Info om: Komplementsystemet og inflammasjoner

Komplementsystemet og inflammasjoner

Genene som koder for komponenter eller proteiner i komplementsystemet finnes lokalisert på kromosom 6 og er klassifisert som MHC klasse III. (1)

Selve systemet består av minst 25 proteiner og proteinfragmenter, som inkluderer blant annet serumproteiner og reseptorer i/på cellemembraner. De utgjør omtrent 5 % av globulinfraksjonen i blodserum.

Komplementsystemet er lokalisert i det medfødte (innate) immunsystemet, men kan bli både aktivert og påvirket av det tilpassede (adaptive) immunsystemet.

Hovedfunksjonen til komplementsystemet er å hjelpe til, altså komplementere ved å signalisere til andre immunceller som skal fjerne patogener i kroppen vår, i den forstand at det blir aktivert av patogen-antigener. Komplementsystemet kan også operere selv og da på en uspesifikk måte.(2)

Bilde 1: Illustrasjon av patogen

Kort oversikt over funksjonene til komplementsystemet:

* Forsterker fagocytose (feks en makrofagcelle) av patogene antigener via molekyler ofte kalt eller referert til som opsonin (2). Disse molekylene inkluderer IgG, IgM, noen av komplementfaktorene, blant annet C3b som blir stimulert av mannose-lectin. IgG og C3b er de viktigste i denne prosessen som har til hensikt å avspenne ladningen på celleoverflaten. Ofte er både de fagocytoksiske cellene og bakteriecellene negativt ladet, slik at dette er nødvendig for at for eksempel IgM og IgG kan koble sammen for eksempel en makrofag og antigenet fra patogener. (3)

* Kjemotaktisk ved å tiltrekke seg makrofager og neutrofile celler.

* Lysis: ødelegge membraner til celler med ukjent opphav, som patogener.

* Aggregering av antigen-bærende agenter.

* Endrer molekylstrukturen til virus.

Produksjon av komplementer:

Proteiner og glukoproteiner som utgjør komplementsystemet blir dannet i hepatocytter i leveren (en stor andel av cellene i leveren er hepatocytter (leverceller).

Signifikante mengder blir også produsert av makrofager, monocytter og epitelceller i GI systemet.

Komplementsystemet aktiveres på tre ulike biokjemiske måter, hvor alle tre aktiveringsveier genererer C3-convertase (bilde 2).


Bilde 2: Oversikt over komplementsystemet.

* I den “klassiske” aktiveringsveien blir komplementene aktivert av antigen/antistoff (IgM/IgG) komplekser, altså hvor IgM eller IgG har koblet seg på antigener vist av patogener. Dette kalles for en spesifikk immunresponsreaksjon.

* Den “alternative” og “mannose-binding lectin” aktiveringsveien kan bli aktivert av hydrolyse av C3 eller ett antigen uten tilstedeværelse av antistoffer (ig- globulin). Dette er en uspesifikk immunrespons.

Når komplementsystemet blir trigget og aktivert, vil altså C3 protease medføre en aktivering av C3, som igjen medfører en spalting og økt aktivering i de andre komplementene. Resultatet er en hær av aktiverte membrankomplekser som har til hensikt å drepe patogener og andre uidentifiserte celler/fragmenter.

C3a, C4a og C5a har anaphylatoksiner som trigger blant annet mastceller, endotelceller og fagocytter til å degranulere, altså sende ut cytotoksiske molekyler, som blant annet histamin (4).

Anaphylatoksiner fører også til at den glatte muskulaturen (ikke de store kraftmusklene våre) trekker seg sammen, samt en økt gjennomtrengning (permeabilitet) i blodkapilærene (de små blodårene i vev) våre.

C5b aktiverer noe som kalles for MAC (membran attack complex) som er ett sluttprodukt med en rekke komplementfaktorer og medfører at patogener blir “gasset” i hjel. MAC legger seg på overflaten til patogener og lager kanaler gjennom cellelaget til feks bakterier og gasser de altså i hjel (2).

Bilde 3. MAC

Komplementsystemet har potensiale til å ødelegge vev og celler i vår egen kropp, systemet er derfor regulert av spesielle kontrollproteiner. Disse proteinene finnes normalt i høyere konsentrasjoner i blodet enn komplementproteinene. Ett eksempel er CD59 (protectin). Det klassiske intranettet er regulert av C1-hemmer, som hindrer C1 å aktiveres utilsiktet (2).

