Hvilke barn/ungdom har risiko for utvikling av ME/CFS etter kyssesyke – Dr Gorden Broderick har funnet målbare objektive kliniske signaturer som kan brukes til risikovurdering og behandling!

Dr Nancy Klimas og hennes team inkludert Dr Gorden Broderick presenterte siste nytt fra deres forskning på ME/CFS og GWI i Miami 26 mars 2011: «Understanding Chronic Fatigue Syndrome/ME and Gulf War Illness». Konferansen ble filmet og vi skal i dette innlegget fokusere på en studie som omhandler barn og unge med kyssesyke (EBV infeksjon).

Dr. Nancy Klimas har lenge vært med og engasjert for å finne biomarkører som karakteriserer både ME/CFS og også personer som er rammet av GWI. Hun fikk sin første pasient på døra som ung immunolog i 1985 og har senere sett mange lignende tilfeller med immunforstyrrelser.

Hun og hennes team har stort sett kommet frem til at der er flere potensielle biomarkører som kan brukes for å skille friske fra syke, altså som diagnostisk verktøy. Målbare objektive kliniske markører som:

NK-celle aktivitet

CD26 og neuropeptid Y (NPY)

Cytokin/chemokin mønsteret

Her er noen av de pågående studiene Klimas med team holder på med og som ble omtalt på konferansen i Miami:

• Microarray study of 30,000 genes in a genomic study during exercise to determine what mediates a relapse.

• Biomarker discovery studies for both ME/CFS and Gulf War Illness (GWI)

• Dynamic Modeling to determine what might be done to intervene the development of ME/CFS and Gulf War Illness

• Update on the TeleHealth SMART energy study to determine the impact of cognitive behavioral therapy in dealing with ME/CFS.

• The development of a Natural History Study to develop a bio-bank of information on ME/CFS

• The forthcoming Murine retrovirus study for GWI

*****

Studien “ Molecular Patterns of Persistent Immune Activation in a Post-infectious Adolescent Cohort”, eller Molekylære mønstre på vedvarende immunaktivering hos barn og unge etter EBV infeksjon, er en studie som har gått fra mars 2009 til februar 2011. Denne er sponset av CFIDS Association of America.

I denne studien er det eneste inkluderingskriteriet at du er diagnostisert med kyssesyke (EBV) fra fastlege. Disse tilfellene ble fulgt over to år og kontrollgruppen er de som ble friske.

Utgangspunktet her er at du har en felles kjent infeksjon, altså en trigger og målsettingen er å se hva som skjer med immunsystemet. Det vi vet er at noen starter eller utvikler ME/CFS som følge av EBV infeksjon, det vil si at de utvikler en kronisk infeksjon som ikke går over av seg selv – altså ingen naturlig helbredelsesprosess/tilfriskning.

I denne studien kunne hele 5 % fremdeles tilfredsstille kriteriene for ME/CFS etter ett år. Det vil si en av 20 individer og alle var unge jenter. Det er ikke gitt noen aldersfordeling her i denne presentasjonen.

Dr Gorden Broderick arbeider ved Universitetet i Alberta. Han er ingeniør og har også kjemisk bakgrunn. Han har vært en av nøkkelpersonene i teamet til Dr. Klimas for noen år nå.

Det han så unikt gjør er å sammenkoble alle dataene som finnes fra alle studier som er gjort gjennom flere tiår med hensyn til systemene i kroppen på cellenivå, alt fra hvordan immunceller kommuniserer til hvem de kommuniserer med, hvem gener som er involvert og hvilke aktiveringsveier i de tre store basis-systemene vi har i kroppen: nervesystem, immunsystem og endokrine (hormonsystem).

Disse dataene blir så matet i en data hvor det blir sett helhetlig blir sett på hvordan disse systemene jobber sammen. Det er nesten som å sammenligne det med facebook og andre sosiale nettverk og hvordan kommunikasjon mellom alle blir sammenlignet. Ved hjelp av ett slikt nettverksmodellering kan en også se på en rekke koblinger, noe som gjør det hele unikt og måten det er gjort på er reproduserbart for andre forskere. Dette er ett viktig poeng i forskning. Kort sagt – hvem prater med hvem og hvem snakker ikke i det hele tatt…..

