Stikkordarkiv: leukocytter(hvite blodlegemer) og trombocytter (blodplater)

Immunsystemet til ME pasienter: En case-studie – ett immunforsvar full av avvik!

I en rekke blogginnlegg har vi sett litt på funnene som er gjort i immunsystemet til ME-pasientene med tanke på blant annet B og T- celler/lymfocytter, cytokiner og fenomenet IRIS. Postulert ett spørsmål om det er immunresponsreaksjonene som medfører vedvarende sykdomsaktivitet og økt risiko for utvikling av autoimmun sykdom. Dette innlegget fremviser jeg mine egne blodprøve-resultater og ser hvor det ender opp med blant annet Klimas oversiktsstudie fra 2000. Så hvordan kan en pasients immunsystem som tilfredsstiller de strengeste kriterier til sykdommen ME se ut?

Kort om sykdomshistorie:

Jeg fikk en bakteriell infeksjon i 2003 og har det vi på ME-språket vil kalle en gradvis og beklageligvis progresserende utvikling av sykdommen ME. Når vi snakker om nyoppstått og en unormal trøtthet så var den sommeren 2003. Kræsjet kom ikke før en høstdag jeg satt ute på verandaen og i ett brøkdel av noen sekunder delte kroppen seg i to og det var bare å krype i seng med alle klær på, to dyner og fryse halvt i hjel. Ett typisk tegn på virus-infeksjon.

Jeg var gradvis sykemeldt i de neste 52 ukene. Så lenge en kan reise på jobb, så gjør en jo det og på min jobb er det ingen som tar over. Passelig liksomfrisk fra høsten 2004, men som mange før meg beretter – all energi går med på jobb og hviling resten av tiden. Etter vinterferien i 2005 var det ikke mer å hente av skrotten og siden har jeg ikke vært på jobb heller. Selvfølgelig diagnostisert med angst, depresjon, panikkanfall og det normale som en tenker om ME-pasienter og behandling ble jo deretter. Ingen kunnskap for ME visste jeg ikke hva var eller om noen som helst sykdommer. Hvorfor det – jeg har jo ikke engang hatt influensa eller knapt nok vært forkjøla i mitt liv. Dessuten så går alt så mye bedre i mårra…

En bihulebetennelse i februar 2006 gjorde ikke saken bedre. Tre dager ut i forløpet var siste dagen for at kroppen min sov av seg selv – jeg var blitt paradoksal søvnløs. Ja og ikke visste jeg at det var bihulebetennelse, så det tok seks dager før jeg reiste på legevakta og fikk konstatert en crp på over 200. En måned tok det før jeg var på litt opptur igjen, redusert og i en fase som vi kaller for jo-jo-fase (moderat ME). Det betyr at en kan være ute den ene dagen og neste så ligger du, eller flere dager før du kræsjer.

Full innsykning (alvorlig til svært alvorlig ME) av sykdommen skjedde i månedsskifte okt/nov 2006 etter en hyggelig sammenkomst med foreldrene på skolen. Fra den søndagen ble det sengeliggende og mørkerommet store deler av døgnet. Alle symptomer økte i omfang og intensivitet.

Likevel en snartur på biblioteket etter en legetur og mannen min fant en bok om «jappesyke» som han syntes jeg burde lese. Underlig sak…

Puslespillbiter faller på plass og deretter reise til legen for å få den der dritten avbekrefta. I boka stod det jo at det bare skulle til en blodtest!

Jeg må nok si at jeg da etter hvert forsto at en hadde blitt rammet av noe min fastlege i alle fall ikke trudde på eller hadde kunnskaper om og ei resten… om historien var stygg fra før – er det nå marerittet uten sidestykke starter……

Lillestrøm Helseklinikk kommer som bestilt i 2009 og jeg hadde allerede iverksatt «ingen liker å bli lurt kampanje»:

Jeg var kun ute etter en ting: objektive prøveresultater og utredning, samt behandling selvfølgelig. Saken er at jeg har avvik på immunsystemet allerede fra år 2003 med hensyn til forhøyet hvite blodlegemer. Også etter vanlige prøver på rutinekontroller under sykemeldingsperioden ble det påvist forhøyet verdier. I psykiatrirapporten står det at de er uten relevans og jeg har vrangforestillinger etter å ha prøvd å forklare alle de rare symptomene – men det ringte tydeligvis ikke noen som helst bjeller enda han har sånne hmmm… «sånne som meg…!» Ta med båndopptaker om du skal noen steder, for det du forteller trenger ikke være i samsvar med det som står i journalen din…

