Bloggarkiv
Vit mer om: Rollen av mastceller i forsvaret mot patogener
I dette innlegget skal vi se litt på hva mastceller er og hvilken rolle det har i immunsystemet. Mastceller er velkjent for dens rolle som en mediator i allergiske reaksjoner og sykdommer, men i den senere tid har det også blitt forsket en del på hvilken rolle disse cellene spiller med hensyn til beskyttelse mot infeksjoner. Dette er å lese i en publikasjon i PLoS ONE 26 april 2012 med tittel «The Role of Mast Cells in the Defence against Pathogens». Ordet histamin er nok velkjent for flere og vi kan vel ikke akkurat si at vi er spesielt fornøyd med histaminutsondring heller. I slutten av publikasjonen stiller forfatterne spørsmålet om at det bør forskes mere på om anti-histaminer og kortisonpreparater kan medføre til økt infeksjonsfare ved at mastcellenes immunologiske rolle hemmes.
Noen utdrag fra publikasjonen (fritt oversatt med forklaringer og linker så se ref):
Hva er mastceller?
Mastceller er en del av de hvite blodlegemene eller leukocytter. De fleste har kanskje nå fått med seg at for eksempel lymfocytter (B-celler, T-celler og NK-celler) er en del av leukocyttene. Mastcellene sirkulerer i blodet som umodne celler før de entrer vev og karsystem, hvor de blir til modne celler ved hjelp av ulike faktorer og andre cytokiner som utsondres fra endoteliale celler og fibroblaster.
Mastcellene befinner seg i de fleste bindevevsystemer i kroppen, men mest i vev som har tett kontakt med det ytre miljøet som huden, luftveiene og tarmsystemet. På denne måten kan de tidlig oppdage og rekognosere patogener.
Når mastcellene kommer I kontakt med fremmed agens, som patogener, så resulterer dette i en arkiveringsprosess hvor det frigjøres en rekke løselige faktorer. Bare sekunder etter stimulering vil mastcellene skape en degranulering og hurtig frigjøre stoffer som finnes inne i cellen. De cytoplasmatiske granulære stoffene inkluderer histamin, proteser som tryptase og chymase og cytokinet TNF-alfa
Kort tid etter at mastcellene har degranulert kan de produsere fettlignende (lipid) stoffer som prostagliadin D2 og leukotrien C4 (LTC4). Etter noen timer kan det observeres en oppregulering av både cytokiner og chemokiner, inkludert TNF-alfa og IL-4.
Disse immunresponsene fra mastcellene kan skje både alene eller i kombinasjon avhengig av type stimulering. På bakgrunn av hvor mastcellene befinner seg, egenskapene og de ulike stoffene de produserer, inngår mastcellene som viktige effektor og modulerende celler som bidrar til å sammenkoble det medfødte immunforsvaret (innate) og det tilpassede adaptive immunsystemet med hensyn til å bekjempe inntrengere utenifra.
Hvordan aktiverer patogener mastceller?
Den mekanismen som er best studert er aktiveringen av mastcellene via stimulering av høy affinitet til immunglobolin E (IgE) reseptor FcεRI. Når antigener bindes til denne reseptoren dannes ett kompleks eller cluster, som induserer frigjøring av mastcellens stoffer. Denne mekanismen er best forklart i allergi-studier, men denne responsen er også en viktig komponent i immunresponsen mot parasitter inkludert nematoder og malaria.
Mastceller uttrykker også Fc reseptorer som binder IgG og flere av komplementfaktor reseptorene, noe som potensielt medfører tilleggsmekanismer i forsvarsmulighetene til immunsystemet. Rollen til mastceller av sistnevnte mekanisme under en infeksjon er ikke fullt ut definert.
Som ved andre leukocytter kan mastceller aktiviseres direkte når cellens reseptor gjenkjenner ett patogen kalt PRRs. Eksempler på det er aktivering ved LPS (fra gramnegative bakterier) som medfører frigjøring av cytokiner. Stoffer fra sopp kan indusere granulering mm.
Bildet viser: Mastcellene er strategisk plassert i forhold til å respondere både direkte på patogener og sende signaler til annet vev for å modulere både den medfødte og den adaptive immunresponsen.
Gjenkjenning av patogener av vertsceller medfører til at mastcellene aktiveres både direkte og indirekte med antimikrobiell respons. Forkortelser: AMP, antimicrobial peptide; CCL20, chemokine (C-C motif) ligand 20; CR, complement receptor; DC, dendritic cell; FcR, Fc receptor; GPI, glycosylphosphatidylinositol; Ig, immunoglobulin; IL-8, interleukin-8; IP10, interferon gamma-induced protein 10; LTC4, leukotriene C4; NK cell, natural killer cell; NOD, nucleotide oligomerisation domain like receptor; ROS, reactive oxygen species; TLR, toll-like receptor; TNF-α, tumour necrosis factor-alpha.
Mastcellene kan direkte delta i med å uskadeliggjøre organismer via fagocytose og ROS produksjon (reaktiv oksygen) og kan produsere antimikrobielle peptid i respons av LPS. I tillegg har mastceller i likhet med neutrofile celler i stand til å produsere en ekstracellulær felle for å uskadeliggjøre organismer in vitro forsøk. I respekt av deres lave antall celler av det totale antall leukocytter kan det likevel virke som at mastceller bidrar i enkelte infeksjoner, men mer forskning i dens rolle behøves.
Mastcellene er i stand til å modulere og agere som en vertscelle i den medfødte immunresponsen via frigjøring av granulære mediatorer. Frigjøring av histamin og andre vasoaktive mediatorer øker den vaskulære permeabiliteten (gjennomtrengeligheten) og den lokale blodgjennomstrømningen, samt kan påvirke den glatte muskulaturen for å øke utstøting av parasitter som sitter i slimhinnene.