På denne måten kan Dr. Gorden finne ulike “tracks” på alvorlighetsgrad på sykdom helt ned til cellenivå og signalproteiner. Ved hjelp av målbare biomarkører som cytokiner kan en finne karakteristiske signaturer og ubalanser i nettverket eller kommunikasjonen, samt hvilke av de funksjonene som ikke snakker sammen eller da viser størst statistisk signifikans mellom en kontrollgruppe og de som faktisk blir syke etter infeksjon – i dette tilfellet barn og unge med kyssesyke.

I det neste skal vi se litt på hva de fant i denne studien og hvilke spørsmål og problemstillinger de ble satt ovenfor og sist men ikke minst resultatet av studien og hvordan den kan benyttes til risikoanalyse og eventuelle behandlingsstrategier.

Presentasjonen er gitt i denne videoen her og alt som er referert under er hentet fra denne, om ikke andre linker er oppgitt.

Studien er ikke publisert ennå, men er rett og slett så spennende og unik at vi tar en lurtitt på hva de fant.

Det største en ser at mellom disse tre basis systemene, nervesystem, immunsystem og endokrine system er at det er altså en kommunikasjon på molekylært nivå.

Bilde 1: sammenheng mellom immunsystem, nervesystem og hormonsystem

Det en startet med å se at der er en skift i balansen mellom systemene i ME/CFS kontra friske kontroller.

Dr. Gorden innleder også med å si at det er gjort utrolig mye studier på ulike systemer og masse data er tilgjengelig, men ingen har satt disse i en helhetlig sammenheng. Noe som også gjør det vanskelig med å forstå hva og hvilken sykdom ME/CFS er. For eksempel er ME/CFS det en nevrologisk sykdom? er det en immunologisk sykdom? er det en…. etc. Dette har det vært diskutert mye om og her kommer faktisk Dr. Gorden med noen av svarene.

Hva viser bildet og den grafiske fremstillingen?

Bilde 2: Viser en grafisk fremstilling på barn og unge som er diagnosert med kyssesykeviruset EBV. Grafene illustrerer graden av utmattelse og sykdomsfølelse rapportert av deltakerne. Y-aksen er ett mål for alvorlighet i sykdomsprosessen og X-aksen er individene i ett tidsintervall på to år.

Først og fremst er denne fremstillingen basert på graden av sykdomsfølelse som er ett subjektivt mål.

Den røde linjen er de personene som kom inn i studien med kyssesyke og ble friske og er i denne studien kontrollgruppen.

De tre andre gruppene er de som fremdeles tilfredsstiller kriteriene og var syke etter ett år.

C1: Denne gruppen ser ut til å ha ett normalt tilfriskningsmønster sett i forhold til kontrollgruppen, men så etter ca 6 mnd skjer en progresjon av sykdomsfølelsen (utmattelse).

C2: Individene i denne gruppen ser ut til å ha en tidlig tilfriskning, og her sier Dr. Gorden at om de hadde fulgt individene over en lengre tid, så er det mulig at disse vil bli helt friske. Noe de faktisk skal se nærmere på.

C3: Denne gruppen har økt grad av sykdomsfølelse det første året, men så ser det ut til at det kanskje skjer en bedring av sykdomstilstand.

Det som er hele studiens hovedpoeng er om hvordan en kan måle alvorlighetsgrad og forutsi hvem av disse individene som kommer til å utvikle ME/CFS som følge av kyssesyke ved hjelp av biomarkører, i dette tilfellet cytokiner, og på den måten si om du tilhører en høyere risikogruppe.

Av de 16 individene var det tre av disse som viste endring i cytokinmønsteret etter ett år. Til gjengjeld viste disse tre ett signifikant endret cytokinmønster i forhold til den friske kontrollgruppen, altså de som ble friske av kyssesyke.