Resultater:

Oppskriftsmessig utredning med struktur og målbevisst ende:

Med hensyn til blodprøver gjorde LHK en utvidet blodtesting, såkalte orienterende prøver som sendes til AHUS med serologi mm.  På den tiden sendte de også tester til REDlabs/Belgia i tillegg, inntil at de avsluttet tidlig våren 2010. Det er feil på mine prøver også og jeg kan dermed ikke bruke de til noe, samt kasta bort over 25 000 kroner…

Senere har de fått andre samarbeidspartnere med de mest hensiktsmessige prøvene, som Quest-prøvene. Mye av serologien har gått til St. Olavs, som har en meget bra mikrobiologi-lab, mye går til AHUS, OUS/Ullevål, Riksen og Aker.

Resultater av mine immunologiske prøver:

Tabell 1: viser utvalgte blodprøver fra nåtid og tilbake til første utredning av orienterende prøver i 2009. A: AHUS, alle orienterende prøver AHUS, U: Utvidet immunofenotyping Ullevål, Q: Quest labs, USA. Leukocytter (alle de hvite blodlegemene), neutrofile (akutt-fase innen få timer etter infeksjon), Lymfocytter (B, T og NK-celler). Ig= immunglobliner/antistoffer fra B-cellene. IgM er første fase i dannelsen i antistoffer, deretter dannes for eksempel igG. IgE er ofte forhøyet ved allergi (ikke målt). IgD måles ikke så ofte. C-3 og C-4 er komplimentfaktor. Her har jeg tatt med Erytocytter altså mengden av røde blodceller (RBC), Ferritin som er jernlageret og responderer som ett akutt-fase protein ved infeksjoner/inflammasjoner og Hemoglobin status (Hb). Stoffskifteprøver, leverprøver og gamma GT.

*Viser avvik i forhold til referanseverdi, forhøyet eller mangler. Referanseverdier er utifra konfidensintervall, normalfordelingskurve 95 % av friske befolkningen faller innunder. Noen av intervallene er store, og det er grunn til å være litt obs om du er høyt eller lavt i intervallet. Noen ganger har det klinisk betydning sett ut i fra sykdomshistorie, men de fleste leger bryr seg ikke om slikt. Ideelt sett burde en hatt målinger som viser da en var frisk, for å se hvor en normalt ligger. Verdier midt i intervallet er trygge.

Tidligere blodprøver, bare fra AHUS 2005 – 2007:

Tabell 2: Det lokale lab-senteret har avvik i forhold til AHUS. De som er passelig riktig, men er sagt til å være lavere enn de skal er verdien på WBC (hvite blodlegemer). Ferritin og Hb er antatt korrekt. Nå må det sies at alle rutineprøver på WBC er forhøyet siden 2005, så fastlegen burde ha stilt seg det spørsmål om dette var normalt. Men i stress-teoriens verden så er jo alt normalt – til og med forhøyet nøytrofile celler som faktisk viser akutt-infeksjon og/eller kronisk aktivisert immunforsvar!

Blodprøver fra 2003 til 2004, lab ukjent (mulig fyrst):

Tabell 3: Blodprøver fra perioden 2003 til 2004. siste måling før jeg flyttet til ett annet sted er tatt i midten av juni 2004. Som nevnt hadde jeg gradvis sykemelding i fra 80 %, 50 %, aktiv sykemelding med jobb to til tre dager i uka (rimelig uforutsigbar, samt at jeg ikke hadde fått info at du egentlig er 100 % sykemeldt på aktiv) til 100 % som ett endelig forsøk på slutten før ferien startet.

Serologi-prøver ble først tatt etter jeg mistenkte ME i 2007 og krevde legens «velsignelse» på å få tatt anbefalte prøver som står beskrevet på ME-forum på den tiden.

 T-celle panel/utvidet immunologisk test ved OUS/Ullevål, riksen:

Dette testpanelet brukes for kartlegging av primær immunsvikt. Testen inkluderer komplementundersøkelser av eventuell komplementdefekt og funksjonell komplementaktivitet av de tre aktiviseringsveiene klassisk, mannosebindende lectin (MBL) og alternativ, Immunglobuliner, Flowcytometrisk analyse av T-celle-subpopulasjon og en immunofenotyping/leukocytt-undersøkelse.

