Behandling: Effekt av Rituximab hos ME/CFS pasienter?

I dette innlegget skal vi se litt på hva Rituximab er og hvilken effekt som er blitt observert ved bruk av legemiddelet på pasienter med ME/CFS.

Rituximab er et biologisk legemiddel som binder seg til B-celler (B-lymfocytt) med CD20 protein på overflaten. CD20 protein finnes ikke på stamceller eller på antistoffproduserende plasmaceller. Rituximab angriper B-celler med uttrykt CD20 ved å indusere apoptose (celledød) og dermed medføre en B-lymfocytt deplesjon ved for eksempel inflammasjonstilstander. B-celler kan produsere autoantistoff ved for eksempel revmatoid faktor (RF), som er et tegn på økt sykdomsaktivitet hos RA-pasienter (leddgikt). (1)

B-cellene modnes gradvis fra stamceller til plasmaceller. Aktiveringen av B-celler starter først ved kontakt med antigener presentert av antigen-presenterende celler (T-hjelper celler) og deretter produseres immunglobulin (Ig-antistoffer) eller B-cellene kan utvikles til hukommelses celler (viktig ved immunitet) (2). Bilde 1 viser hvor i utviklingen av B-cellene CD20 protein finnes på cellemembranen (1).

Bilde 1: CD20 i B-cellers utviklings- og differensieringsstadier (1).

Det er viktig å merke seg at det i løpet av utvikling og differensiering av en B-celle fra stamcelle til plasmacelle endres også reseptorene på cellemembranen (2). CD20 er spesifikk for B-celler og har en sentral rolle i denne prosessen (3).

Bilde 2: Viser CD20 proteinet i cellemembranen på en B-celle og Rituximab.

I følge Felleskatalogen (4) har Rituximab disse egenskaper og klassifisering: Genetisk fremstilt kimærisk muse/humant monoklonalt antistoff, som består av et glykosylert immunglobulin med human IgG1 konstant region og murine variable regioner.

Virkningsmekanisme: Bindes spesifikt til det transmembrane antigenet, CD20, et ikke-glykosylert fosfoprotein, lokalisert på pre-B- og modne B-lymfocytter. Rituximabs Fab-domene bindes til CD20-antigenet på B-lymfocytter og rekrutterer derved immune effektorfunksjoner til å mediere B-celle lysering. Mulige celle-lyseringsmekanismer inkluderer komplementavhengig cellulær cytotoksisitet (CDC) og antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADCC).

Rituximab gis som intravenøse infusjoner. Medikamentet gir vesentlig bedret overlevelse ved flere former av maligne lymfomer. Det viser også lovende effekt ved enkelte typer autoimmune sykdommer, og som immunsupprimerende middel ved organtransplantasjon (5).

Bilde 3: Viser mulige virkningsmekanismer av Rituximab hos en MS pasient. MS er en autoimmun sykdom (6)

Autoantistoffer (av auto- og ‘anti, mot’) er antistoffer rettet mot bestanddeler i egne celler og vev. Kroppens egne proteiner er følgelig blitt antigener. Slike antistoffer kan fremkalle alvorlig vevsskade og sykdom, celledød (nekrose) eller betennelsesreaksjoner, også etter infeksjoner med bakterier eller virus. Autoantistoffer forekommer ofte ved revmatiske sykdommer.

Autoantistoffer mot røde blodceller kan skade disse og føre til anemi, autoantistoffer mot blodplater kan gi for få sirkulerende blodplater (trombocytopeni) og medføre alvorlige blødninger. Visse sykdommer i nyrene, skjoldbruskkjertelen og andre organer skyldes også reaksjon mellom autoantistoffer og cellekomponenter i organene. Jf. antistoffer, autoimmunitet. Dersom autoantistoffer ikke fremkaller vevsskade eller sykdom, kan de være viktig for diagnostikk (7).

