Cytokiner og chemokiner – proteiner som signaliserer hva en stamcelle skal bli og pluss litt til

I dette innlegget skal vi prøve å få en oversikt over og forståelse av hva cytokiner og chemokiner er, dens funksjon og sammenhenger. Disse signalstoffene spiller en signifikant rolle i infeksjoner og andre kroniske lidelser, og er i bunn og grunn en av hovedårsakene eller konsekvensene til den systemiske feilreguleringen, immundysfunksjon og symptomene i ME/CFS – vel i tillegg til konsekvensene av toksinproduksjon og skadevirkningene fra patogene mikroorganismer (virus, bakterier, parasitter, amøber, muggsopp og nematoder), samt uhensiktsmessige immunreaksjoner som stammer fra matintoleranser og intoleranser/hypersensitivitet fra andre kjemiske agenser (MCS).

Personer med neuroimmunologiske sykdomstilstander, som ME/CFS har altså avvik i cytokin/chemokin profilen sin sett i forhold til friske. Målinger av cytokinene er derfor et viktig diagnostisk verktøy for å se hvem av cytokinene som er utrykt og også i en behandlingssituasjon, som selvfølgelig har til hensikt å normalisere utsondring av cytokiner/chemokiner.


Bilde 1: Cytokiner og celler

Kort sagt er altså cytokiner signalproteiner som i første omgang har til oppgave å stimulere stamceller fra beinmargen slik at de kan bli til en spesialisert celle med en bestemt funksjon, alt etter hvilke celler kroppen har bruk for (Hematopoiese). Disse cellene igjen, som lymfeceller, bruker cytokiner/chemokiner for å signalisere ytterligere ved infeksjoner. Alt etter type infeksjon og utsondring av signalstoffer er faren for at toksinene fra infeksjonen og cytokinene i seg selv kan bli så stor at dette medfører at personen går i sepsis. I verste fall kan det ende fatalt.

Hva er egentlig cytokiner? (1)

Det er opp igjennom årene blitt forsøkt å lage flere definisjoner på hva cytokiner er, alt fra hva den har mål og funksjon, hvem celle som utsondrer den etc. Det største problemet er at flere typer celler kan utsondre samme cytokin og cytokinene påvirker hverandre og det er ett enormt nettverk av ulike cytokiner. Den hele og fulle oversikten er fremdeles ukjent.

I dag er termen cytokin brukt som ett generisk navn for en gruppe av løselige proteiner og peptider som fungerer som regulatorer ved nano til picmolare konsentrasjoner. Disse, enten under normale eller patologiske forhold modulerer den funksjonelle aktiviteten til individuelle celler og vev. Disse proteinene medierer/påvirker/regulerer også interaksjoner direkte mellom celler og regulerer prosesser som tar plass i det ekstracellulære miljøet.

Flere vekstfaktorer og cytokiner fungerer direkte som en overlevelsesfaktor for å forhindre programmer celledød (Apotose). Noen cytokiner er bare produsert av ett begrenset antall type celler, mens andre cytokiner er utsondrer/produsert av omtrent hele spekteret av kjente (celler vi vet om) cellertyper.

På mange måter ligner den biologiske aktiviteten av cytokiner de klassiske hormonene som produseres i spesialiserte kjertel vev. Noen cytokiner oppfører også som klassiske hormoner i at de opptrer på et systemisk nivå, påvirker, for eksempel som i biologiske fenomener som betennelse, systemisk inflammatorisk respons syndrom, og akutt fase reaksjon, sårhealing, og i de neuroimmune nettverk. Generelt så påvirker cytokinene ett mye bredere spekter av target-celler enn hormonene.

Noen cytokiner er faktisk etter kartlegging av dens struktur til å være identiske med klassiske enzymer eller andre typer av proteiner med velkjent og cytokin-urelaterte funksjoner i biokjemi, cellebiologi og fysiologi. Normalt innehar ikke cytokiner enzymatiske aktivitet, men det er faktisk en økende liste av unntak.

De fleste cytokinene er altså glukoproteiner som er utsondret av celler ved en klassisk aktiveringsmåte (signal fra andre celler).

