Bloggarkiv
Vit mer om: Rollen av mastceller i forsvaret mot patogener
I dette innlegget skal vi se litt på hva mastceller er og hvilken rolle det har i immunsystemet. Mastceller er velkjent for dens rolle som en mediator i allergiske reaksjoner og sykdommer, men i den senere tid har det også blitt forsket en del på hvilken rolle disse cellene spiller med hensyn til beskyttelse mot infeksjoner. Dette er å lese i en publikasjon i PLoS ONE 26 april 2012 med tittel «The Role of Mast Cells in the Defence against Pathogens». Ordet histamin er nok velkjent for flere og vi kan vel ikke akkurat si at vi er spesielt fornøyd med histaminutsondring heller. I slutten av publikasjonen stiller forfatterne spørsmålet om at det bør forskes mere på om anti-histaminer og kortisonpreparater kan medføre til økt infeksjonsfare ved at mastcellenes immunologiske rolle hemmes.
Noen utdrag fra publikasjonen (fritt oversatt med forklaringer og linker så se ref):
Hva er mastceller?
Mastceller er en del av de hvite blodlegemene eller leukocytter. De fleste har kanskje nå fått med seg at for eksempel lymfocytter (B-celler, T-celler og NK-celler) er en del av leukocyttene. Mastcellene sirkulerer i blodet som umodne celler før de entrer vev og karsystem, hvor de blir til modne celler ved hjelp av ulike faktorer og andre cytokiner som utsondres fra endoteliale celler og fibroblaster.
Mastcellene befinner seg i de fleste bindevevsystemer i kroppen, men mest i vev som har tett kontakt med det ytre miljøet som huden, luftveiene og tarmsystemet. På denne måten kan de tidlig oppdage og rekognosere patogener.
Når mastcellene kommer I kontakt med fremmed agens, som patogener, så resulterer dette i en arkiveringsprosess hvor det frigjøres en rekke løselige faktorer. Bare sekunder etter stimulering vil mastcellene skape en degranulering og hurtig frigjøre stoffer som finnes inne i cellen. De cytoplasmatiske granulære stoffene inkluderer histamin, proteser som tryptase og chymase og cytokinet TNF-alfa
Kort tid etter at mastcellene har degranulert kan de produsere fettlignende (lipid) stoffer som prostagliadin D2 og leukotrien C4 (LTC4). Etter noen timer kan det observeres en oppregulering av både cytokiner og chemokiner, inkludert TNF-alfa og IL-4.
Disse immunresponsene fra mastcellene kan skje både alene eller i kombinasjon avhengig av type stimulering. På bakgrunn av hvor mastcellene befinner seg, egenskapene og de ulike stoffene de produserer, inngår mastcellene som viktige effektor og modulerende celler som bidrar til å sammenkoble det medfødte immunforsvaret (innate) og det tilpassede adaptive immunsystemet med hensyn til å bekjempe inntrengere utenifra.
Hvordan aktiverer patogener mastceller?
Den mekanismen som er best studert er aktiveringen av mastcellene via stimulering av høy affinitet til immunglobolin E (IgE) reseptor FcεRI. Når antigener bindes til denne reseptoren dannes ett kompleks eller cluster, som induserer frigjøring av mastcellens stoffer. Denne mekanismen er best forklart i allergi-studier, men denne responsen er også en viktig komponent i immunresponsen mot parasitter inkludert nematoder og malaria.
Mastceller uttrykker også Fc reseptorer som binder IgG og flere av komplementfaktor reseptorene, noe som potensielt medfører tilleggsmekanismer i forsvarsmulighetene til immunsystemet. Rollen til mastceller av sistnevnte mekanisme under en infeksjon er ikke fullt ut definert.
Som ved andre leukocytter kan mastceller aktiviseres direkte når cellens reseptor gjenkjenner ett patogen kalt PRRs. Eksempler på det er aktivering ved LPS (fra gramnegative bakterier) som medfører frigjøring av cytokiner. Stoffer fra sopp kan indusere granulering mm.
Bildet viser: Mastcellene er strategisk plassert i forhold til å respondere både direkte på patogener og sende signaler til annet vev for å modulere både den medfødte og den adaptive immunresponsen.
Gjenkjenning av patogener av vertsceller medfører til at mastcellene aktiveres både direkte og indirekte med antimikrobiell respons. Forkortelser: AMP, antimicrobial peptide; CCL20, chemokine (C-C motif) ligand 20; CR, complement receptor; DC, dendritic cell; FcR, Fc receptor; GPI, glycosylphosphatidylinositol; Ig, immunoglobulin; IL-8, interleukin-8; IP10, interferon gamma-induced protein 10; LTC4, leukotriene C4; NK cell, natural killer cell; NOD, nucleotide oligomerisation domain like receptor; ROS, reactive oxygen species; TLR, toll-like receptor; TNF-α, tumour necrosis factor-alpha.