Forskningsstudien til Øystein Fluge og Olav Mella ved Haukeland Universitets Sykehus i Bergen:

Denne studien kom i gang etter en forstudie (8), hvor det ble sett effekt av Rituximab på noen få ME/CFS pasienter.

Studien, som nå er ferdigstilt og klar for publisering til våren 2011, er kalt:

B-cell Depletion Using the Monoclonal Anti-CD20 Antibody Rituximab in Chronic Fatigue Syndrome. A Double-blind, Placebo-controlled Study.

Det Fluge og Mella fant i forstudien (8), som er kalt Clinical impact of B-cell depletion with the anti-CD20 antibody Rituximab in chronic fatigue syndrome: a preliminary case series, var at en pasient med ME/CFS og Hodgkins sykdom (en type lymfekreft) hadde uforventet forbedring av ME-symptomene som vedvarte gjennom og etter behandlingen med Rituximab.

De antok derfor at det hadde forekommet en immunmodulerende effekt som følge av B-celle deplesjon. Denne pasienten (Pasient 1) var diagnostisert med Tyreoidea (stoffskiftesykdom) og var medisinert med thyroksin. Hun utviklet ME/CFS rett etter en mononukleoseinfeksjon (Kyssesyke) i 1997. I 2003 ble hun diagnostisert med klassisk Hodgkin sykdom, stadium IIA.

På bakgrunn av effekten pasient 1 hadde av Rituximab ble derfor satt i gang ett forsøk med to andre ME/CFS pasienter med infusjon av Rituximab med godkjenning fra REK.

Resultatene viste at alle tre pasientene hadde forbedring av symptomene. Bedringene av symptomene vedvarte henholdsvis 16, 18 og 44 uker.

Bilde 4 viser resultatet fra prestudien (8). X-aksen viser antall uker og Y-aksen viser symptomnivået hvor 0 er ingen symptomer og 10 er ekstreme symptomer.

Bilde 4: behandlingsforløpet fra prestudien til Fluge og Mella på tre ME/CFS pasienter (8).

Alle pasientene hadde fått sin diagnose ved nevrologisk avd. Haukeland. De ble testet/analysert med standard blodtestpanel, serologi for relevante virus og patogener, og endokrine funksjoner og tilstedeværelse av autoantistoffer. Tester for elektroforesemønster, total Ig-antistoffer med IgG subgrupper, og immunofenotyping av lymfocytter ble også utført. Alle hadde normal MRI.

Alle labtester for serum autoantistoffer var negative, bortsett fra forhøyet titrerverdier for anti-mikrosomale thyroid-antistoffer hos pasient en. Alle hadde positive IgG for herpesvirusene EBV og CMV. PCR var negative, noe som tyder på at virusene ikke er reaktiverte. Serumverdier for IgG ble noe redusert gjennom behandlingen med henholdsvis 12,1 – 5,8, 9,5 – 8,5 og 12,5 – 11,9 g/L for de tre pasientene. Normal referanseverdi for total IgG er 6,0 – 15,3 g/L.

Ingen akutt toksiske virkninger ble sett under behandlingen.

På bakgrunn av disse observasjonene foreslår Fluge og Mella at B-cellene er involvert i patogenesen i en subgruppe av ME/CFS pasienter.

Det har allerede blitt igangsatt to ytterligere studier med Rituximab av Fluge og Mella.

B-lymfocytt deplesjon ved kronisk tretthetssyndrom (9) og B-lymfocytt deplesjon ved svært alvorlig kronisk tretthetssyndrom(10). Begge er godkjent og overvåkes av REK.

Lillestrøm Helseklinikks XMRV studie og hypotese om reservoar til XMRV i B-lymfocytter:

I prosjektbeskrivelse av Lillestrøm Helseklinikks XMRV-studie: NO-CFS, fase en, finnes gammaretrovirus hos CFS pasienter? (11) sier prosjektleder for studien, Dr. Mette S. Johnsgaard følgende (12): I 2009 publiserte to forskere ved Haukeland sykehus en pilotstudie med tre ME/CFS pasienter som hadde fått behandling med Rituximab. Deres hypotese er at ME/CFS er en immunologisk sykdom og at B-cellen er involvert i patogenesen i ME/CFS.