Mastcellene produserer også kjemotaktiske faktorer som forsterker rekrutering av flere inflammatoriske celler inkludert eosinofile celler, NK-celler (IL-8) og neutrofile celler (IL-8 og TNF-alfa).
Produktene fra mastcellene har også en mulig rolle i regulering av responsene i det adaptive immunsystemet. Mastcelle-deriverte cytokiner og chemokiner kan forsterke migrering av dendristiske celler (DCs) og effektor T-celler til infeksjonsteder i kroppen og til lymfekjertler/lymfesystem.
Mastceller kan faktisk også fungere som antigen-presenterende celler, hovedsakelig for CD8+ T-celler. I tillegg bidrar mastcellene i modningen av DC-celler (derivert fra beinmarg eller monocytter og ved modning inngår de som makrofager i kontakt med antigener).
I ett in vitro forsøk ble det vist at histamin favoriserte polarisering av naive T-celler mot Th2 fenotype ved at produksjonen av IL-12 fra DC celler ble redusert og at det skjedde en økt produksjon av IL-10 utsondring som en immunrespons på LPS, samt en direkte kontakt med mastceller medførte at DC – celler promoterer Th17 og Th1 polarisering. Dette må selvsagt verifiseres i in vivo eksperimenter. Dette kan likevel innebære at mastcellene kan virke som pådrivere i ulike immunresponser.
Selv om mastcellene ser ut til å tilvirke lokalt i immunsystemet ved infeksjoner, er det viktig å påpeke at sannsynligheten for at mastcellene bidrar sterkt til å forsterke inflammasjon slik at det gjør skade på vev og forverrer utfallet av infeksjonen. Denne hypotesen ble faktisk forsterket av en nylig studie hvor det ble sett at mastceller produserte pro-inflammatoriske cytokinet IL-6, som er assosiert med økt mortalitet. Økningen var sterkt assosiert med sirkulerende histaminer noe som dermed kan indusere alvorlig sepsis og dermed resultere i en overproduksjon av pro-inflammatoriske cytokiner.
Nylige studier har vist at mastcellene kan medvirke i forsvaret mot flere typer patogener, som gram-negative bakterier, nematoder, mark, parasitter og sopp og flere andre bakterier som Klebsiella pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa mm. Hvilke mastceller som motvirker eller hindrer patogener og hvilke mekanismer er fremdeles ikke vel definert.
I allergiske sykdommer er mastceller sett på som skadelige og harmfulle triggere til kronisk inflammasjon, og mastcelle stabiliserende medikamenter er hyppig brukt som behandlingsmetode.
Samtidig så er hindring av mastcellenes immunfunksjon tidlig i en infeksjon påpekt til å kunne påvirke og øke infeksjoner hos pasienter som går på kortison – lignende preparater og andre mastcelle hemmere. Fremtidige studier bør sette fokus på om disse preparatene medfører økt fare av spesifikke infeksjoner og fokuset bør rettes mot mastcellenes fordel i den tidlige fasen av infeksjoner mens «patogenkonsentrasjonen» er lav.
Oppsummering:
I denne publikasjonen kan vi altså lese at:
Mastceller er en del av leukocyttene, altså de hvite blodlegemene som tilhører immunsystemet.
Den største samlingen av mastceller finnes i huden, luftveiene og i tarmsystemet og er strategisk plassert for å oppdage patogener tidlig.
I følge Wikipedia er det i alle fall to hovedtyper av mastceller, de som befinner seg i bindevevet og de som befinner seg i slimhinner.
Mastcellene synes å bidra både direkte og som mediator for andre immunceller ved infeksjon av patogener.
Mastcellene inneholder granulære stoffer som blant annet histamin og TNF-alfa.
Mastcellene er best studert i forbindelse med allergier og har reseptorer på overflaten som har høy bindingsevne til IgE.
Mastceller har også reseptorer for IgG.
Figuren viser at mastceller induserer flere mekanismer og immunresponser både fra det medfødte immunsystemet og det adaptive immunsystemet, samt at det direkte bidrar til å motvirke patogener og infeksjoner.
Mastcellene bidrar som en antigen-presenterende celle, hovedsakelig for CD8+ T-celler.
Hindring av mastcellers funksjon kan muligens medføre økt fare for infeksjoner hos personer som bruker kortison-preparater og andre medikamenter som hindrer mastcellenes direkte og indirekte rolle i immunsystemet.
Overproduskjon av histaminer medfører økt pro-inflammatoriske cytokiner og kan medføre skade på eget vev og i særs store mengder sepsis. Økt immunrespons fra mastceller medfører inflammasjon.
Det påpekes at det er mye forskning som gjenstår for å fullt ut få en full oversikt over mastcellenes rolle i immunsystemets funksjon mot patogener. Mye av viten er gjort i In-vitro forsøk på blant annet mus som mangler mastceller og disse studiene indikerer økt virusbelastning, økt parasittbelastning osv noe som forsterker hypotesen om at mastcellene har en rolle i immunsystemet mot patogener.
Kommentarer og refleksjoner:
Som det fremgår av denne publikasjonen så er mastcellene på den ene siden for det gode, men på den andre siden en harmfull immuncelle.
Grunnen for å skrive om mastcellene er at ME-pasienter har inflammasjoner og noen med allergi-problematikk. Når det er sagt så er det flere som ikke har det og det er faktisk grunn til å anta at mastcellene kan spille en rolle i vedlikehold av symptomaktiviteten i ME-pasienter, spesielt med tanke på overfølsomhetsreaksjoner fra tarmsystem, men også andre typer av hypersensitivitet.