Min analyse av T-celle subpopulasjon ser slik ut (passelig gresk!):

I en flowcytometrisk analyse av T-celle subpopulasjon- immunofenotyping, blir det foretatt målinger på følgende antigener/proteiner: CD3, CD4, CD8, CD27, CD28, CD45RA, CD45RO, TCR alfa/beta, CD31 og CXCR5. Referanseområdet er i parentes og i henhold til European Society for Immunodeficiencies.

Dobbelt negative (CD3+, CD4-, CD8-, TCRalfa/beta+: 1,2 % av CD3+ T-lymfocyttene (0,4 – 2,2)

CD4+ memory T-celler (CD4+, CD45RO): 53 % av CD4+ T-celler (29 – 63)

*FH Follikulære-lign CD4+ T-celler (CD4+, CD45RO, CXCR5+): 14 % av CD4+ T-celler (4,6 – 13)

CD4+ naive T-celler (CD4+, CD45RA): 55 % av CD4+ T-celler (32 – 73)

*LI CD4+, CD31+ native T-celler ( CD4+, CD45RA+, CD31+): 42 % av CD4+, CD45RA T-celler (41 – 79)

CD8+ naive T-celler (CD8+ CD27+ CD28+): 66 % av CD8+ T-cellene (43 – 91)

*FH Early CD8+ effektor/memory T-celler ( CD8+ CD27+ CD28-): 19 % av CD8+ T-celler (3 – 18)

Late CD8+ effektor/memory T-celler (CD8+ CD27- CD28-): 13 % av CD8+ T-celler (1-41)

*forhøyet (FH) og Lavt i intervallet (LI)

Komplement-faktorene: Mine er normalt aktivisert og ingen komplementdefekt.

 Analyse og diskusjon:

Resultatene avslører ett kronisk aktivisert immunforsvar, aktiviserte lymfocytter og stadig forhøyet nivåer av nøytrofile celler som indikerer infeksjon. Ferritn –nivået er høyt og forhøyet som indirekte indikerer infeksjon og inflammasjon. Jeg har sjelden utslag på crp og senkning. Hb-verdien er høy og har holdt seg høy gjennom sykdomsperioden. Stoffskiftet ser ut til å å ha holdt stand.

C4a er forhøyet som avslører aktivitet i komplement-systemet og dertil inflammasjon.

Fra intro del en kan vi lese:

Vi gjorde en studie på 27 nyrekruterte CFS pasienter med hensyn til fysiske/somatiske symptomer, sykdomsplager og assosiasjonen til aktiviserte lymfocytter. En økning i både Th-celler og T-celler var assosiert med høyere frekvens av alvorlighetsgrad av ømme lymfeknuter, høyere alvorlighetsgrad av kognitive problemer som hukommelse og konsentrasjon/fokus og hodepine. Jo høyere aktiviserte CD8+ T-celler var assosiert med høyere sykdomsgrad av både ømme lymfeknuter, utmattelse og søvnforstyrrelser.

Prøveresultatene mine viser aktiviserte lymfocytter, forhøyet verdier av CD3+ T-celler, CD4+ T-hjelper celler og CD8+ T-hjelper celler. Lymfeknutene er konstant ømme og forstørret, noe de har vært siden i alle fall 2005. Søvnproblemer, ja når en er paradoksal søvnløs kan en vel kanskje si at en har søvnforstyrrelser. Kognitiv svikt, ja men ett symptom som kan forbedres noe med medikamenter. Uten går jeg rett i kognitiv svikt og kan verken lese eller skrive. Før behandlingen ved LHK var imidlertid kognitiv svikt med samme medikament-dosering noe verre.

Fra intro del to om immunglobuliner kan vi blant annet lese:

Spontan og mitogen-indusert immunoglobulin syntese er undertrykket i 10 % av CFS pasientene. Dette kan være ett resultat av en økning av T-cellenes undertrykkelse av Ig-syntese på bakgrunn av studier/forsøk som viser en lignende effekt observert i in vitro ved bruk av normal allogenetiske B celler.

Minst 12 studier viser at antistoff-produksjonen fra B-celler er avtagende og med hensyn til subklassene IgG1 og IgG3 er det en stor andel av pasientene som viser mangler.

Som mine resultater viser mangler jeg allerede IgM og både IgG og IgA er lave i intervallet. Siste prøveverdi viser at IgG1 klassen er under intervallet og igG3 er på intervallgrense.