Bilde 3: Sette inn variablene av de mest signifikante cytokinene for å se om det er endring i profilen, altså om der har skjedd en immunendring.

For å forklare dette er der altså cytokiner som endres og som er signifikant mellom gruppen som ble frisk og de tre individene på de cytokinene som «normalt» utviser størst ending i immunsignaturen. Her er en egentlig ute etter for å se på hvilken vei kyssesykepasientene kommer til å havne – hvem vil utvikle kronisk langvarig sykdom? For det kan ikke denne fremstillingen fortelle noe om ennå.

Får å kunne si noe mer om hvilken «track» du kommer til å følge var det nødvendig å teste, i dette tilfellet, bruke to av cytokinene som ikke viste signifikans mellom friske og syke – som normalt da hadde blitt oversett eller ikke ansett som relevant å undersøke videre. I praksis betyr dette at se på bare ett cytokin, kan du i realiteten miste en masse av sammenhenger, nettopp fordi at cytokiner kommuniserer som ett sosialt nettverk og er litt forskjellig uttrykt i utgangspunktet. Det ble derfor satt inn IL-6 og INF-gamma i tillegg til de som har statistisk signifikans i denne studien, IL-5, Il-8 og IL-23.

Selv om det bare var tre individer som hadde signifikant endret immunsignatur, var altså disse i individene med på å fortelle noe om hvilken “track” de kom til å følge.

En liten oppsummering så langt:

Bilde 4: en oppsummering så lang viser at der er målbare forskjeller i immunresonsen i både etablerte tilfeller (kommer litt sene i innlegget) og i denne studien med unge med kyssesyke. Dr Gorden presiserer at det er meget viktig at en ikke jakter på bare en markør, fordi da risikerer en å miste det som er essensielt, nettopp på grunn av at kroppene våre er skrudd forskjellig sammen. PI=Post infectious.

Det neste var dermed å se på kommunikasjonen mellom genene eller gengrupper for å se på kjente etablerte biologiske prosesser i kroppen.

Hva er det som medfører at det skjer en immunskift – hvorfor endrer sinaliseringen karakter på en slik måte at kroppen ikke lenger utfører normal biokjemisk/molekylær aktivitet?

Det ble brukt en microarray for å se på genuttrykket for å se på hva som kan være årsaken til at det er en shift i immunsignaliseringen fra immunceller.

Bilde 5: Genstudie ved hjelp av Microarrayanalyse. Her er 25 000 gener sett på og deretter satt i system.

Metodikken bak:

Bilde 6: Det er ikke sett på enkelte gener, fordi det er ett samspill mellom flere gener. Så målsettingen er ikke å kjøre en liste av gener som er ulike fra syke individer vs friske. Genetikere har lenge studert og funnet flere generer som medfører biokjemiske reaksjoner. Så her er det brukt databaser med høyt validerte og resultater som viser gener som regulerer helt basis prosesser i kroppen. For å forklare dette enkelt så har vi gener som koder for enzymer som medfører biokjemiske reaksjoner i kroppen, og er validert og katalogisert. Det presiseres her at det er ett samspill av gener, i dette ligger det at dersom det skjer en mutasjon i ett gen, har kroppen reserveløsninger. Så det er to ting som er viktig i denne metoden: bruk av kjente biokjemiske reaksjoner og deres aktivitetsveier og bruk av flere gener som kontrollerer disse reaksjonene – matet inn i data sammen med resultatene fra mikroanalysen av genene.

Resultatet av denne analysen ble fremstilt som en kake:

Bilde 7: Resultatet av kjente biokjemiske aktiveringsveier kontrollert av bestemte gener etter 24 mnd i studien.

Det kakediagrammet viser er at der er endring i “reglene” i metaboliseringsprosesser. Størst andel ser en at der er endret i immuncellenes signalisering og i immunfunksjon med hensyn til cellers cytotoksiske egenskaper. Kort sagt der er endringer i immunsystemet og dens evne til å gjennomføre normale biokjemiske reaksjoner.