Mastcellene kan direkte delta i med å uskadeliggjøre organismer via fagocytose og ROS produksjon (reaktiv oksygen) og kan produsere antimikrobielle peptid i respons av LPS. I tillegg har mastceller i likhet med neutrofile celler i stand til å produsere en ekstracellulær felle for å uskadeliggjøre organismer in vitro forsøk. I respekt av deres lave antall celler av det totale antall leukocytter kan det likevel virke som at mastceller bidrar i enkelte infeksjoner, men mer forskning i dens rolle behøves.
Mastcellene er i stand til å modulere og agere som en vertscelle i den medfødte immunresponsen via frigjøring av granulære mediatorer. Frigjøring av histamin og andre vasoaktive mediatorer øker den vaskulære permeabiliteten (gjennomtrengeligheten) og den lokale blodgjennomstrømningen, samt kan påvirke den glatte muskulaturen for å øke utstøting av parasitter som sitter i slimhinnene.
Mastcellene produserer også kjemotaktiske faktorer som forsterker rekrutering av flere inflammatoriske celler inkludert eosinofile celler, NK-celler (IL-8) og neutrofile celler (IL-8 og TNF-alfa).
Produktene fra mastcellene har også en mulig rolle i regulering av responsene i det adaptive immunsystemet. Mastcelle-deriverte cytokiner og chemokiner kan forsterke migrering av dendristiske celler (DCs) og effektor T-celler til infeksjonsteder i kroppen og til lymfekjertler/lymfesystem.
Mastceller kan faktisk også fungere som antigen-presenterende celler, hovedsakelig for CD8+ T-celler. I tillegg bidrar mastcellene i modningen av DC-celler (derivert fra beinmarg eller monocytter og ved modning inngår de som makrofager i kontakt med antigener).
I ett in vitro forsøk ble det vist at histamin favoriserte polarisering av naive T-celler mot Th2 fenotype ved at produksjonen av IL-12 fra DC celler ble redusert og at det skjedde en økt produksjon av IL-10 utsondring som en immunrespons på LPS, samt en direkte kontakt med mastceller medførte at DC – celler promoterer Th17 og Th1 polarisering. Dette må selvsagt verifiseres i in vivo eksperimenter. Dette kan likevel innebære at mastcellene kan virke som pådrivere i ulike immunresponser.
Selv om mastcellene ser ut til å tilvirke lokalt i immunsystemet ved infeksjoner, er det viktig å påpeke at sannsynligheten for at mastcellene bidrar sterkt til å forsterke inflammasjon slik at det gjør skade på vev og forverrer utfallet av infeksjonen. Denne hypotesen ble faktisk forsterket av en nylig studie hvor det ble sett at mastceller produserte pro-inflammatoriske cytokinet IL-6, som er assosiert med økt mortalitet. Økningen var sterkt assosiert med sirkulerende histaminer noe som dermed kan indusere alvorlig sepsis og dermed resultere i en overproduksjon av pro-inflammatoriske cytokiner.
Nylige studier har vist at mastcellene kan medvirke i forsvaret mot flere typer patogener, som gram-negative bakterier, nematoder, mark, parasitter og sopp og flere andre bakterier som Klebsiella pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa mm. Hvilke mastceller som motvirker eller hindrer patogener og hvilke mekanismer er fremdeles ikke vel definert.
I allergiske sykdommer er mastceller sett på som skadelige og harmfulle triggere til kronisk inflammasjon, og mastcelle stabiliserende medikamenter er hyppig brukt som behandlingsmetode.
Samtidig så er hindring av mastcellenes immunfunksjon tidlig i en infeksjon påpekt til å kunne påvirke og øke infeksjoner hos pasienter som går på kortison – lignende preparater og andre mastcelle hemmere. Fremtidige studier bør sette fokus på om disse preparatene medfører økt fare av spesifikke infeksjoner og fokuset bør rettes mot mastcellenes fordel i den tidlige fasen av infeksjoner mens «patogenkonsentrasjonen» er lav.
Oppsummering:
I denne publikasjonen kan vi altså lese at:
Mastceller er en del av leukocyttene, altså de hvite blodlegemene som tilhører immunsystemet.
Den største samlingen av mastceller finnes i huden, luftveiene og i tarmsystemet og er strategisk plassert for å oppdage patogener tidlig.