 Hvor lenge T-cellene har vært forhøyet er ikke gitt, men det er grunn til å anta at det kan ha vært en god stund før målingene ble gjort i 2011 på bakgrunn av lymfocyttverdiene. IgM mangel var allerede funnet ved første måling i 2007 og IgG verdien lå lavt i nedre del av intervallet.

Aktiviserte T-celler er hovedkilden til cytokinet IL-4 (Th2), sammen med mastceller. IL-4 er assosiert med allergiske/hypersensitive og autoimmune reaksjoner. IL-4 er antagonist med IFN-gamma (Th1). Allergiske og forsinket hypersensitivitets reaksjoner er dominerende i symptomlista mi.

Der er grunn til å anta at jeg muligens kan ha økt produksjon av IL-4 og dermed produseres Th2-celler.

Forhøyet nivå av TGF-beta:

Som vi kan lese i intro del to så er det kun tre studier som er gjort med hensyn til TGF-beta, men alle viser at der er funnet høye verdier i ME-pasienter.

Jeg er intet unntak med en verdi på 5680 hvor høyeste referanseverdi er 2382, så verdien er ganske så forhøyet. Siden sykdomstilstanden ikke har bedret seg vesentlig (max KS 50 med medikamenter) må en kanskje anta at den fremdeles er forhøyet.

TGF-beta 1 er ett cytokin med mange funksjoner og er ett såkalt nøkkelcytokin og dertil dirigenten i orkesteret. Den interagerer med mange av immunsystemet mekanismer og samspill. Dysregulering kan indusere programmert celledød. Leukocytter utsondrer TGF-beta 1 og i min kropp ser det ut til å produsere en hel del leukocytter. Den påvirker både differensiering av T-hjelper celler og B-celler. Så en kan kanskje antyde at den spiller en rolle i min sykdomsprofil.

TGFbeta kan agere som en kjemotaktikker (det skapes en gradient av, som tiltrekker), som medfører en immunrespons for noen patogener.

Makrofager og monocytter responderer på lave nivåer av TGFbeta i forhold til denne prosessen. I denne utsondres det faktisk cytokiner som IL-1alfa, IL-1beta og TNF-alfa og øker fagocytosen.

Samtidig økes både iNOS og reaktive radikaler som da medfører både nitros- og oksidativt stress.

Begge deler er observert og funnet i ME-pasienter og det kan kanskje ikke utelukke at denne prosessen er fremtredende i min kropp heller.

NK-celler:

Som de siste prøveverdiene viser er NK-verdiene ikke lave. Disse testene sier imidlertid ingenting om dens funksjon, altså evne til å drepe bugs.

Oppsummering:

Til syvende og sist taler funnene for seg selv, men den underforliggende årsakene kan være flere. Hver dag blir vi utsatt for antigener/allergener og kroppen responderer, for en nyutløst infeksjon vil i alle fall ikke være heldig.

Utviklingen av immunforsvaret ser heller ikke ut til å respondere meget på behandling, så her gjelder det små tiltak.

På grunn av intoleranser så er det i tillegg meget vanskelig å behandle fordi immunforsvaret responderer utilsiktet på innholdsstoffer. Selv multi-vitaminer på boks gir negativ effekter. Listen over ikke-tålbare preparater og medikamenter har blitt lang. Ikke engang melatonin er tålbart, ei ibux, paragin forte, pinex forte, naproxen etc osv.

Omfanget av symptomer er høyt og stort. Og de kommer ikke forsinket. Noe bedring i enkelte symptomer som følge av mage/tarm behandlingen har det vært, og alle monner drar, selv om det ikke har gjort signifikante utslag på funksjonsskalaen.

Slik at jeg er en av de behandlings-resistente pasientene og dertil vanskelig å behandle, men blir kontinuerlig oppfulgt.

Jeg er en pasient med kronisk aktivisert immunforsvar, vedvarende symptomaktivitet og alvorlig grad av ME. Jeg produserer mye celler, men noen har faktisk en profil hvor de har lave verdier og er sterkt utsatt for infeksjoner og meget syke.

Når vi snakker om autoimmune sykdommer har ikke jeg forhøyet ANA eller funn som tyder i retningen ennå.

At jeg har blitt rammet av ME-lignende sykdom er nok genetisk betinget med foreldre som har autoimmune sykdommer diabetes type I, lavt stoffskifte, MS og antatt RF.

