den er særdeles interessant i med hensyn til årsaksmekanismer om hvorfor noen forble syke, mens andre smittede kom overkom infeksjonen.

Når dette er sagt så er det viktig at det ved forskningsstudier som er nevnt over rapporter om både positive og negative behandlingseffekter, slik at en på sikt kan komme frem til hvilke behandlingstiltak som kan være aktuelle for den enkelte pasient.

Dog – erfaringsbasert behandling av pasienter som er rammet av neuroimmunologiske sykdommer som ME/CFS viser at det trengs mer enn ett behandlingstiltak for tilfriskning, og håper at disse ordene vil ligge i erindring til beslutningsdeltakere for en kommende strategiplan for behandling.

*****

3 kommentarer om “Kunnskapssenteret notat om pågående kliniske studier i forbindelse med kunnskapsoppsummering og anbefalinger om ME/CFS til Helse- og omsorgsdepartementet i juni 2011

  1. Tilbaketråkk: CBT og Treningsbehandling har TROLIG positiv effekt for personer med ME/CFS konkluderer Kunnskapssenteret i sitt notat juni 2011 – er dette riktig fremstilling? « ToTo NeuroImmunologisk Kurativ Behandling

  2. Tilbaketråkk: Terapi og trening mot ME « ToTo NeuroImmunologisk Kurativ Behandling

  3. Tilbaketråkk: PACE-studien er vitenskapelig uredelig – men har De ikke sett de Norske, Stortingsrepresentant Torgeir Micaelsen (AP)? – ToTo NeuroImmunologisk Kurativ Behandling

Legg igjen en kommentar

Fyll inn i feltene under, eller klikk på et ikon for å logge inn:

WordPress.com-logo

Du kommenterer med bruk av din WordPress.com konto. Logg ut / Endre )

Twitter picture

Du kommenterer med bruk av din Twitter konto. Logg ut / Endre )

Facebookbilde

Du kommenterer med bruk av din Facebook konto. Logg ut / Endre )

Google+ photo

Du kommenterer med bruk av din Google+ konto. Logg ut / Endre )

Kobler til %s