I følge Wikipedia er det i alle fall to hovedtyper av mastceller, de som befinner seg i bindevevet og de som befinner seg i slimhinner.
Mastcellene synes å bidra både direkte og som mediator for andre immunceller ved infeksjon av patogener.
Mastcellene inneholder granulære stoffer som blant annet histamin og TNF-alfa.
Mastcellene er best studert i forbindelse med allergier og har reseptorer på overflaten som har høy bindingsevne til IgE.
Mastceller har også reseptorer for IgG.
Figuren viser at mastceller induserer flere mekanismer og immunresponser både fra det medfødte immunsystemet og det adaptive immunsystemet, samt at det direkte bidrar til å motvirke patogener og infeksjoner.
Mastcellene bidrar som en antigen-presenterende celle, hovedsakelig for CD8+ T-celler.
Hindring av mastcellers funksjon kan muligens medføre økt fare for infeksjoner hos personer som bruker kortison-preparater og andre medikamenter som hindrer mastcellenes direkte og indirekte rolle i immunsystemet.
Overproduskjon av histaminer medfører økt pro-inflammatoriske cytokiner og kan medføre skade på eget vev og i særs store mengder sepsis. Økt immunrespons fra mastceller medfører inflammasjon.
Det påpekes at det er mye forskning som gjenstår for å fullt ut få en full oversikt over mastcellenes rolle i immunsystemets funksjon mot patogener. Mye av viten er gjort i In-vitro forsøk på blant annet mus som mangler mastceller og disse studiene indikerer økt virusbelastning, økt parasittbelastning osv noe som forsterker hypotesen om at mastcellene har en rolle i immunsystemet mot patogener.
Kommentarer og refleksjoner:
Som det fremgår av denne publikasjonen så er mastcellene på den ene siden for det gode, men på den andre siden en harmfull immuncelle.
Grunnen for å skrive om mastcellene er at ME-pasienter har inflammasjoner og noen med allergi-problematikk. Når det er sagt så er det flere som ikke har det og det er faktisk grunn til å anta at mastcellene kan spille en rolle i vedlikehold av symptomaktiviteten i ME-pasienter, spesielt med tanke på overfølsomhetsreaksjoner fra tarmsystem, men også andre typer av hypersensitivitet.
Jeg har lyst å presisere at mastceller har reseptorer for IgG og etter den skissen som er lagt ut her ser vi også at det samspiller i immunsystemet.
I wikipedia-linken om mastceller kan en finne flere hyperlinker, blant annet for prostagliadin D2, som ser ut til å være delaktig i å kontrolleretemperaturregulering og hårvekst.
Mastcellene er også antigen-presenterende celler for T-cellene. Når en immuncelle kommer i kommer i kontakt med en fremmed agens enten patogener eller andre stoffer så fremviser cellene antigenet på overflaten som da signaliserer her til T-celler. Makrofager, DC-celler og B-celler er de store antigen-presenterende cellene. B-cellene har ansvar for antistoffproduksjonen. DC-celler er heller ikke de immuncellene som er størst i antall av leukocyttene.
T-celler bærer ett antigen fra bugs eller annet og vil igangsette immunresponsreaksjoner ved gjennkjennelse, som mastceller. Det er også hypoteser som at T-cellene kan kryssreagere, altså at antigenet har nær likhet med allerede rekognoserte antigener og igangsetter dermed en storstilt immunrespons – en hypotese vi kan komme til noe senere.
Som publikasjonen her forteller så utsondrer mastceller en rekke stoffer og dertil signaliserer og rekrutterer andre immunceller til storaksjon ved infeksjon.
Tenker dette gir grunnlag for å være oppmerksom på ulike behandlingstiltak en kan sette inn for å motvirke noe av mastcellenes utsondrende stoffer av det vi kan kalle utilsiktet immunresponsreaksjoner for å lette symptomtrykk. Kosthold er ett av dem.
Referanser:
Urb M, Sheppard DC (2012) The Role of Mast Cells in the Defence against Pathogens. PLoS Pathog 8(4): e1002619. doi:10.1371/journal.ppat.1002619
Andre kilder:
Astma- og allergiforbundet, Allergiviten om mastceller
Nyttige bloggposter:
Cytokiner og chemokiner – proteiner som signaliserer hva en stamcelle skal bli og pluss litt til
Bivirkning av behandling – Giardia og IBS
Det har kommet ett nytt brev til redaktøren for Tidsskriftet 27 mars 2012 nr. 6/2012. Denne gang en respons på Giardia-publikasjonen med kritiske og behandlings-relevante spørsmål med stikkord IBS med utmattelsessymptomer, ME/CFS. Brevet er innsendt av Heiko Santelmann (f. 1950) som er allmennpraktiserende lege med spesialkompetanse i sammensatte lidelser. Han har forskererfaring fra Institutt for allmennmedisin ved Universitetet i Oslo, med professor Even Lærum som veileder.
