Rituximab og ME: Intervju med Fluge og Mella i TV2 12 mai 2012

Legene på Haukeland er snart klare til å starte ny studie på ME-syke med kreftmedisinen Rituximab, men uten fianisering blir det ingen studie. TV2 har intervjuet Fluge og Mella og artikkelen “Mangler elleve millioner til ME-studie” er å lese 12 mai 2012. Mange håpefulle ME-pasienter venter på at Haukelands-legene Olav Mella og Øystein Fluge skal sette i gang en større nasjonal ME-studie. Skal studien bli en realitet trenger imidlertid legene penger. Mye penger. Mella og Fluge fikk internasjonal oppmerksomhet etter at de gjennom en tilfeldighet oppdaget en mulig behandling for ME, også kjent som kronisk utmattelsessyndrom. Medisinen gjorde to av tre bedre. Flere, som Elena, opplevde å bli helt frisk. Dette ga nytt håp til ME-syke, som per i dag ikke har noe behandlingstilbud.

Videre i TV2 reportasjen kan vi lese:

– Ingen penger, ingen studie

– Vi har regnet ut at medikamentkostnadene alene vil komme opp mot åtte millioner. I tillegg er det lønn og andre kostnader og da er vi oppe i ti – elleve millioner, sier professor Olav Mella til tv2.no.

Uten pengestøtte blir det ingen studie, det fastslår Mella.

– Får vi ikke støtte så blir det ingen studie. Det ville ikke være etisk forsvarlig å starte opp uten den nødvendige finansieringen, sier han.

Forskerne har foreløpig ikke søkt om støtte noen steder, men vil gjøre det så snart de er klare med protokollen eller prosjektbeskrivelsen.

– Vi venter også fordi vi vil ha med resultatene fra den pågående studien med vedlikeholsbehandling i protokollen, sier Mella.

Får ikke direkte støtte

Stortingsrepresentant Laila Dåvøy (KrF) sendte i slutten av april et skriftlig spørsmål til helse- og omsorgsminister Anne-Grete Strøm-Erichsen (Ap). Her spurte hun om helseministeren ville gi penger i revidert nasjonalbudsjett (RNB) slik at legene kunne starte forskningsprosjektet til høsten.

Svaret fra helseministeren var at Helse- og omsorgsdepartementet ikke direktefinansierer enkeltstående forskningsprosjekter. Hun presiserer at Norges forskningsråd og de regionale helseforetakene må gi pengene til de forskningsprosjektetene som de mener har høy kvalitet og relevans.

Mella ser ikke på helseministerens svar som et avslag.

– Vi føler ikke vi har fått et avslag fordi vi har ikke søkt om penger, sier Mella til tv2.no.

Jobber gratis

Enkelte fryktet at svaret fra helseministeren betydde en utsettelse av studien. Dette er ifølge professoren ikke tilfelle.

– Det er ingen utsettelse fra vår side. VI har enkelt og greit ikke kommet i gang.

I november i fjor fikk Mella og Fluge to millioner kroner fra Helsedepartementet for å drive videre forskning. Disse pengene er fortsatt ikke brukt.

– Vi har ikke brukt de pengene. Vi tenker å spare dem til studien. Foreløpig jobber vi på fritiden vår, sier Mella.

Vil ha en optimal prosjektbeskrivelse

Legene har tidligere uttalt at de håper å være i gang med en multisenterstudie til høsten. Protokollen, eller prosjektbeskrivelsen, er imidlertid ikke ferdig.

– Grunnen til at vi har nevnt høsten er at det tar tid å ferdigstille protokollen. Vi ønsker å ha en optimal protokoll. Så må den godkjennes av en etisk komite.

Mella forteller at de har et utkast som er utabeidet i samarbeid med Oslo-miljøet og det fortsatt vil ta noen uker før de er ferdige.

Kommentarer:

Som vi kan lese i dette intervjuet med Fluge og Mella så fremkommer det at det trenges opptil 11 mill norske kroner for forsvarlig gjennomføring av studien.