Jeg har lyst å presisere at mastceller har reseptorer for IgG og etter den skissen som er lagt ut her ser vi også at det samspiller i immunsystemet.
I wikipedia-linken om mastceller kan en finne flere hyperlinker, blant annet for prostagliadin D2, som ser ut til å være delaktig i å kontrolleretemperaturregulering og hårvekst.
Mastcellene er også antigen-presenterende celler for T-cellene. Når en immuncelle kommer i kommer i kontakt med en fremmed agens enten patogener eller andre stoffer så fremviser cellene antigenet på overflaten som da signaliserer her til T-celler. Makrofager, DC-celler og B-celler er de store antigen-presenterende cellene. B-cellene har ansvar for antistoffproduksjonen. DC-celler er heller ikke de immuncellene som er størst i antall av leukocyttene.
T-celler bærer ett antigen fra bugs eller annet og vil igangsette immunresponsreaksjoner ved gjennkjennelse, som mastceller. Det er også hypoteser som at T-cellene kan kryssreagere, altså at antigenet har nær likhet med allerede rekognoserte antigener og igangsetter dermed en storstilt immunrespons – en hypotese vi kan komme til noe senere.
Som publikasjonen her forteller så utsondrer mastceller en rekke stoffer og dertil signaliserer og rekrutterer andre immunceller til storaksjon ved infeksjon.
Tenker dette gir grunnlag for å være oppmerksom på ulike behandlingstiltak en kan sette inn for å motvirke noe av mastcellenes utsondrende stoffer av det vi kan kalle utilsiktet immunresponsreaksjoner for å lette symptomtrykk. Kosthold er ett av dem.
Referanser:
Urb M, Sheppard DC (2012) The Role of Mast Cells in the Defence against Pathogens. PLoS Pathog 8(4): e1002619. doi:10.1371/journal.ppat.1002619
Andre kilder:
Astma- og allergiforbundet, Allergiviten om mastceller
Nyttige bloggposter:
Cytokiner og chemokiner – proteiner som signaliserer hva en stamcelle skal bli og pluss litt til
Norsk forskning: Behandling med TNF-hemmer Etanercept (Enbrel®) ved moderat og alvorlig kronisk utmattelsessyndrom (CFS/ME) – en åpen prestudie
Dette innlegget gir en oversikt over studieprotokollen KTS-4-2011 for behandlingsstudiet ved utprøving av legemiddelet Etanercept (Enbrel®) ved moderat og alvorlig kronisk utmattelsessyndrom (CFS/ME). Etanercept (Enbrel®) ved moderat og alvorlig kronisk utmattelsessyndrom (CFS/ME), inkludert for pasienter som ikke har respons etter B-lymfocytt deplesjon ved bruk av det monoklonale anti-CD20 antistoff Rituximab, kan være ett terapeutisk alternativ for ME-pasienter som ikke viste respons etter behandlingsstudien med Rituximab.
Prosjektbeskrivelsen innsendt REK 13 desember 2011 er som følger:
Prosjektteam:
Prosjektleder
Overlege Dr.med Øystein Fluge
spesialist i onkologi, Haukeland Universitetssykehus Avd for kreftbehandling og medisinsk fysikk
Forskningsansvarlig
Prof. dr. med. Olav Mella, avd. direktør ved Haukeland Universitetssykehus
Prosjektmedarbeidere
overlege prof. dr. med. Olav Dahl ved Haukeland Universitetssykehus.
Formål:
Årsak til kronisk utmattelsessyndrom (CFS/ME) er ukjent. Våre studier viser at en subgruppe CFS/ME pasienter har respons etter B-lymfocytt deplesjon ved bruk av anti-CD20 antistoffet Rituximab. Hypotesen er at CFS/ME kan være en autoimmun sykdom.
1/3 av CFS/ME pasientene hadde ikke respons etter B-celle deplesjon. Et alternativ kan være bruk av TNF-hemmer som etanercept (Enbrel). Enbrel gis som subkutan injeksjon ukentlig, og bindes til cytokinet TNF-alfa. Det finnes ikke vitenskapelige studier som har evaluert Enbrel ved CFS/ME. Et møtereferat refererte klar effekt hos seks pasienter, og enkeltstående upubliserte pasienthistorier finnes.
Enbrel kan gi risiko for infeksjoner og paradokse forstyrrelser i immunapparatet.
Medikamenter er likevel i utstrakt bruk som behandling ved rheumatoid artritt, med akseptabel bivirkningsprofil.
Vi ønsker å gi Enbrel i opptil ett år, til inntil 15 pasienter med moderat og alvorlig CFS/ME, inklusiv pasienter uten respons etter Rituximab-behandling.
Prosjektramme:
Prosjektstart 01.02.2012
Prosjektslutt 31.12.2014
Etter prosjektslutt skal datamaterialet avidentifiseres
Data fra pasientenes egenrapportering og leges rapportering av symptomendring i follow-up, samt andre utfylte skjema blir oppbevart etter studeavslutning, innelåst ved Kreftavdeligen, Haukeland Universitetssykehus, avidentifisert og separat fra koblingsnøkkel. Opplysningene i pasientens elektroniske journal forblir en del av pasientenes vanlige medisinske opplysninger, etter sykehusets retningslinjer.
Publisering
Det er ikke restriksjoner med hensyn til offentliggjøring og publisering av resultantene fra prosjektet
Resultatene skal publiseres i anerkjente medisinske tidsskrift.
Forskningsmetode
Både statistiske og fortolkende analysemetoder
Intervensjon – Fysiske inngrep
Behandling med etanercept (Enbrel®), som ukentlige subkutane injeksjoner med Enbrel 50 mg, gitt i inntil ett år (52 uker).