Hvilke av aktiveringsveiene/prosessene har størst statistisk signifikans – hvem av de biokjemiske prosessene er mest påvirket – enten som økt eller nedsatt?

Kakediagrammet viser 38 av 585 individuelle biokjemiske aktiveringsveier. Ved å gå inn på de enkelte av disse er det fem av de som er mest endret sett i forhold til gruppen med kyssesyke som tilfrisknet på en normal måte i denne studien. Dette kan de allerede si med ganske stor sikkerhet, men studiene vil fortsette på ett større grunnlag av pasienter ut i fra biobankprøver.

Bilde 8: Viser de fem mest påvirkede biokjemiske aktiveringssystemene mellom de som tilfrisket normalt og de som forble syke etter 24 mnd.

Som vi ser er fire av disse funksjoner som støtter lymfocytt metaboliseringen. Av disse er tre av aktiveringsprosessene økt, mens en av de er nedsatt funksjon.

En av aktiveringsveiene støtter immuncelle signalisering og denne funksjonen er nedsatt eller hindret.

Det som utpeker seg er at alle disse er relatert til hverandre og tilhører energimetaboliseringen, samt har betydning for produksjon av stresshormoner.

I denne studien er det spesielt en metaboliseringsvei som utpeker seg sterkest mellom kontrollene og de som ikke ble friske av kyssesyke etter 2 år, og det er fenylanalin metaboliseringen.

Bilde 9: Den mest signifikante metaboliseringsveien som skiller syke fra friske.

I denne gruppen var fenylalanin metaboliseringen sterkt undertrykt i gruppen generelt sammenlignet med de som ble friske av kyssesyke. De sykeste av pasientene hadde også den største undertrykkelsen eller nedsatt metabolisering av fenylalanin (C1 gruppen).

Hva gjør egentlig/hvilken funksjon har fenylalanin i kroppen?

Bilde 10: fenylalanin metabolisering.

Som vi ser har aminosyren fenylalanin en vei som til syvende og sist har påvirkning på stresshormonene noradrenalin og adrenalin. I prosessene mellom har den betydning for produksjon av dopamin. Denne veien er altså sterkt nedsatt og hindret i pasienter med kyssesyke, som viser endret immunsignalisering og ikke tilfriskner på normal måte.

Det store spørsmålet er hvordan en skal få kroppen til å restarte, slik at immunsystemet kommer ut av denne utviklingen som medfører ME/CFS – altså komme på riktig “track” igjen.

Bilde 11: Oppsummering av studien.

Denne studien viser at der er mulig å skille mellom syke og de som blir friske av kyssesyke, hva som skjer hos de individene som forblir syk og hvilket system som påvirker mest. Studien viser at flere systemer som regulerer immunmetabolisering og kommunikasjon mellom immuncellene er endret og undertrykt. Prosessene er linket opp mot stressresponsene i kroppen. Cytokinsignaliseringen mellom cellene er ikke bare endret men også koblet fra, slik at der det normalt skulle ha vært sendt signaler til varsling av andre celler uteblir – ett gunstig tilbud og miljø for virus.

Det viktigeste denne studien gir oss ett innblikk i er at en kan klare å skille individer som er på vei mot en vedvarende sykdomssituasjon på ett langt tidligere tidspunkt når du blir rammet av kyssesyke, og kan dermed bli fulgt opp og behandlet på ett tidligere tidspunkt for å endre kurs.

I det neste bildet er det individer som i snitt hadde vært syke i ti år, men ikke med en felles kjent trigger. I studien med EBV infiserte unge individer har disse bare vært syke i to år. Målinger i cytokinmønsteret viser at begge disse følger samme mønster med det resultat av der en karakteristisk og distinkt immunforstyrrelse ut i fra målinger sett fra cytokinprofilen. Altså målbare markører, men ikke bare fra en biomarkør.

Hva forteller bildet?