Samtidig kan vi lese at forskningsbeskrivelsen og protokollen ikke er helt ferdigskrevet. De har ett utkast, men ønsker forståelig nok resultatene fra KTS-2-2010 og KTS-3-2010 inn i protokollen før den sendes til REK.

Søknadsprosedyrer fra REK er til bestemte datoer og innsendelse til bestemt tid. Det kan da ta ca en måneds behandlingstid på søknaden som minimum. Dette kan bety at dersom de har protokollen ferdig innen utgangen av mai, så kan det foreligge vedtak i slutten av juni, eventulet tidligst i juli.

Vi kan også lese at de ikke har søkt om forskningsmidler ennå, slik at som det kan se ut så er oppstart av selv studien kanskje ikke helt klart i løpet av dette året. Dersom finansiering går i orden er det vel mer realistisk at oppstart vil skje  på nyåret.

Repotarsjen gir ett mer realistisk og nyansert syn på hvor de er i prosessen til en eventuell ny multi-studie.

Som vi vet fra før så pågår grunnforskningen på patogenese og jakten på biomarkører finansiert med støtte fra blant annet Kavli-fondet, noe som er ett meget og særs viktig forskningsprosjekt.

Nesten lyst til å si: Ingen grunn til bekymring – der er godt med håp. Fluge og Mella fremstår som trygge og målbevisste.

***

Laila Dåvøy i sin begrunnelse i spørsmålet til Helseministeren kan vi lese noe mer om omfang og hvilke helseforetak/steder som er antatt med i studien:

“Målet med studien er å undersøke om medikamentet Rituximab kan være en gunstig behandlingsform for pasienter med ME. 140 pasienter skal inkluderes i studien. De skal alle tilfredsstille Kanada-kriteriene, som er strenge kriterier for diagnostisering av ME.

Studien er landsomfattende/flersentrisk. Som nevnt over vil den første delen av studien koste ca 8 millioner kroner i rene medikamentutgifter. En stor del av disse vil gå med allerede første halvår, da de fleste pasienter da vil få sine to første doser. I tillegg kommer kostnader til personell, medisinskfaglig og datafaglig bl.a.

Til å gjennomføre behandlingen er behovet 1 legestilling ved Aker og Haukeland, og 1/2 sykepleier ved henholdsvis Haukeland, Aker, Ullevål og Lovisenberg. Stillingene må være der i minst to år. Lønnsutgiftene anslås til ca 6 mill fordelt over en toårsperiode. I tillegg må institusjonene bære en del utgifter over sine driftsbudsjetter og fra forskningsmidler. Hvis vi ser bort fra dette, er behovet for ekstern finansiering 8 pluss 6 millioner totalt, med andre ord 12 millioner mer enn det som til nå er bevilget over statsbudsjettet for 2012.”

Norsk forskning: Behandling med TNF-hemmer Etanercept (Enbrel®) ved moderat og alvorlig kronisk utmattelsessyndrom (CFS/ME) – en åpen prestudie

Dette innlegget gir en oversikt over studieprotokollen KTS-4-2011 for behandlingsstudiet ved utprøving av legemiddelet Etanercept (Enbrel®) ved moderat og alvorlig kronisk utmattelsessyndrom (CFS/ME).  Etanercept (Enbrel®) ved moderat og alvorlig kronisk utmattelsessyndrom (CFS/ME), inkludert for pasienter som ikke har respons etter B-lymfocytt deplesjon ved bruk av det monoklonale anti-CD20 antistoff Rituximab, kan være ett terapeutisk alternativ for ME-pasienter som ikke viste respons etter behandlingsstudien med Rituximab.

Prosjektbeskrivelsen innsendt REK 13 desember 2011 er som følger:

Prosjektteam:

Prosjektleder

Overlege Dr.med Øystein Fluge

spesialist i onkologi, Haukeland Universitetssykehus Avd for kreftbehandling og medisinsk fysikk

Forskningsansvarlig

Prof. dr. med. Olav Mella, avd. direktør ved Haukeland Universitetssykehus

Prosjektmedarbeidere

overlege prof. dr. med. Olav Dahl ved Haukeland Universitetssykehus.