Sluttord:

Så sitter du der fremdeles og trur at ME-pasienter ikke feiler noe og at symptomer er innbilte, så håper jeg at du nå har fått innsikt i hva som er gjort av funn i en av pasientene som fremviser det samme sykdomsmønsteret som mange ME pasienter verden over.

Med så mye avvik i immunsystemet som dertil påvirker nervesystemet i stor grad har sine årsaker og konsekvenser. En grundig utredning av mistenkte tilfeller bør gjøres og behandlingen bør være god og adekvat som ME-pasienter trenger. Ro og hvile, små tiltak, behandling av infeksjoner, væskeerstatning og næringstilskudd og skjerming.

Trygghet, aksept for sin sykdom og oppfølging av sykdomstilstand. Tidlig adekvat og trygg hjelp er viktig for prognose og tilfriskning, fordi ikke alle har innsykning av sykdommen. Innsynker den som følge av feilbehandling, som feilmedisinering, feil informasjon, gradert treningsterapi, LP, sensorisk påvirkning og ytre stimuli så er en praktisk talt ute av stand til å klare seg selv og trenger hjelp til all praktisk arbeid. Den naturlige helbredende evnen til kroppen tar lang tid og den trenger tiltak og hjelp for at det skal skje. Ellers sulter og tørster kroppen på rot…. i en kropp full av uregulerte systemer og konstant ustabil

– kampen for at en organisme skal overleve – det er det vi gjør på dagene og nettene!

Kilder og referanser:

Blogginnlegg om: Immunsystemet i ME-pasienter:

Immunsystemet til ME pasienter: immunceller og cytokiner – en intro del 1

Immunsystemet til ME pasienter: immunceller og cytokiner – en intro del 2

Immunsystemet til ME-pasienter: Fenomenet IRIS hva er det?

I de neste blogginnleggene skal vi se litt på funnene som er gjort i immunsystemet til ME-pasientene med tanke på blant annet B og T- celler/lymfocytter, som bakgrunn for fenomenet IRIS og stille det spørsmål om det er immunresponsreaksjonene som medfører vedvarende sykdomsaktivitet og økt risiko for utvikling av autoimmun sykdom. Ett søk på Google fant intet mindre enn 1270 publikasjoner/artikler bare for år 2012, og 26 200 for når som helst uten sitater.  Pubmed ga litt over 300 på søkeordet. IRIS er forkortelsen for immune reconstitution inflammatory syndrome og har fått etter hvert egen sykdomsbetegnelse immune restoration disease (IRD). På norsk finnes det en oversiktsartikkel i Tidsskriftet nr 23/2009 «Immunrekonstitusjonssyndrom ved behandling av hivinfeksjon». Etter å ha lest litt av de nyere, fikk jeg mest lyst å si: «Houston? I think we got a problem!»

I Tidsskriftets artikkel kan vi lese (1):

De siste årene har rutinemessig bruk av HAART-behandling gjort hivinfeksjon i vestlige land til en kronisk sykdom. En god prognose forutsetter imidlertid nær 100 % medikamentetterlevelse, og utfordringene er store når det gjelder bivirkninger som lipodystrofi, endret lipidprofil og mitokondrietoksisitet.

En annen utfordring er at latente infeksjoner kan manifestere seg eller at manifeste opportunistiske infeksjoner forverres når immunsystemet regenererer – såkalt immunrekonstitusjonssyndrom. Et tilsvarende sykdomsbilde kan også oppstå hos andre med immunsvikt – «paradoks reaksjon» i forbindelse med tuberkulosebehandling representerer det samme fenomenet.

Immunrekonstitusjonssyndrom er hyppigst beskrevet ved infeksjoner med mykobakterier, cytomegalovirus (CMV), Cryptococcus neoformans og Pneumocystis jirovecii. Også JC-virus, hepatitt B-, hepatitt C- og varicella zoster-virus er velkjente årsaker.

I utgangspunktet kan enhver latent infeksjon forårsake en slik immunreaksjon. Syndromet er også beskrevet i forbindelse med autoimmune sykdommer, sarkoidose og maligne sykdommer som lymfom og Kaposis sarkom. Hvorvidt de sistnevnte er en reaksjon på tumorantigener eller tumorrelaterte infeksiøse agenser, som Epstein-Barr-virus og humant herpesvirus 8, er ikke avklart.