Med fokus på mannose-bindende lectin alternativ komplementsystem (MBL-MASP):

Lectin har en ganske så lik systemmåte som det klassiske komplementsystemet, men her brukes opsonin, kalt for mannose-bindende lectin (MBL), og noe som blir kalt for ficoliner. Dette i stedet for C1q som igangsetter det klassiske komplementsystemet. Mannose binder til seg lectin på overflaten til patogener, som igangsetter MBL-assosierte serinproteaser kalt MASP-1 og MASP-2. Disse spalter C4 til C4a og C4b, samt C2 til C2a og b. C4b og C2a bindes sammen og danner C3-convertase (se bilde 2), akkurat som i det klassiske komplement-intrasystemet. (2)

Ficoliner er homologisk til MBL og har lignende funksjon via MASP. I invertebrater (virvelløse dyr som nematoder, spolorm, protezoer, amøber m.fl.) som mangler ett tilpasset immunsystem (adapive immunsystem), finnes ficoliner i større konsentrasjoner og kompenserer for mangelen på spesifikke patogene gjennkjenbare molekyler (2).

Dette komplementsystemet er også kalt for Mannan-binding lectin pathway og også kjent som Ali/krueger pathway.

MBL binder ulike mannose former på karbohydrat eller glukoproteiner komponenter fra mikroorganismer, inkludert bakterier som Salmonella, Listeria og Neisseria varianter. Candida albicans og Cryptococcus neoformans, samt noen virus som HIV-1 og RS-viruset er også bundet til MBL (5). MBL er ett protein som tilhører collargener (6) og som er produsert i leveren, og kan altså initisiere en komplement-faktor hær ved å binde seg til patogeners overflate.

Som nevnt innehar C4a og C2a egenskaper til å kjemisk tiltrekke seg immunceller/fagocytter, som medfører cytokin-produksjon når disse aktiveres. Når det kommer til cytokiner, vil det bli tatt opp i ett annet innlegg.

Med tanke på klinisk signifikans er det funnet at individer som mangler MBL har hyppige infeksjoner gjennom barndomsårene (5).

MBL og autoimmunitet:

MBL kan virke på flere måter i forhold til autoimmunitet (bilde 4). Ved lave serumverdier av MBL kan dette resultere i svekket fjerning av døde celler, som kan medføre en aggressiv immunrespons som igjen kan føre til autoimmunitet. Høye serumverdier av MBL kan føre til en storstilt utsondring av komplementaktivering via lectin og medføre vevsødeleggelser. Dette kan medfører så store immunresponsreaksjoner at det oppstår autoimmunitet og ødeleggelser av vev i kroppen (7).

Bilde 4: MBL og mulig autoimmunitet (7)

Med tanke på komplementsystemet og inflammasjoner dukket denne interessante publikasjonen opp (8):

Knut Tore Lappgård ved Medisinsk avdeling ved Nordlandssykehuset i Bodø gjorde en studie på to individer med en sjelden genetisk defekt i komplementsystemet, hvor de manglet C2 og C5. Pasienten med C5 defekt er den eneste i Norge og tilstanden er svært sjelden globalt sett. I denne studien ble det sett på hvordan komplementsystemet medfører inflammasjoner, og resultatet var at de i detalj kunne kartlegge hvilke inflammatoriske prosesser som var indusert av komplementsystemet. De gjorde også ett forsøk med å hemme endotoksin reseptoren CD14, og da ble resultatet minimal inflammasjon.

Denne studien har blitt publisert i PNAS med referanse: Lappegård KT, Christiansen D, Pharo A et al. Human genetic deficiencies reveal the roles of complement in the inflammatory network: lessons from nature. Proc Natl Acad Sci USA 2009; doi: 10.1073/pnas.0903613106.

Kort om immunsystemet:

Det medfødte immunsystem (innate immunsystem) (9):

Det medfødte immunsystemet består av immunceller og mekanismer som har ansvar for å forsvare kroppen mot patogene mikroorganismer. Immuncellene registrerer og responderer på patogener på en generisk måte, men til forskjell fra det tilpassende immunsystemet har det ikke langtidsvirkende opparbeidet motstand (immunitet) mot patogener. Ved infeksjoner så er det altså det medfødte immunsystemet som kjapt responderer på inntrengeren.