Begrunnelse for valg av data og metode
Ved Kreftavdelingen har vi i samarbeid med Nevrologisk avdeling (Haukeland Universitetssykehus) gjennomført kliniske studier for å evaluere B-lymfocytt deplesjon ved bruk av det monoklonale anti-CD20 antistoffet Rituximab mot symptomene ved kronisk utmattelsessyndrom (CFS/ME). Vi gjennomførte først en pilotstudie som en kasuistikkserie med tre pasienter (Fluge and Mella, BMC Neurology, 2009), og deretter en dobbelt-blind, placebo-kontrollert og randomisert studie med 30 pasienter (Fluge et al., Plos One, 2011). Disse er omtalt i vedlagte prosjektbeskrivelse.
Vår hypotese er at CFS/ME, som ofte forutgås av infeksjoner, kan være en form for autoimmun sykdom. Antagelsen er basert på forløp for respons og tilbakefall etter B-celle deplesjon. Mens B-cellene reduseres til svært lave nivå i perifert blod innen få uker, er det ”forsinkelse” fra 2 opptil 7 mnd før start av klinisk respons, noe som kan være i samsvar med gradvis eliminasjon av autoantistoffer. Responsrate og tidsforløpet for respons og tilbakefall er i samsvar med det som kan sees etter Rituximab behandling ved for eksempel rheumatoid artritt. Overvekt av kvinner, en påvist genetisk predisposisjon og forekomst av andre autoimmune sykdommer i familien er andre forhold som antyder en mulig autoimmun patogenese.
Vi har imidlertid ikke foreløpig påvist dette, og laboratoriearbeid er pågående for å belyse sykdommens etiologi og patogenese. B-celle deplesjon er en fundamental inngripen i immunsystemet og flere tolkningsmuligheter for våre behandlingsresultater enn fall i autoantistoff titer foreligger, som anført i prosjektbeskrivelsen.
I den randomiserte studien var det 1/3 av de som fikk Rituximab som ikke hadde tegn til klinisk respons. Gitt at vår antagelse om at CFS/ME kan være en form for autoimmun sykdom er korrekt, er det flere muligheter for mekanismer for non-respons. For noen pasienter kan det være svært høye nivå av presumptive autoantistoff initialt, slik at pasienten ikke ”rekker” å eliminere disse (halveringstid 3-5 uker) tross langvarig (12 mnd) B-celle deplesjon.
For andre pasienter kan det være at presumptive autoantistoff produseres av helt mature plasmaceller som i svært liten grad berøres etter anti-CD20 antistoff, mens slik behandling er mer effektiv der autoantistoff produseres av mer ”tidlige” plasmablaster. Andre mekanismer for non-respons kan være at det hos noen pasienter er andre fasetter av en autoimmun prosess (annet enn B-celle funksjoner) som er viktigst for symptomvedlikeholdet.
Slike prosesser kan være T-celle aktivering, og effekter av abberante cytokiner som Tumor Nekrose Faktor alpha (TNF-) som er en viktig proinflammatorisk mediator og som har regulatoriske egenskaper i immunsystemet overfor andre celler som f.eks regulatoriske T-celler.
Endelig kan en del pasienter med CFS/ME diagnose ha andre tilstander som ikke er immunmediert, slik som primært psykiske tilstander assosiert med fatigue.
Et alternativ for pasienter med typisk CFS/ME sykdomsbilde etter strenge diagnostiske kriterier, men uten respons etter Rituximab, er bruk av en TNF- hemmer som Enbrel.
Ved autoimmune sykdommer som leddgikt sees effekter på sykdomsbildet ofte etter noen få uker, da denne medieres via eliminasjon av cytokinet direkte.
Enbrel vil således ikke kunne kurere en autoimmun tilstand, men ofte være effektivt som symptombehandling. Enbrel gis som subkutan injeksjon en gang ukentlig (se prosjektbeskrivelse). Etanercept virker ved binding til TNF-, og hemmer derved binding av TNF- til reseptorer på celleoverflaten, med påfølgende hemming TNF- mediert cellulær respons.
I tillegg påvirkes en rekke biologiske responser knyttet til f.eks cytokiner og adhesjonsmolekyler som er indusert eller regulert av TNF-. Injeksjon av proinflammatoriske cytokiner, som IL-1, IL-6 og TNF-, direkte i hjernen til forsøksdyr, kan gi et sykdomsbilde som minner om CFS/ME, med nedsatt motorisk aktivitet, søvnproblemer, endret væske- og fødeinntak og tegn på kognitive problemer. Systemisk administrert IL-6 og TNF- hos mennesker kan gi inflammatoriske symptomer, inkludert uttalt fatigue.
Det er ikke publisert noen vitenskapelig publisert studie som har evaluert bruk av Enbrel ved CFS/ME. Det foreligger imidlertid et møtereferat der seks CFS/ME pasienter hadde fått behandling med etanercept med god klinisk effekt, men disse resultatene er ikke blitt publisert seinere (Lamprecht K. American Association of Chronic Fatigue Syndrome, Seattle 2001). I tillegg er enkeltstående upubliserte pasienthistorier tilgjengelig.
Ved Kreftavdelingen har vi hatt kontakt med en 35 år gammel kvinne som har hatt alvorlig CFS/ME med et typisk sykdomsbilde fra 16-års alder, og som i mange år var betydelig isolert og invalidisert av tilstanden.