Bilde 12: friske kontroller vs ME/CFS pasienter

Til venstre ser en nettverket (som fungerer eller kan tolkes som ala facebook) til en frisk person, altså hva en normalt ville forvente av kommunikasjon mellom cytokiner, som er «dottene» i dette bildet. Trådene er hvordan nettverket er, jo tykkere tråder, jo mer informasjon er gitt i mellom.

Til høyre er nettverket til ME/CFS pasienter. Det en ser at kroppens immunsystem kommuniserer på en helt annen måte i ME pasienter og dette er på mange måter en fingerprint (endring i cytokiner/chemokiner).

I en større sammenheng betyr dette at nettverkene til spesielt Th2 celler er frakoblet, altså de snakker ikke lenger sammen som det skal og kroppen tolker det mer eller mindre som en slags allergisk respons, og sender ikke signaler som hos friske.

Kommentarer:

Disse studiene med unge som blir rammet av kyssesyke må sies å være ganske unike og en kan via denne studien kanskje kunne klare å forhindre at unge blir hardt og langvarig rammet. Studien er ikke publisert og det gjenstår noe mer arbeid for å sikre dataene og forhåpentligvis sette dette ut i behandlingspraksis.

Denne presentasjonen og arbeidet til dr. Gorden Broderick viser ganske distinkte og karakteristiske signaturer for at der er en endret immunrespons og ikke bare det, men at immuncellene ikke lengre kommuniserer som de skal.

Disse studiene bare forsterker teoriene om at det er immunforstyrrelser i personer rammet av ME/CFS, samtidig at der finnes målbare objektive kliniske måter å skille denne pasientgruppen med subgrupper fra friske individer – bare nok ett bevis folks

Dr. Nancy Klimas har holdt på en årrekke med å jakte på biomarkører, noe som er både spennende og interessant. Hva hun har funnet vil bli presentert i en annet innlegg.

Les mer om: Broderick Gordon_oversikt over hvam og hva og forskningsprosjekter og publikasjoner

4 kommentarer om “Hvilke barn/ungdom har risiko for utvikling av ME/CFS etter kyssesyke – Dr Gorden Broderick har funnet målbare objektive kliniske signaturer som kan brukes til risikovurdering og behandling!

  1. TaS

    Spennende dette samarbeidet mellom Klimas og Broderick. Vi håper på et snarlig gjennombrdd innen behandling!🙂

  2. Heia TaS😀

    Jepp spennende og ganske fasinerende, samtidig som vi ser at stadig flere deler av det der puslespillet kommer sammen.

    Klimas har nettopp kommet med ny publikasjon, så må nok ta en titt når hue kommer ut av tåkeheimen…

    Ja vi ønsker virkelig at det kommer, må nok si en annerkjennelse av behandlingen. her er er det mye som dreier seg om å få de her biomarkørene satt som deler av utredningen www – klarer de det, er det mye som er gjort og behandling kan komme på ett mye tidligere tidspunkt…
    😀 mye håp her og spennende tider. hmmm hadde vært fint med en concensius hvor alle er enige og alt blir satt inn i diagnose/utredning standard….

    ;)jepp……….

  3. TaS

    På Londonkonferansen mai 2010 sier Klimas, ”vi er nærmere nå en noen gang i å behandle disse pasientene” Får håpe hun har helt rett i det!🙂

  4. Tilbaketråkk: Re: VB Wyller and «The Muppet show» – siden sist – ToTo NeuroImmunologisk Kurativ Behandling

Legg igjen en kommentar

Fyll inn i feltene under, eller klikk på et ikon for å logge inn:

WordPress.com-logo

Du kommenterer med bruk av din WordPress.com konto. Logg ut / Endre )

Twitter picture

Du kommenterer med bruk av din Twitter konto. Logg ut / Endre )

Facebookbilde

Du kommenterer med bruk av din Facebook konto. Logg ut / Endre )

Google+ photo

Du kommenterer med bruk av din Google+ konto. Logg ut / Endre )

Kobler til %s