I brevet til redaktøren kan vi lese følgende: (mhj: evt uthevinger og ekstra linjeskift er gjort av meg)
I Tidsskriftet nr. 1/2012 skriver Knut-Arne Wensaas en oppfølgingssak (1) til artikkelen som ble publisert i Gut i 2011 (2). Det slo meg at det ble hoppet bukk over en viktig årsaksfaktor til både irritabel tarmsykdom og kronisk utmattelse: Det ble ikke korrigert for terapien.
Hvor er gruppen med påvist giardiainfeksjon som ikke fikk antibiotisk behandling eller som fikk restituert tarmfloraen med effektive, levende probiotika etter behandlingen (3)?
I min 30-årige praksis har jeg sett veldig mange pasienter med diagnosen irritabel tarmsykdom og/eller kronisk utmattelse som hadde allergi mot Candida albicans etter en kraftig antibiotikakur. Min mistanke om at ikke bare irritabel tarmsykdom (4), men også kronisk utmattelsessyndrom er en autoimmun sykdom, fikk ny næring etter de spennende forskningsresultatene fra Mella og medarbeidere (5).
Jeg vil på ingen måte påstå at alle former for irritabel tarmsykdom og/eller kronisk utmattelse skyldes en immunologisk reaksjon bare mot sopper. Selvfølgelig kan også andre mikrober, mat og tungmetaller være triggere til autoimmune reaksjoner. Men det er en viktig differensialdiagnose.
Det jeg etterlyser, er bevis på Wensaas’ påstand om at det er infeksjon med Giardia lamblia og ikke en bivirkning av en (ufullstendig) behandling som er årsaken til funnene i studien (2).
Og jeg tillater meg å spørre om de 54 % som ikke utviklet irritabel tarmsykdom eller kronisk tretthet, hadde tatt effektive tarmbakterier etter antibiotikakuren.
Pasienter som lider av kronisk utmattelse, fortjener å få det beste av forskning, diagnose og behandling som helsevesenet har å tilby.
Litteratur
| 1. | Wensaas K-A. Giardiainfeksjon kan gi irritabel tarm og kronisk utmattelse. Tidsskr Nor Legeforen 2012; 132: 27. |
| 2. | Wensaas K-A, Langeland N, Hanevik K et al. Irritable bowel syndrome and chronic fatigue 3 years after acute giardiasis: historic cohort study. Gut 2012; 61: 214 – 9. [PubMed] [CrossRef] |
| 3. | Valeur J, Berstad A, Midtvedt T. Intestinal autointoksikasjon-fortsatt aktuell sykdomsmekanisme? Tidsskr Nor Legeforen 2011; 131: 1875-6. [PubMed] |
| 4. | Santelmann H, Howard JM. Yeast metabolic products, yeast antigens and yeasts as possible triggers for irritable bowel syndrome. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; 17: 21 – 6. [PubMed] [CrossRef] |
| 5. | Fluge Ø, Bruland O, Risa K et al. Benefit from B-lymphocyte depletion using the anti-CD20 antibody rituximab in chronic fatigue syndrome. A double-blind and placebo-controlled study. PLoS ONE 2011; 6: e26358. [PubMed] [CrossRef] |
Elever syke av parasitten Cryptosporidium etter et leirskoleopphold
Også i mars 2009 ble elever ved den samme skolen syke etter leirskoleopphold på Langedrag. Da ble hele 45 av 47 elever syke. Den gang var parasitten Cryptosporidium synderen. Dette er å lese i Aftenposten (fra NTB) 26 mars 2012. 24 av de 63 elevene fra Husvik skole som var på leirskole på Langedrag fra 12 til 16. mars, har fått kraftige magesmerter og diaré etter leirskoleoppholdet, skriver Laagendalsposten.
Totalt var 63 elever ved Husvik skole på Langedrag fra 12.-16. mars. Av dem ble 24 syke etter leirskoleoppholdet.
En elev ble syk med kvalme og oppkast under selve oppholdet, mens en annen fikk diaré. Ytterligere tre elever ble syke dagen etter hjemkomst, og utover i forrige uke ble flere og flere elever rammet.
– Jeg fikk beskjed om det høye sykefraværet fra bekymrede lærere fredag i forrige uke, forteller rektor ved Husvik skole, Bobbie Abell.