Hun fikk en moderat rheumatoid artritt som 27-åring, og startet som 31-åring med Enbrel gitt subkutant hver uke og har brukt medikamentet siste 5 år. Hun forteller hvordan Enbrel iløpet av 2-3 uker gav en betydelig klinisk effekt på alle symptomene knyttet til hennes CFS/ME. Hun beskriver tydelig hvordan ME-sykdommen fortsatt er tilstede, og at hun må være oppmerksom med tanke på belastningsgrad, men at hun nå likevel har fått en betydelig endring av livskvalitet. En slik beskrivelse er i tråd med vår tanke om at CFS/ME kan være en form for autoimmun sykdom.
Enbrel kan ha flere bivirkninger enn Rituximab, og er i noe større grad beheftet med risiko for infeksjoner og paradokse forstyrrelser i immunapparatet. Medikamenter er likevel i utstrakt bruk som behandling ved rheumatoid artritt med gode resultater og akseptabel bivirkningsprofil. Toksisitetsprofil ved bruka av Enbrel ved CFS/ME er imidlertid ukjent.
Vi ønsker å forsøke behandling med Enbrel til inntil 15 pasienter med moderat og alvorlig CFS/ME, inklusiv pasienter som ikke har hatt respons etter Rituximab-behandling med vedlikehold (5 infusjoner og 12 mnd oppfølgning), med ukentlige subkutane injeksjoner i opptil ett år.
Pasienter/deltakere
Inntil 15 evaluerbare pasienter med kronisk utmattelsessyndrom (CFS/ME) med moderat og alvorlig sykdomsbilde, etter reviderte kriterier fra 1994 (Fukuda-kriterier).
Alder 18-66 år. Undertegnet informert samtykke.
Pasienter som har deltatt i enten i KTS-1-2008, KTS-2-2010, eller KTS-3-2010 med et typisk CFS/ME symptombilde, men der det ikke har vært tegn til klinisk respons etter 12 mnd oppfølgning etter start av intervensjon med Rituximab, kan inkluderes (non-respondere for Rituximab).
Hensikten med studien er å undersøke effekt på symptombildet ved moderat og alvorlig CFS/ME, etter behandling med etanercept (Enbrel) som ukentlige subkutane injeksjoner 50 mg i inntil 52 uker.
Ekstern(e) eller historisk(e) kontrollgruppe(r)
I vår publiserte, dobbelt-blinde, placebo-kontrollerte og randomiserte studie med Rituximab eller placebo ved CFS/ME (Fluge et al, Plos One, 2011), har vi en historisk kontrollgruppe som registrerte symptomendring hver annen uke i 12 mnd oppfølgning, tilsvarende det som er skissert i denne studien.
Cut-off for hva som er klar respons, og data fra symptomvariasjon i en placebogruppe foreligger derfor. Vi har også data fra respondere og non-respondere etter intervensjon med Rituximab, som vil være et aktuelt sammenlikningsgrunnlag. Denne studien vil være eksplorativ og må anses som en pilotstudie, for å få holdepunkt for aktivitet av etanercept ved CFS/ME, med et inntrykk av responsrate og evt toksisitet.
Forskningsetiske utfordringer ved prosjektet
Fordeler:
Den enkelte prosjektdeltaker
Den enkelte prosjektdeltaker vil ha mulighet for klinisk bedring av symptomer fra sykdommen, som ofte er betydelig og invalidiserende for pasienten mht sosialt og familiært liv, studier/jobb/skolegang og mht livskvalitet.
Grupper av personer
Pasienter med moderat og alvorlig CFS/ME.
Det finnes ingen etablert og dokumentert medikamentell behandling som er effektiv ved CFS/ME. Estimert prevalens for CFS/ME varierer, men oppgis oftest å være omkring 0.2-0.4%. Det er altså en stor pasientgruppe, med ofte yngre mennesker som oftest er helt ute av arbeid eller studier, og med betydelige plager.
Dersom studien bekrefter at TNF- hemmer som etanercept er assosiert med klar respons ved CFS/ME, vil dette kunne ha stor betydning for mange pasienter. Dersom non-respondere etter intervensjon med Rituximab får klar respons ved bruk av etanercept, vil behandling med etanercept kunne være et nyttig alternativ for disse pasientene.
Samfunnet
Det er store samfunnsøkonomiske kostnader ved CFS/ME. Det eksisterer ingen godkjent medikamentell behandling foreløpig. Dersom studien kan bekrefte at etanercept er assosiert med klar respons hos en andel av CFS/ME pasientene, vil dette kunne medføre at pasienter kan tilbakeføres til et mer aktivt liv, med deltakelse i studier, skolegang, jobb samt familiært og sosialt liv.
Vitenskapen
Studien vil fremskaffe data om mulige patogenetiske mekanismer ved CFS/ME. Vår hypotese er at CFS/ME er en form for autoimmun sykdom, ofte utløst etter en infeksjon, der B-cellene har en sentral rolle for en subgruppe av pasientene.
For non-respondere ved Rituximab-behandling og når slik behandling ikke kan benyttes, kan TNF-alfa hemmere som Etanercept være et nyttig terapeutisk alternativ. Vi benytter biobanken til forskning med hensikt å belyse patogenetiske mekanismer for sykdommen.
Ulemper:
Den enkelte prosjektdeltaker
Terapeutisk bruk av TNF- hemmer som etanercept ved autoimmune sykdommer som leddgikt regnes for en trygg behandling. Det forekommer alvorlige bivirkninger, men svært sjelden. Behandlingen er assosiert med øket risiko for infeksjoner som luftveisinfeksjoner og urinveisinfeksjoner. Bruk av etanercept gir risiko for reaktivering av latent tuberkulose.
Pasientene vil bli nøye informert om forhåndsregler under pågående behandling med etanercept. Dersom pasientene får infeksjonssymptomer som f.eks. feber, sår hals, hoste eller urinveisinfeksjonssymptomer skal de ikke ta etanercept før symptomene er overstått.