Immunceller som tilhører det medfødte immunsystemet er:

Leukocytter (WBC, hvite blodlegemer), NK-celler, mastceller, eosoinofile celler, basofile og fagocytter som makrofager, neutrofile celler, monocytter og dendritiske celler (pDC, mDC).

Komplementsystemet tilhører også her.

Det tilpassede immunsystem (adaptive immunsystem) (10):

Det tilpassende immunsystemet har immunceller som har til funksjon å gjenkjenne patogene antigener og utvikle hukommelsesceller for å oppnå immunitet (via vaksinasjon, primære infeksjoner og langvarige kroniske infeksjoner).

Immuncellene som tilhører her er: lymfocyttene (en type av leukocytter), B-cellene og T-cellene.

Totalt sett er det ett samarbeid mellom det medfødte og det tilpassede immunsystemet.

For oss pasienter er det vesentlig at det finnes ut av hvor i immunsystemet dysfunksjonen finnes. Det er implisert at dersom det er forstyrrelser i det medfødte immunsystemet, så vil det også påvirke det tilpassede immunsystemet.

Hva de enkelte immuncellene har for en funksjon, og utsondring av cytokiner som følge av immunrespons, vil altså komme i ett senere innlegg.

Oppsummering:

Komplementsystemet er aktivert i mange av LHK’s pasienter noe som altså medfører inflammasjoner hos disse. Prøver som C4a og cytokiner som TGFbeta er derfor sentralt å utrede, samt få en oversikt over immunologiske parametere og infeksjoner. Dette legger grunnlaget for behandling. Etter hvert om flere prøver/tester blir en del av utredningen har en også større mulighet for å tilpasse den enkelte pasients behandlingsplan. Så om du syntes at faggrunnlaget som beskrevet over er vanskelig, så er det altså viktig for at leger og forskere skal kunne ta riktige og tilpassede prøver for å få svar på etiologi på ME/CFS og andre neuroimmunologiske sykdomstilstander.

Når vi leser om mannose-bindende lectin får vi også en forståelse for at dette kan være høyaktuelt i forhold til XMRV og avsløring av eventuelle sykdomssammenhenger. Det er også muligheter for å ta blodprøver av komplementaktiveringen ved LHK. Disse prøvene sendes til Ullevål.

Dette gir kanskje også en bedre forståelse for at diett med hensyn til å redusere histaminproduksjon og IgE produksjon er viktige tiltak for å redusere inflammasjonen i pasienter med forhøyet C4a, og behandling av biotoksiner og bruk av antibiotika mot patogener en finner. Dette er nødvendig for å redusere inflammasjon og videre tilfriskning.

Inflammasjoner er altså på grunn av aktivering av komplementsystemet, frigjøring av anaphylatoksiner, histaminer, IgE og cytokinproduksjon fra immuncellene ved aktivering ved patogener, samt mekanismene disse forsvarscellene har i kropppen.

Referanser:

(1) MHC (wiki)

(2) Komplementsystem (wiki)

(3) Opsoniner (wiki)

(4) Degranulerins prosess fra ulike celler (wiki)

(5) Mannose-binding lectin (wiki)

(6) Collargener (wiki)

(7) MBL og autoimmunitet

(8) Den norske legeforening:

(9) Det medfødte immunsystem (innate immunsystem)

(10) Det tilpassede immunsystem (adaptive immunsystem)

*****

2 kommentarer om “Info om: Komplementsystemet og inflammasjoner

  1. Tilbaketråkk: Min favorittforsker Dr. Broderick uttaler seg om funnene til Fluge og Mella om bruk av Rituximab « ToTo NeuroImmunologisk Kurativ Behandling

  2. Tilbaketråkk: Immunsystemet til ME pasienter: immunceller og cytokiner – en intro del 1 « ToTo NeuroImmunologisk Kurativ Behandling

Legg igjen en kommentar

Fyll inn i feltene under, eller klikk på et ikon for å logge inn:

WordPress.com-logo

Du kommenterer med bruk av din WordPress.com konto. Logg ut / Endre )

Twitter picture

Du kommenterer med bruk av din Twitter konto. Logg ut / Endre )

Facebookbilde

Du kommenterer med bruk av din Facebook konto. Logg ut / Endre )

Google+ photo

Du kommenterer med bruk av din Google+ konto. Logg ut / Endre )

Kobler til %s