Da var 11 av de 24 elevene fortsatt borte fra skolen. Abell tok derfor umiddelbart kontakt med kommuneoverlege Frank Thrana, og i løpet av helgen har elevene vært på legevakten og levert avføringsprøver.
– Noen av elevene er fortsatt veldig plaget med sterke magesmerter og hyppige toalettbesøk. Men det varierer fra person til person hvor hardt man er rammet, sier Abell.
For andre gang
Også i mars 2009 ble elever ved Husvik skole syke etter leirskoleopphold på Langedrag. Da ble hele 45 av 47 elever syke. Også den gang var det parasitten Cryptosporidium som var synderen.
– 5 av 11 avføringsprøver som er analysert ved Mikrobiologisk avdeling av Sykehuset i Vestfold, bekrefter at det igjen er den samme parasitten som er årsaken, opplyser kommuneoverlege Frank Thrana.
Les også: Parasitt funnet
– Den gang fant man ikke en sikker smittekilde. Dyrene hadde ikke parasitten, og man antok derfor at smitten kom fra maten, et salathode eller liknende, forklarer han.
Både Mattilsynet og Folkehelseinstituttet var involvert i saken i 2009, og påpekte forbedringsmuligheter ved leirskolen.
– Fordi dette skjer for andre gang ved samme sted, er det enda viktigere å finne smittekilden nå, sier Thrana.
– Veldig leit
Daglig leder ved Langedrag, Tuva Thorson, synes det er svært leit at Husvik-elevene nok en gang er blitt syke etter opphold ved leirskolen.
– Dette er veldig leit. Vi tar det på alvor og går gjennom alle våre rutiner, sier hun.
Thorson synes også det er mystisk at dette skjer nøyaktig samme uke som i 2009.
– Vi har ikke hatt dette problemet siden sist. Det er underlig at det er samme uke og samme skole. Det er en parasitt som kan opptre på denne tiden av året, og som kan spre seg når man bor tett. Men det er dumt å spekulere i årsaken, nå må vi vente på analyseresultatene, sier hun.
Thorson presiserer at det i 2009 ikke ble påvist at smitten kom fra skolen.
– Vi analyserte og tok prøver av alt mulig sist, men de kunne ikke knytte noe til driften, sier hun.
Betenkt rektor
Husvik-rektor Bobbie Abell varsler nå at skolen vil vurdere om de skal fortsette å sende elever på leirskole til Langedrag.
– Det er klart jeg blir betenkt når dette skjer for andre gang på tre år. Vi må ta en nøye diskusjon på hva vi skal gjøre. Det er fryktelig leit hvis dette fører til at elevene ikke får dra på leirskole. Men det finnes jo andre alternativer, sier hun.
Også elever ved Tofte skole, som var der samtidig med Husvik-elevene, har blitt syke etter oppholdet.
Presterød ungdomsskole var på Langedrag i forrige uke, men skolen har så langt ikke meldt om sykdomstilfeller.
————
Kryptosporidiose hos mennesker
Smittekilde for mennesker er vanligvis vann, i sjeldne tilfeller matvarer, som er forurenset med parasitter via avføring fra dyr eller mennesker. Smitte fra menneske til menneske er ikke uvanlig, for eksempel innen familier. Kontakt med smittede kalver har vært årsak til en del tilfeller av kryptosporidiose hos mennesker.
Kryptosporidiose hos menneske skyldes som regel infeksjon med Cryptosporidium parvum eller Cryptosporidium hominis. Symptomer er diaré og magesmerter. Noen kan også få moderat feber, hodepine, kvalme og oppkast. Ved kryptosporidiose kvitter kroppen seg som oftest med parasitten i løpet av 3–4 uker. Personer med svekket immunforsvar kan få langvarig, alvorlig diaré. Smittedosen er lav og inkubasjonstid er fra 1 døgn til et par uker, vanligvis 1-2 uker.
————–
Noen ubesvarte spørsmål om smittekilde i denne historien. Tror jeg ville undersøkt drikkevannskilden med hensyn til like faktorer som påvirker vannskiktet, samme uke, samme miljøbetingelser, samt vannforsyning og rensing. Smitten kan også komme utenfra som antydet via mat. Litt av en jobb å spore matlevrandører og se om andre har fått smitte samme periode.
Det er verdt å nevne i denne sammeheng at individer har utviklet ME som følge av mage/tarm-infeksjoner, så la oss håpe at disse ungdommene går klar. Giardia er ett godt eksempel på en annen smitte fra forurenset drikkevann.