Dersom de blir tungpustet eller nytilkomne nevrologiske symptomer skal de ikke ta etanercept og kontakte lege, for å utelukke interstitiell lungesykdom eller nevrologisk sykdom.
Progressiv multifokal leukoencephalopati (PML) er svært sjelden men kan være fatalt. PML, som er reaktivering av JC virus infeksjon i sentralnervesystemet, er beskrevet ved de fleste nyere og såkalt “biologiske legemidler” som interfererer med immunapparatet.
Andre bivirkninger er ubehag i huden på injeksjonsstedet (vanlig) og sjeldnere allergiske reaksjoner på medikamentet. I nylig publisert oversiktsartikkel er det angitt at eventuell øket forekomst av kreftsykdom eller lymfom, synes mer assosiert til sykdomsgrad for den underliggende immunologiske tilstand, enn til bruk av etanercept per se (se prosjektbeskrivelse).
Det er lang erfaring fra utbredt bruk av etanercept ved autoimmune sykdommer som f. eks. rheumatoid artritt.
Ved bruk av Etanercept ved CFS/ME må likevel bivirkningsprofil sies å være ukjent.
Forsvarlighet
CFS/ME er en svært alvorlig sykdom med betydelige plager for pasienten og stor belastning også for pårørende. Det eksisterer ingen etablert medikamentell behandling. Sykdommen rammer mange unge mennesker, med en estimert prevalens cirka 0.2-0.4% av befolkningen.
Intervensjon med B-celle deplesjon ved bruk av Rituximab er lovende men fortsatt på forsøksstadiet.
Bruk av TNF- hemmer som etanercept kan være et nyttig terapeutisk alternativ for denne pasientgruppen.
Risiko ved behandling med etanercept er lav, og vurderes etter vår mening som akseptabel tatt i betraktning mulig helsegevinst for pasientene.
Oppsummering:
Haukeland sykehus med prosjektleder Øystein Fluge har igangsatt en legemiddelutprøving med bruk av TNF-hemmer Enbrel for 15 pasienter som oppfyller CDC 1994 Fakuda-kriteriene. Pasienter som har moderat til alvorlig symptombilde.
Pasientene er rekruttert fra tidligere Rituximab-studier og studien forventes ferdigstilt i 2014.
Enbrel hemmer reseptoren på celler som utsondrer cytokinet TNF-alfa og har dermed immunosuppresive egenskaper. Legemiddelet krever særlige krav til overvåkning med hensyn til bivirkninger.
Enbrel settes i denne studien med sprøyter en gang i uken sc (som diabetes-sprøyter) i 52 uker.
Grunnlag for studien er:
Pasienter som ikke responderte på Rituximab-studien, altså non-respondere.
Hypotese for non-respondere:
Dersom hypotesen for autoimmun sykdom bevises kan det det tenkes at mengden av auto-antistoffer er for høyt og Enbrel kan derfor være ett alternativ for behandlingstilnærming for disse pasientene.
Den andre hypotesen er aktiviserte T-celler utgjør en hovedkomponent for symptomvedlikeholdet. Altså andre fasetter av autoimmunitet som ikke er relatert til B-lymfocyttene.
Den tredje forklaringen er pasienter som innfrir kriteriene til diagnosen ME/CFS, men som ikke har en immun-mediert profil. Altså har en psykisk tilstand inkludert utmattelse.
Hovedmål for studien er å undersøke om bruk av TNF- hemmer som etanercept kan være et nyttig terapeutisk alternativ for denne pasientgruppen. Bivirkningsprofil er ukjent for pasientgruppen.
Kilder:
Studieprotokoll for KTS-4-2011: KTS_4_2011_Protokoll_TNF alfa hemmer
Vedtaksbrev fra REK: KTS_4_2011_vedtak REK_Enbrel_TNF hemmer
Informasjon om Enbrel: KTS_4_2011_medisinsk kompendium_Enbrel_TNF hemmer
Forespørsel om deltakelse med informasjon: KTS_4_2011_forespørsel om deltagelse_Enbrel_TNF hemmer
Søknad clincal trials – registrering av klinisk forskningsstudien utland: KTS_4_2011_Clinical trial søknad utland
Tillegg:
Felleskatalogen: Legemiddelet Enbrel
Kommentar:
Etter en gjennomgang av studieprotokollen og vurdering av bivirkningsaspektet på legemiddelet via felleskatalogen er det flere aspekter som ikke er helt forenelig med symptombildet til ME-pasienter. For å klargjøre dette nærmere vil eksklusjons/forsiktighetsreglene for bruk utelukke mange pasienter med ME.
Jeg stiller meg dermed kritisk til bruk av Enbrel på ME-pasienter, men kan selvsagt ikke utelukke at noen kan ha effekt av legemiddelet da TNF-alfa er funnet forhøyet i ME pasienter.
Det neste momentet som er kritikkverdig i denne studie-protokollen er bruk av Fakuda-kriteriene, som kan inkludere pasienter som har utmattelse av andre årsaker enn sykdommen ME.
Sykdommen ME har ett karakteristisk og distinkt sykdomsmønster, enten det er akutt eller gradvis sykdomsdebut på en slik måte at de kliniske sykdomstegnene etter subjektive og objektive manifestasjoner er tilstede. Sammen med bruk av sykdomshistorie, genetisk predominans og bruk av strengere kriterier som Canada-kriterier eller de nye ICC-kriteriene vil utelukke pasienter som ikke har sykdommen ME.
Jamfør hypotesene til denne studieprotokollen så kan det virke som det er noe forvirring omkring diagnosen og sykdommen ME.
Nå er dette en klinisk legemiddelutprøving på ME-pasienter, slik at svarene vil vi få om to år. Ett år med legemiddel bruk og ett år med oppfølging av deltakerne.