De fleste tilfeller av immunrekonstitusjonssyndrom forekommer i den første fasen av immunrekonstitusjonen, selv om enkelte har rapportert tilstedeværelse av mulig syndrom inntil fire år etter behandlingsstart. Immunresponsen kan rettes mot både levende og døde organismer, og kan gi en voldsom reaksjon dersom antigenmengden er stor.

Sentralt i utviklingen av syndromet er gjenvinning av cellulær immunrespons, men patogenesen varierer, trolig avhengig av utløsende agens. Ved virusutløst immunrekonstitusjonssyndrom domineres inflammasjonsreaksjonen av CD8-celler. Hvis det er forårsaket av mykobakterier og soppinfeksjoner, er inflammasjonsreaksjonen ofte assosiert med en T-hjelper 1-immunrespons (Th1), med økt produksjon av interferon-γ, som sammen med kjemokiner og proinflammatoriske cytokiner aktiverer mononukleære celler til granulomdanning.

Altså ett fenomen hvor kroppens immunsystem bygges opp igjen som følge av en behandlingstilnærming/terapeutisk medisins behandling som medfører økt evne for kroppen å slå tilbake mot infeksjoner. Dette skaper da en antigen-spesifikk T-celle mediert immunitet som aktiverer immunsystemet mot antigene enten de altså kommer fra levende organismer, døde organismer eller antigener fra andre kilder. (2). T-cellene bærer kun ett antigen og det er mange T-celler, altså de er spesifikke.

Denne tabellen viser en oversikt over infeksjoner og ikke-relaterte infeksjoner som er assosiert med HIV-relatert IRIS

Individer smittet med HIV er som andre individer, eksponert for smittestoff og latente infeksjoner på lik linje som er funnet hos ME-pasienter. HIV –viruset medfører riktignok rask nedsettelse/immunsvikt sett i forhold til ME. Alt i alt likevel sammenlignbart med hensyn til patogener, samt sannsynligvis samme genetisk disposisjon for utvikling av autoimmune sykdommer og andre sykdommer/syndromer.

I publikasjoner hvor en taler om HIV og IRIS er det mye fokusert på CD4-T-celler som er det primære target til HIV-viruset.

Dr. Cheney har sett følgende hos sine ME-pasienter med tanke på CD4-T-celler: «Vi har 155 tilfeller med tilfeldig CD4 under 500, 62 tilfeller under 400, 21 under 300 og tre under 200. Noen av mine pasienter har også forhøyet antall CD4.» (kilde mangler).

I denne publikasjonen om IRIS og HIV fra står det beskrevet om IRIS mediert autoimmunitet (3):

Graves:

Graves disease and other autoimmune diseases are also associated with immune reconstitution after the use of alemtuzumab therapy in patients who do not have HIV disease. Alemtuzumab is a monoclonal antibody to CD52 that induces extensive depletion of T and B cells. Therefore, Graves disease that occurs after immune reconstitution appears to affect individuals who have recovered from severe T cell depletion.

The immunopathogenesis of Graves disease after recovery from severe T cell depletion has not been defined but might result from an acquired defect of immune tolerance that results in an increased susceptibility to autoimmune disease

Sarkadiose:

Sarcoidosis is another potential complication of immune reconstitution in patients who have received ART for HIV infection and for patients who have received alemtuzumab therapy and/or undergone haematopoietic stemcell transplantation. Other immune-mediated inflammatory disease (including photodermatitis) in HIV infected patients receiving ART might also be a complication of immune reconstitution.

Sarcoidosis in patients with HIV infection who are receiving ART may present up to 3 years after the commencement of ART.

Clinicopathological characteristics of sarcoidosis in HIV infected patients are similar to those of sarcoidosis in HIV uninfected patients.

Sarcoidosis has been reported to occur after use of IL-2 or IFN-a therapy in both HIV-infected patients and HIV uninfected persons. Therefore, it appears that immune reconstitution after T cell depletion resulting from a number of causes, including HIV infection, is associated with an increased susceptibility to immune dysregulation that induces the Th1 immune responses against unknown antigens that underlie the granulomatous inflammation of sarcoidosis. The susceptibility to dysregulated Th1 immune responses is presumably increased further by the use of IFN-a or IL-2 therapy, both of which enhance Th1 responses.

Det er to ting som er spesielt relevant for ME-pasienter i det som står over:

Det ene er bruk av immunterapi og immun-modulerende medisiner og det andre vi kan spekulere i er den naturlige utviklingen av sykdommen dersom den progresserer og/eller ved tilfriskning.