Gener som koder for cytokiner kan gi opphav til varierte former av cytokiner med hensyn til alternativ spleising, opphav til molekyler som er svakt ulike men som biologisk utgjør en signifikant (vesentlig) forskjell i den biologiske aktiviteten. I flere tilfeller vil cytokinuttrykket/mønsteret eller familier av cytokiner bare delvis overlappe hverandre, noe som kan indikere at det er spesifikke roller for hver faktor.

 

Hva er egentlig Chemokiner? (2)

Chemokiner er ett nytt generisk navn som er gitt gruppen/familien av pro-inflammatoriske induserende cytokiner. Disse proteinene er hovedsakelig kjemotaktisk for ulike celletyper.  

Chemokiner er delt i to ulike subgrupper/familier med hensyn til hvor og hvilke gener i kromosomer.

Alfa-chemokiner er også referert som 4q chemokin familien på grunn av genene som koder for disse er lokalisert på kromosom 4q12-21. På grunn av aminosyresammensetningen er disse også kalt for CXC-chemokiner. Noen av disse har en struktur med en såkalt ELR sekvens i proteinet (glutaminsyre-leu-arg). Disse er funnet primært til å kjemisk tiltrekke seg og aktivere neutrofile hvite blodlegemer.

Chemokiner som ikke har denne ELR sekvensen I proteinet sitt virker som kjemotaktisk og aktiverer monocytter, dendritiske celler, T-celler, NK-celler, B-lymfocyttene, basofile og eosinofile celler. Det er rapportert at noen Chemokiner (CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8) er spaltet direkte inne i ELR sekvensen eller i nærhet til av (matriks)metalloproteinase MMP-12, som er mistenkt for å være en av mekanismene til rekruttering av leukocytter ved en akutt inflammasjon.

Hematopoiese (3)

Hematopoiese er fellesbetegnelsen på dannelsen av celletypene i blodet, erythrocytter (røde blodceller), leukocytter(hvite blodlegemer) og trombocytter (blodplater).

Alle cellene i blodet er høyt spesialisert celler. Cellers levetid er begrenset, slik at en kontinuerlig balanse mellom produksjon og destruksjon er nødvendig for å opprettholde normalnivåene. En rekke prosesser, hormoner og andre reguleringssystemer er involvert og dannelsen inneholder dermed en rekke muligheter for feil. En forståelse av de patologiske mekanismer bak blodsystemets sykdommer forutsetter kjennskap til de normale prosesser for syntese, regulering og destruksjon. Her vil kun hovedtrekk i hematopoiesen gjennomgås, og det henvises til lærebøker i fysiologi og hematologi for mer detaljert informasjon.

Bilde 2 viser en oversikt over de viktigste cellestadiene og de viktigste cytokinene og hormonene som styrer dannelsen av blodlegemene.

Bilde 2: Oversikt over hematopoiesen

Stamcellene

Alle blodet celler stammer fra samme utgangspunkt, den hematopoietiske stamcelle. Gjennom celledeling og differensiering (endring av en celles egenskaper fra en generasjon til den neste) utvikles stadig mer avanserte og spesialiserte celler. Stamcellen har, sterkt forenklet sagt, kun to muligheter når den deler seg (undergår mitose): Den kan enten selvfornye seg, det vil si gjennom mitose danne to celler som har nøyaktig samme egenskaper som den selv, eller gjennom mitose differensieres til to datterceller med endrede egenskaper. Selvfornyelse er nødvendig for at vi ikke skal gå «tom» for stamceller, mens differensiering er nødvendig for å produsere spesialceller som skal utføre definerte oppgaver.

Gjennom stadig differensiering skapes mer og mer spesialiserte rekker. En bruker ofte ordet cellerekke som navn på rekkefølgen av stadig differensiering (også kalt cellemodning eller terminal differensiering) som gir akkurat den ene typen moden, funksjonell endecelle. Erythrocytt-rekka er for eksempel stadiene som cellene går igjennom for å bli et rødt blodlegeme, mens en av granulocytt-rekkene ender opp med en nøytrofil granulocytt. Hvilken «vei» stamcellen velger, avhenger muligens av kroppens behov, og valget styres gjennom påvirkning fra cytokiner og/eller hormoner.