Vit mer om Rituximab og ME: Patogenese og biomarkører ved kronisk utmattelsessyndrom – Årsrapport 2011 fra Helse Vest
I de neste innleggene skal vi se nærmere på prosjektet Rituximab som behandlingstilnærming for sykdommen ME (G93.3). Ved Kreftavdelingen ved Haukeland Universitetssykehus (HUS) har Øystein Fluge og Olav Mella i samarbeid med Nevrologisk avdeling gjennomført kliniske studier for å evaluere B-lymfocytt deplesjon ved bruk av det monoklonale anti-CD20 antistoffet Rituximab mot symptomene ved kronisk utmattelsessyndrom (CFS/ME). HUS gjennomførte først en pilotstudie som en kasuistikkserie med tre pasienter (Fluge and Mella (2009) BMC Neurology.), og deretter en dobbelt-blind, placebo-kontrollert og randomisert studie med 30 pasienter (Fluge et al. (2011) PloS ONE).
Hypotesen er at CFS/ME, som ofte forutgås av infeksjoner, kan være en form for autoimmun sykdom. Antagelsen er basert på forløp for respons og tilbakefall etter B-celle deplesjon. Mens B-cellene reduseres til svært lave nivå i perifert blod innen få uker, er det ”forsinkelse” fra 2 opptil 7 mnd før start av klinisk respons, noe som kan være i samsvar med gradvis eliminasjon av autoantistoffer. Responsrate og tidsforløpet for respons og tilbakefall er i samsvar med det som kan sees etter Rituximab behandling ved for eksempel rheumatoid artritt. Overvekt av kvinner, en påvist genetisk predisposisjon og forekomst av andre autoimmune sykdommer i familien er andre forhold som antyder en mulig autoimmun patogenese. I den randomiserte studien var det 1/3 av de som fikk Rituximab som ikke hadde tegn til klinisk respons.
Patogenese og biomarkører ved kronisk utmattelsessyndrom:
Helseforetakene utgir årlige rapporter om forskningsprosjekter. Patogenese og biomarkører ved kronisk utmattelsessyndrom er prosjekt 911557 med prosjektansvarlig Olav Mella. Lokalisert under: Treatment Developement – Inflammatory and Immune System
I årsrapporten for 2011 fra Helse Vest, Helse Bergen HF kan vi lese følgende:
Kronisk utmattelsessyndrom (KTS) er en hos mange pasienter invalidiserende sykdom med foreløpig ukjent årsak. Dette prosjektet er translasjonell kombinasjon av en klinisk interven-sjonsstudie og laboratoriescreening for å finne en biomarkør som kan forklare sykdomsmekanismene.
I 2011 publiserte vi som de første en dobbelt-blindet, placebo kontrollert studie av intervensjon med et monoklonalt antistoff (Rituximab) ved KTS. Studien vakte en betydelig nasjonal og internasjonal oppsikt (tidsskriftartikkelen har over 26000 nettreff etter 3 måneder), da den sterkt indikerer at KTS er en sykdom hvor B-lymfocyttene spiller en avgjørende rolle for vedlikehold av sykdomssymptomene.
Den støtter vår hovedhypotese om at KTS er en sykdom der immundysregulering, sannsynligvis gjennom en autoimmun mekanisme, kan være utløsende og vedlikeholdene i sykdomsbildet.
Studien og patenteringen av CD20-rettet B-celledeplesjon som behandlingsprinsipp ved KTS resulterte i at Fluge og Mella fikk Bergen Teknologi Overførings/Sparebank Vests Innovasjonspris for 2011.
De kliniske resultater forteller om en 3-8 måneders forsinkelse fra B-lymfocyttdeplesjonen til begynnende klinisk bedring hos pasientene, noe som kan passe med en gradvis eliminasjon av autoantistoffer.
Det kliniske sykdomsbildet indikerer affeksjon av nervesystemet, mest sannsynlig en interferens i nevrotransmisjon.
Vi har de siste par årene arbeidet systematisk for kartlegging av mulige autoantistoffer i serum fra pasienter som inngår i våre kliniske studier. Det er brukt cDNA ekspresjonsteknikk fra ulike vev (rottehjerne, humant hjernevev) med bruk av pasientserum tatt forut for intervensjon, western immunoblot fra ulike vev i det perifere og sentrale nervesystem, og immunohistologi er benyttet.
Vi forbereder opprensing av potensielle autoantigener i vevsekstrakt på kolonne (dermatan-sulfat) før 2D gel elektroforese med bruk av avansert proteomic analyseverktøy. Vi har også under arbeid en omfattende autoantistoff screening med bruk av nitrocellulose-dekkede glasslides printet med 9500 rekombinant uttrykte humane proteiner i kombinasjon med pasient- og normalserum.
Vi har i 2011 også gjort analyse av 50 cytokiner i serumprøver fra pasienter før behandling. Disse prøvene vil brukes som bakgrunn for utvelgelse av selekterte cytokiner som skal analyseres i samtlige prøver gjennom hele oppfølgingen (12 mnd.) av pasientene etter B-lymfocyttdeplesjonen.
Vi har startet måling av genuttrykk i lymfocytter etter en forsiktig standardisert fysisk belastning hos pasienter med mild til moderat KTS. Genaktiviteten i selekterte gener endres raskt etter anstrengelse hos KTS pasienter, til forskjell fra normale, og kan analyseres ved hjelp av RT-PCR – Taqman.
Samme teknikk brukes også for å kvantitere fortsatt tilstedeværelse av Epstein-Barr virus i pasientene (mononucleose er den hyppigste infeksjon som utløser KTS).