Dette kan bety at det er noen autoimmune prosesser som foregår hos disse pasientene. En alternativ hypotese er at B-cellene er direkte involvert i en retroviral infeksjon. (12 s. 3)

I hypotesen i studien kan vi lese at (12 s. 3): Vi tror det mulige reservoaret til gammaretroviruser er i B-celler. Dette kan forklare den positive effekten av Rituximab. Modne B-celler som uttrykker CD20 vil dermed ha hovedmajoriteten av virusbelastningen. Likevel ser en at både umodne B-celler og plasmaceller gir en økning av retrovirus belastning og økning av symptomer etter at effekten av Rituximab avtar etter en viss tid.

8 oktober 2010 offentliggjorde WPI (13, 14) en studie kalt XMRV: virologiske, immunologiske og kliniske korrelasjoner i pasienter med Chronic Lymphocytic Leukamia (CLL) og Mantel cell lymphoma (MCL). Undersøkelse utført av WPI i samarbeid med flere.

CFS pasienter har en økning i antall tilfeller når det gjelder maligne lymfomer sammenlignet med den normale befolkningen. Tilfeller av non-Hodgkin’s lymphoma i normalbefolkning i US er 0,02 %, mens nærmere 5 % av CFS pasienter utvikler denne sykdommen.

Det har blitt identifisert flere XMRV positive CFS pasienter, som senere har utviklet maligne lymfomer som CCL og MCL.

Behandling av XMRV relatert neoplasia har ikke tidligere blitt rapportert. HTLV-1 assosiert T-celle lymphoma/leukemi responderer på den antiretrovirale medisinen AZT og IFN-alfa. I tillegg viser AZT vekst – og apoptose reduksjon hos brystkreftpasienter.

Flere undersøkelser viser hindring/undertrykkelse av XMRV ved bruk av ARVs som AZT, Raltegravir og tenofovir i cellekultur.

CLL er en sykdom (blodkreft) hvor tumorcellene sirkulerer i perifert blod. Disse kan lett isoleres, og brukes for å studere virologi, immunologi og kliniske parametere som er assosiert med XMRV infeksjon og utvikling av tumorer.

Resultatene viser at B-celle linjene i disse pasientene er infisert med XMRV. En immunofenotyping, som er kompatibel med MCL og CLL ble utført, henholdsvis CD5+CD20+CD23-FMC7+ og CD5+, CD20+CD23+FMC7.

Disse pasientene ble satt på AZT og raltegravir, med foreløpige lovende resultater.

Behandlingen er fremdeles i gang.

Dette betyr at en kan rettferdiggjøre bruk av ARVs som behandling av XMRV assosiert kreft.

Oppsummering:

Hvorfor er effekten av Rituximab hos ME/CFS pasienter så interessant for forskere som behandler neuroimmunologiske pasienter og med hensyn til gammaretroviruset XMRV?

Som det fremgår av hypotesen til Lillestrøm Helseklinikk og deres studie på gammaretroviruser XMRV/P-MLVs er det mulig at B-celler er ett reservoar for XMRV. I tillegg er det funnet en overhyppighet av maligne lymfomer i XMRV infiserte pasienter.

Den lovende effekten fra prestudien til Fluge og Mella må dermed sies å være meget interessant for fremtidig behandling av eventuelle subgrupper som passer profilen for en slik behandling.

Referanseliste:

(1) ra-portalen.no

(2) B-celler (wiki)

(3) CD20 (wiki)

(4) Rituximab (Felleskatalogen)

(5) Rituximab (Store Norske Leksikon)

(6) nature.com

(7) Autoantistoffer (Store Norske Leksikon)

(8) Fluge, Ø., Mella, O., 2009. Clinical impact of B-cell depletion with the anti-CD20 antibody rituximab in chronic fatigue syndrome: a preliminary case series. BMC Neurol. 2009; 9: 28.