Formål:

Årsak til kronisk utmattelsessyndrom (CFS/ME) er ukjent. Våre studier viser at en subgruppe CFS/ME pasienter har respons etter B-lymfocytt deplesjon ved bruk av anti-CD20 antistoffet Rituximab. Hypotesen er at CFS/ME kan være en autoimmun sykdom.

1/3 av CFS/ME pasientene hadde ikke respons etter B-celle deplesjon. Et alternativ kan være bruk av TNF-hemmer som etanercept (Enbrel). Enbrel gis som subkutan injeksjon ukentlig, og bindes til cytokinet TNF-alfa. Det finnes ikke vitenskapelige studier som har evaluert Enbrel ved CFS/ME. Et møtereferat refererte klar effekt hos seks pasienter, og enkeltstående upubliserte pasienthistorier finnes.

Enbrel kan gi risiko for infeksjoner og paradokse forstyrrelser i immunapparatet.

Medikamenter er likevel i utstrakt bruk som behandling ved rheumatoid artritt, med akseptabel bivirkningsprofil.

Vi ønsker å gi Enbrel i opptil ett år, til inntil 15 pasienter med moderat og alvorlig CFS/ME, inklusiv pasienter uten respons etter Rituximab-behandling.

Prosjektramme:

Prosjektstart 01.02.2012

Prosjektslutt 31.12.2014

Etter prosjektslutt skal datamaterialet avidentifiseres

Data fra pasientenes egenrapportering og leges rapportering av symptomendring i follow-up, samt andre utfylte skjema blir oppbevart etter studeavslutning, innelåst ved Kreftavdeligen, Haukeland Universitetssykehus, avidentifisert og separat fra koblingsnøkkel. Opplysningene i pasientens elektroniske journal forblir en del av pasientenes vanlige medisinske opplysninger, etter sykehusets retningslinjer.

Publisering

Det er ikke restriksjoner med hensyn til offentliggjøring og publisering av resultantene fra prosjektet

Resultatene skal publiseres i anerkjente medisinske tidsskrift.

Forskningsmetode

Både statistiske og fortolkende analysemetoder

Intervensjon – Fysiske inngrep

Behandling med etanercept (Enbrel®), som ukentlige subkutane injeksjoner med Enbrel 50 mg, gitt i inntil ett år (52 uker).

Begrunnelse for valg av data og metode

Ved Kreftavdelingen har vi i samarbeid med Nevrologisk avdeling (Haukeland Universitetssykehus) gjennomført kliniske studier for å evaluere B-lymfocytt deplesjon ved bruk av det monoklonale anti-CD20 antistoffet Rituximab mot symptomene ved kronisk utmattelsessyndrom (CFS/ME). Vi gjennomførte først en pilotstudie som en kasuistikkserie med tre pasienter (Fluge and Mella, BMC Neurology, 2009), og deretter en dobbelt-blind, placebo-kontrollert og randomisert studie med 30 pasienter (Fluge et al., Plos One, 2011). Disse er omtalt i vedlagte prosjektbeskrivelse.

Vår hypotese er at CFS/ME, som ofte forutgås av infeksjoner, kan være en form for autoimmun sykdom. Antagelsen er basert på forløp for respons og tilbakefall etter B-celle deplesjon. Mens B-cellene reduseres til svært lave nivå i perifert blod innen få uker, er det ”forsinkelse” fra 2 opptil 7 mnd før start av klinisk respons, noe som kan være i samsvar med gradvis eliminasjon av autoantistoffer. Responsrate og tidsforløpet for respons og tilbakefall er i samsvar med det som kan sees etter Rituximab behandling ved for eksempel rheumatoid artritt. Overvekt av kvinner, en påvist genetisk predisposisjon og forekomst av andre autoimmune sykdommer i familien er andre forhold som antyder en mulig autoimmun patogenese.