I samarbeid med Charite sykehuset i Berlin er det utført måling av immunreaktivitet mot EBV, mot multiple epitoper på viruset, før og 8 mnd. etter Rituximab hos respondere og non-respondere.
Påvisning av et autoantistoff ved KTS vil ha et betydelig potensiale som en diagnostisk markør ved KTS og kan kanskje også fungere prediktivt for hvem som vil kunne nyttiggjøre seg intervensjon med B-lymfocyttdeplesjon.
Det aktuelle prosjektet er støttet av Helse Vest med en teknisk stilling og driftsmidler i 2011.
Fra slutten av året er Kavlifondet kommet inn som en samarbeidspartner, noe som vil bidra til at arbeidet kan få større moment.
-
Mer om:
Studien og patenteringen av CD20-rettet B-celledeplesjon som behandlingsprinsipp ved KTS resulterte i at Fluge og Mella fikk Bergen Teknologi Overførings/Sparebank Vests Innovasjonspris for 2011
I en artikkel 18 november 2011 i fra utdelingen av Innovasjonsprisen 2011: «Kreftlegene fra Haukeland som står bak ME-gjennombruddet vant BTO / SPV Idekonkurranse 2011» kan vi lese blant annet:
Bildetekst: Avdelingsdirektør/Professor Olav Mella og Overlege Dr. Med. Øystein Fluge tok imot premien på kr 100 000,- under Bergen Næringsråd sin årskonferanse i går. Kreftlegene benyttet anledningen til å rette en spesiell takk til sykehusdirektør Stener Kvinnsland og pasientene som har vært med i studien. Erna Solberg møtte prisvinnerne, direktør bedriftsmarked i Sparebanken Vest Henning Nordgulen, og BTOs direktør Anders Haugland etter prisutdelingen
Årets vinner er kåret av en jury som har bestått av Audun Wiborg (Novator AS), Solveig Holm (Bergen Næringsråd), Karstein Lien (Sparebanken Vest) og Alf-Henning Drage (ved NHH). Kriteriene som er lagt til grunn for utvelgelsen er modenhet i produkt, markedspotensial, potensial for kommersialisering internasjonalt samt at stipendet kan bidra til å ta prosjektet ett steg videre i utviklingsprosessen.
Juryen legger vekt på det kommersielle potensialet som vinnerbidraget har internasjonalt. Samtidig gir funnene i studien håp om at et første steg er tatt på veien både mot å stille en diagnose og å finne en kur for ME. Det har iallfall tent et håp for de som er rammet av sykdommen, og vi ønsker lykke til i det videre arbeidet.
Blogginnlegg om at Kavlifondet støtter forskningen på jakt etter biomarkører i ME-pasienter:
Les mer:
Kavlifondet sikrer grunnforskning på ME-pasienter – jakten etter biomarkører
Kavlifondet har valgt å støtte Fluge og Mellas forskningsprosjekt med Rituximab behandling av ME
Oppsummering og Kommentar:
I årsmeldingen for 2011 kan vi lese at:
Det er foretatt målinger av 50 ulike cytokiner, som deretter skal vurderes for relevans.
Jakten på auto-antistoffer fortsetter.
De har sett på genuttrykket i lymfocyttene etter lett belastning for å se endringer.
Med hensyn til Epstein-Barr, kyssesykeviruset EBV sier og undersøker de dette:
«Samme teknikk brukes også for å kvantitere fortsatt tilstedeværelse av Epstein-Barr virus i pasientene (mononucleose er den hyppigste infeksjon som utløser KTS).
I samarbeid med Charite sykehuset i Berlin er det utført måling av immunreaktivitet mot EBV, mot multiple epitoper på viruset, før og 8 mnd. etter Rituximab hos respondere og non-respondere.»
EBV viruset liker seg godt i B-celler/lymfocytter og vil være relevant for å evaluere pasienter og effekt av Rituximab siden EBV-reservoaret er i B-cellene. En stor andel av pasientene har kyssesyke som sin triggerårsak til utvikling av ME, spesielt barn og unge. EBV er ett herpesvirus og kan også reaktiveres etter langvarig sykdom.
Forskningsinnsatsen til teamet på Haukeland ble belønnet og hedret med Innovasjonspris/pris for årets beste ide i 2011.
Kavli-fondet gjør at kvantiteten og kvaliteten av innsamlet materiale og analyse for underforliggende mekanismer og jakten etter en diagnostisk biomarkør kan intensiveres. Noe som sier oss hvor mye finansiering betyr i forskningens verden.
Jeg vil takke for innsendt tips på disse årsmeldingene – tusen takk!
Referanse:
Patogenese og biomarkører ved kronisk utmattelsessyndrom Årsrapport 2010 og 2011 Helse Vest
Tidligere innlegg i bloggserien Rituximab og ME:
Vit mer om Rituximab og ME: Resultater fra dobbelt-blind, placebo-kontrollert og randomisert studie med 30 pasienter
Vit mer om Rituximab og ME: en kort reprise av vedlikeholds-studiene KTS-2-2010 og KTS-3-2010
SLUTTORD:
Prosjekt 911557 «Patogenese og biomarkører ved kronisk utmattelsessyndrom» er virkelig en gullstandard for grunnforskning på ME når vi kommer til eventuelle kliniske funn, patogenese og jakten etter en diagnostisk biomarkør (en eller flere), samt jakten på ett eventuelt auto-antistoff. Ett prosjekt som vil komme til å bety hvordan sykdommen ME skal behandles, oppfattes og ikke minst for aksepten av ME som en alvorlig og invalidiserende sykdom.
Når dagen kommer for publikasjon og resultatene av dette prosjektet slippes kan ME pasienter virkelig få sin verdighet og rettferdighet oppfylt. En ny tid vil komme….