(9) Kort intro av prosjektbeskrivelsen av fase II. B-lymphocyte Depletion Using the Monoclonal Anti-CD20 Antibody Rituximab in Chronic Fatigue Syndrome. An Open Label Phase II Study With Rituximab Induction and Maintenance Treatment

(10) Kort intro av prosjektbeskrivelsen av fase II: B-lymphocyte Depletion Using the Monoclonal Anti-CD20 Antibody Rituximab in Severely Affected Chronic Fatigue Syndrome Patients. An Open Label Phase II Study With Rituximab Induction and Maintenance Treatment for Patients in WHO Performance Status III-IV

(11) Prosjektbeskrivelse av Lillestrøm Helseklinikks ”NO-CFS, fase en, finnes gammaretrovirus hos CFS pasienter?

(12) Descriptive and detailed information of the clinical trials by Lillestrøm Helseklinikk, Norway: The Norwegian study of CFS, NO-CFS, Stage 1: Confirmarory stydy for the detection on Gamma-retrovirus related Gene Sequensces. Read/les her: Prosjektbeskrivelse_eng_NO_CFS_stage-one_XMRV-study

(13) Nyheter/publikasjoner fra WPI: her

(14) Snyderman,M. et al. (2010). XMRV: Virological, immunological and clinical correlations in patients with Chronic Lymphocytic Leukemia and Mantle Cell Lymphoma. Read/les her

Referanse til bilde:

Bilde 2: http://www.niaid.nih.gov/

Andre linker nevnt i teksten:

CD20 (COPE)

Descriptive and detailed information of the clinical trials/prosjektbeskrivelse av Fluge og Mella: B-cell Depletion Using the Monoclonal Anti-CD20 Antibody Rituximab in Chronic Fatigue Syndrome. A Double-blind, Placebo-controlled Study. Prosjektbeskrivelsen til denne studien kan du lese her

*****

Rituximab for ME and CFS på facebook :

Fluge og Mella Om
Could the first drug for ME/CFS be a chemotherapeutic drug? That would sound like a long shot at best but the fact is a two physicians in Norway are having surprising success with a drug originally developed to treat cancer.

Beskrivelse
**This is a unofficial fanpage for Fluge and Mella***
Dr. Fluge and Dr. Olav Mella of Haukeland University Hospital in Bergen, Norway, began their investigation of Rituximab’s effects on CFS after treating several Hodgkin’s Lymphoma patients who had long standing cases of CFS prior to developing cancer.

To the doctors’ (and the patients!) surprise the three people with ME/CFS reported they began experiencing significant improvement in their ME/CFS symptoms some 6-12 (16) weeks after completing their chemotherapy regimen. The significant effects lasted up to six to 16 weeks with benefits still present at 6 months. Eventually, however, they relapsed. A second trial resulted in a similar pattern of increased health, this time of a bit longer duration followed again, by a relapse. A third course in two patients evoked a similar pattern.

These successes prompted the physicians to begin a small 30 person Phase II double-blinded placebo controlled trial which began in June 2008 and ended in June 2010. (Phase II trials analyze safety and efficacy)

**🙂 **

En kommentar om “Behandling: Effekt av Rituximab hos ME/CFS pasienter?

  1. Tilbaketråkk: Fluge og Mella har tatt patent på behandling av ME/CFS med medikamenter som Rituximab som medfører en B-celle deplesjon « ToTo NeuroImmunologisk Kurativ Behandling

Legg igjen en kommentar

Fyll inn i feltene under, eller klikk på et ikon for å logge inn:

WordPress.com-logo

Du kommenterer med bruk av din WordPress.com konto. Logg ut / Endre )

Twitter picture

Du kommenterer med bruk av din Twitter konto. Logg ut / Endre )

Facebookbilde

Du kommenterer med bruk av din Facebook konto. Logg ut / Endre )

Google+ photo

Du kommenterer med bruk av din Google+ konto. Logg ut / Endre )

Kobler til %s