Første differensiering gir en:

Multipotent progenitorcelle

Den multipotente progenitorcelle er på en måte en mer avansert utgave av stamcellen, ved at den blant annet åpner for stimuli som forteller om den ved neste celledeling skal produsere celler som hører med i den myeloide cellerekka (erythrocytter, megakaroyocytterm, granulocytter osv) eller den lymfoide cellerekka (B-celler og T-celler). Kontrollen over om cellen «skal bli» det ene eller andre utøves hovedsakelig av cytokinene (disse kalles ofte for hematopoietiske vekstfaktorer) og/eller hormoner:

  • Interleukin 7 (IL-7) stimulerer dannelse langs lymfocytt-rekka, og dermed B-lymfocytter og T-lymfocytter.
  • GM-CSF stimulerer dannelse av progenitorcellen for granulocytter og makrofager.
  • G-CSF stimulerer dannelse langs granolucytt-rekka og dermed dannelsen av granulocytter.
  • M-CSF stimulerer dannelse langs monocyttrekka, og resultatet blir altså monocytter, som er forløpere til makrofagene.
  • Erythropoietin (EPO) er et hormon som lages i nyrene. Nyrene lager mer EPO når det er «mangel» på erythrocytter i blodet, og stimulerer dannelsen av røde blodlegemer.
  • Trombopoietin (TPO) er et hormon som produseres i leveren. Hovedoppgaven til TPO er å stimulere dannelse av myeloid progentoriceller, og i neste omgang drive celledelingen videre til dannelse av trombocytter.

Akkurat som for stamcellen påvirkes altså hvilken «vei» den multipotente progenitorcellen går videre av interleukiner, cytokiner og hormoner. Mengden av de ulike cytokinene og hormonene avhenger av kroppens behov, slik aktiviteten langs de ulike rekkene avpasses til hvilke typer celler det er behov for.

Celler, cytokiner, chemokiner og inflammasjon

Bilde 3 viser en respons på inflammasjon hvordan ulike celler, cytokiner/chemokiner påvirker og interagerer med hverandre.

Bilde 3: Immunrespons ved inflammasjon

Referanser:

(1) Cytokiner (COPE)

(2) Chemokiner (COPE)

(3) Hematologi (Universitetet i Oslo)

*****

Komplementsystemet har også betydning for inflammasjon vi har i kroppen og har forbindelse med utsondring av cytokiner/chemokiner. Ett tidligere innlegg om «komplementsystemet og inflammasjon» kan du lese her

4 kommentarer om “Cytokiner og chemokiner – proteiner som signaliserer hva en stamcelle skal bli og pluss litt til

  1. Heia Norefall *glis* ikke overraska for å si det sånn😉

    Du får ta kortversjonen. Dette er signalproteiner fra immunceller som har gått amokk i kroppene våre som respons på infeksjon og inflammasjon (betennelse).

    dette skaper rett og slett problemer for oss, og behandlingsmessig er det ett mål å få det hele i orden igjen. De ulike cytokinene/chemokinene viser hvor og hva i sytemet aktiviteten er. Så dysfunksjonen vi finner hos oss er påvirket og hele reguleringen av cellene våre lider under det her – og det er komplekst for det ene påvirker det andre, og det andre understrykker osv. så da får vi ikke produsert de cellene vi trenger – les NK-celler for eksempel.

    Bare nok ett eksempel på at det ikke sitter i hue – vel bortsett fra at det er inflammasjon der oxo – ikke rart at du ramla ut ser u!!!

    *kræmt* kanskje det holder å lese innledningen………😉

    *klæms*

  2. Tilbaketråkk: Immunsystemet til ME pasienter: immunceller og cytokiner – en intro del 1 « ToTo NeuroImmunologisk Kurativ Behandling

  3. Tilbaketråkk: På ME-fronten: Artikkel/kronikk i Tidsskriftet 1 des 2015 av VB Wyller, Silje Reme og Mollnes | ToTo NeuroImmunologisk Kurativ Behandling

Legg igjen en kommentar

Fyll inn i feltene under, eller klikk på et ikon for å logge inn:

WordPress.com-logo

Du kommenterer med bruk av din WordPress.com konto. Logg ut / Endre )

Twitter picture

Du kommenterer med bruk av din Twitter konto. Logg ut / Endre )

Facebookbilde

Du kommenterer med bruk av din Facebook konto. Logg ut / Endre )

Google+ photo

Du kommenterer med bruk av din Google+ konto. Logg ut / Endre )

Kobler til %s