I blogginnlegget Immunsystemet til ME pasienter: immunceller og cytokiner – en intro del 2 kan vi lese i avsnittet om interferoner (IFNs) at individer som blir behandlet med IFN-alfa vil 70 % utvikle utmattelse og den er doseavhengig. Flere av disse utvikler også lavt stoffskifte og hormonelle mangler i HPA-aksen. Det er verdt å merke seg at barn med Post infeksiøs tilstand har høye nivåer av IFN-alfa.

IL-2 ble funnet forhøyet i ME-pasienter i en studie (også wpi-studien fra 2009), nedregulert i to og ingen signifikant forskjell i tre studier. (er det rart en blir forvirret!).

Når vi snakker om funksjonen til NK-celler, som er funnet redusert i ME-pasienter er det hypotese og funn som støtter teorien om at det er nedregulert IL-2 og lymfocyttenes manglende evne til å produsere IFN-gamma. Kamaroff gjorde ett forsøk på IL-2 terapi for å øke funksjonen til NK-cellene, men resultatløst.

Kilden til IL-4 produksjon er derimot aktiviserte T-celler, men mastceller (utsondrer blant annet histaminer) er også en kilde.

I IRIS-fenomenet er det funnet forhøyet nivåer av IL-6, ett cytokin produsert av blant annet monocytter og lymfocytter. IL-6 er funnet forhøyet i ME-pasienter i flere studier.

Immunterapi:

I en publikasjon om bruk av natalizumab i MS pasienter ble det observert IRIS indusert PML i noen tilfeller som følge av behandlingen.  Natalizumab er ett antistoff som binder seg til T, og B-celler og monocytter for å hindre inflammatoriske celler i hjernen og er ett effektivt og potent middel for MS-pasienter. (4).

Medaljens bakside er at noen pasienter utvikler PML, som er en forkortelse for progressive multifocal leukoencephalopathy.

I følge wikipedia sine sider (5) er årsaken til sykdommen utløst av JC-viruset, som medfører en hurtig og agressiv demyelering av aksonene i nervesystemet. Ubehandlet er den dødelig. Demyalisering skjer i MS og flere andre sykdommer. PML er også observert etter bruk av kjemoterapi, etter transplantasjon, og etter lang tid bruk av visse medikamenter på psoriassis-pasienter, samt HIV. Altså pasienter med svekket immunforsvar.

I to prevalensstudier av JC-viruset ble det funnet at 39 til 58 % av befolkningen er seropositive for JC-viruset. Viruset er latent i normalt fungerende immunforsvar.

PML er også utviklet ved bruk av Rituximab, og steroidhormoner (for eksempel progrestrone, kortison og DHEA preperater).

Bildet viser:  Quantification of inflammation and virally infected cells within demyelinating lesions in MS–PML–IRIS, ongoing MS–PML, and non-MS PML. Numbers of T cells (CD3), CD8+ T cells (CD8), B cells (CD20), plasma cells (CD138), and virally infected cells (PAb2003) were analyzed within demyelinating lesions in MS–PML–IRIS, ongoing MS–PML, and control groups. The median and range are indicated.

Bildet viser en mannlig HIV-pasient med PML. (PML-IRIS) Som vi ser at prøveverdien er de stort sett normale men lav verdi av hvite blodlegemer.

Oppsummering og refleksjoner:

IRIS-fenomenet er interessant i ME-pasienter av minst to hovedgrunner, hvor av det ene er i behandlingssammenheng med immunmodulerende medikamenter og det andre om IRIS-fenomenet observert som følge av rekonstruksjon av immunsystemet foregår som en naturlig del av utviklingen i sykdommen ME.

Bruken av immunmodulerende og immunstyrkende medikamenter har til hensikt å normalisere immunforsvaret og dertil normalisere T-hjelper cellene.

IRIS ble rapportert til å forekomme 20 til 30 % ved bruk av GcMAF behandling. Sammen med behandlingen er det flere som har gått på langvarig bruk av malariamedisinen Artesunante (noe vi kan fortelle mer om i ett senere innlegg). I tillegg ble det opplyst at ca 80 % fikk bivirkninger som ligner på IRIS og ikke er direkte relatert til typisk «dye-off»-reaksjoner.

IRIS-fenomenet har vært godt kjent siden 90-tallet og som beskrivelsen i innlegget om IRIS-fenomenet er det altså mange likheter med selve sykdommen ME, spesielt med tanke på funn som er gjort både med forhøyete TGF-beta, IL-6 og aktiviserte T-celler. Hvor lenge det egentlig har vært kjent at GcMAF kan utløse IRIS i HIV-pasienter er ukjent, men i alle fall siden 2010. Yamamoto skrev allerede i 1995 en publikasjon om GcMAF og HIV.

Nok en gang kan jeg ikke annet enn å presisere at denne informasjonen burde være kjent for Kenny De Meirleir og risiko for IRIS-indusert skadevirkning på ME-pasienter.

I oppsummeringen om cytokiner del to hører vi også om Neopterin og Quin som er funnet med forhøyete nivåer av i ME-pasienter som følge av makrofag-aktivitet. Riktignok som respons på IFN-gamma, men ikke alle har reduserte verdier og økt makrofag-aktivitet er målsettingen for behandling med GcMAF for økt fagocytose. Hvilken betydning og eventuell konsekvens dette har kan vi bare spekulere i?

 Rituximab:

Det er grunn til å anta at det vil komme til å forekomme inverse reaksjoner når en setter i gang en større studie. At en vil i starten av behandlingen få en økning i inflammasjonsverdiene og dette vil vises som økt verdi av C4a er antatt, fordi det forekommer i tilsvarende studier. Hvor mange som vil komme til å utvikle IRIS gjenstår å se.

IRIS fenomenet og hvem som er mest disponert for å utvikle IRIS er fremdeles uklart.

 Utredning av patogener og forsinket hypersensitivitet (noe som gjøres i HIV-pasienter):

Som det fremgår av blogginnlegget er bred screening etter patogener av essensiell betydning før oppstart av enhver immunmodulerende behandling pga risiko for IRIS.

I denne setningen skal jeg faktisk komme med en konklusjon: screening etter JC-virus og mycobakterier og andre patogene sopp-arter/antigener bør iverksettes i ME-pasienter.

Det samme gjelder den generelle utredningen av immunforsvaret.

 Behandling generelt:

Når vi snakker om medisinsk behandling av ME-pasienter er det behandling av patogener så langt tålegrensen for behandling er tilstede.

Hovedmålet med behandlingen er å redusere inflammasjon-faktorene/triggere og dette kan gjennomføres med enkle og små tiltak. Der er alltid ett men: de aller sykeste og noen er rimelig behandlings-resistente i den forstand at meget lite tolereres av behandlingstiltak alt i fra kosttilskudd til medikament behandling. Da gjelder det ytterst få tiltak som IV saltvann, ringer, IV næring og mat og drikke og alt av andre agenser som ikke provoserer sykdommen. Skjerming for ytre stimuli og stabil temperatur. Infeksjoner må behandles.

Behandling av ME-syke er en utfordring og en vanskelig oppgave.

Fenomenet IRIS – en naturlig utvikling av sykdommen ME?

Når en går gjennom patofysiologien til IRIS fenomenet kan en ikke la være å undre seg over likhetene. For eksempel så er Th17 også observert i IRIS, det samme som i ME-pasienter. Latente virus som reaktiverer, inflammasjon, kronisk aktivisert immunforsvar og summen er vedvarende symptomaktivitet svært lik det som er observert i IRIS.

Utvikling av autoimmune sykdommer er heller ikke uvanlig etter en viss tids sykdom. Og som vi ser av Klimas oppsummering så er autoimmune sykdommer nevnt opptil flere ganger.

 Kan det tenkes at ved en gradvis type ME hvor det er en innsykning/forverring av sykdommen er ett resultat av ett IRIS-fenomen og at vedvarende symptomaktivitet er av dens årsak?  

Kilder og referanser:

1. Trøseid et al. (2009). Immunrekonstitusjonssyndrom ved behandling av hivinfeksjon. Tidsskriftet 23/2009.

2. Immune reconstitution inflammatory syndrome (Wiki)

3. French, M. (2009). Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome: A Reappraisal

4. Metz et al. (2012) Pathology of immune reconstitution inflammatory syndrome in multiple sclerosis with natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy.

5. progressive multifocal leukoencephalopathy (wiki)

Blogginnlegg om: Immunsystemet i ME-pasienter:

Immunsystemet til ME pasienter: immunceller og cytokiner – en intro del 1

Immunsystemet til ME pasienter: immunceller og cytokiner – en intro del 2

Behandling med GcMAF på ME-pasienter:

På ME-fronten: Behandling med GcMAF – en intro

På ME – fronten: Behandling med GcMAF – er den kurativ?