Vi har imidlertid ikke foreløpig påvist dette, og laboratoriearbeid er pågående for å belyse sykdommens etiologi og patogenese. B-celle deplesjon er en fundamental inngripen i immunsystemet og flere tolkningsmuligheter for våre behandlingsresultater enn fall i autoantistoff titer foreligger, som anført i prosjektbeskrivelsen.

I den randomiserte studien var det 1/3 av de som fikk Rituximab som ikke hadde tegn til klinisk respons. Gitt at vår antagelse om at CFS/ME kan være en form for autoimmun sykdom er korrekt, er det flere muligheter for mekanismer for non-respons. For noen pasienter kan det være svært høye nivå av presumptive autoantistoff initialt, slik at pasienten ikke ”rekker” å eliminere disse (halveringstid 3-5 uker) tross langvarig (12 mnd) B-celle deplesjon.

For andre pasienter kan det være at presumptive autoantistoff produseres av helt mature plasmaceller som i svært liten grad berøres etter anti-CD20 antistoff, mens slik behandling er mer effektiv der autoantistoff produseres av mer ”tidlige” plasmablaster. Andre mekanismer for non-respons kan være at det hos noen pasienter er andre fasetter av en autoimmun prosess (annet enn B-celle funksjoner) som er viktigst for symptomvedlikeholdet.

Slike prosesser kan være T-celle aktivering, og effekter av abberante cytokiner som Tumor Nekrose Faktor alpha (TNF-) som er en viktig proinflammatorisk mediator og som har regulatoriske egenskaper i immunsystemet overfor andre celler som f.eks regulatoriske T-celler.

Endelig kan en del pasienter med CFS/ME diagnose ha andre tilstander som ikke er immunmediert, slik som primært psykiske tilstander assosiert med fatigue.

Et alternativ for pasienter med typisk CFS/ME sykdomsbilde etter strenge diagnostiske kriterier, men uten respons etter Rituximab, er bruk av en TNF- hemmer som Enbrel.

Ved autoimmune sykdommer som leddgikt sees effekter på sykdomsbildet ofte etter noen få uker, da denne medieres via eliminasjon av cytokinet direkte.

Enbrel vil således ikke kunne kurere en autoimmun tilstand, men ofte være effektivt som symptombehandling. Enbrel gis som subkutan injeksjon en gang ukentlig (se prosjektbeskrivelse). Etanercept virker ved binding til TNF-, og hemmer derved binding av TNF- til reseptorer på celleoverflaten, med påfølgende hemming TNF- mediert cellulær respons.

I tillegg påvirkes en rekke biologiske responser knyttet til f.eks cytokiner og adhesjonsmolekyler som er indusert eller regulert av TNF-. Injeksjon av proinflammatoriske cytokiner, som IL-1, IL-6 og TNF-, direkte i hjernen til forsøksdyr, kan gi et sykdomsbilde som minner om CFS/ME, med nedsatt motorisk aktivitet, søvnproblemer, endret væske- og fødeinntak og tegn på kognitive problemer. Systemisk administrert IL-6 og TNF- hos mennesker kan gi inflammatoriske symptomer, inkludert uttalt fatigue.

Det er ikke publisert noen vitenskapelig publisert studie som har evaluert bruk av Enbrel ved CFS/ME. Det foreligger imidlertid et møtereferat der seks CFS/ME pasienter hadde fått behandling med etanercept med god klinisk effekt, men disse resultatene er ikke blitt publisert seinere (Lamprecht K. American Association of Chronic Fatigue Syndrome, Seattle 2001). I tillegg er enkeltstående upubliserte pasienthistorier tilgjengelig.

Ved Kreftavdelingen har vi hatt kontakt med en 35 år gammel kvinne som har hatt alvorlig CFS/ME med et typisk sykdomsbilde fra 16-års alder, og som i mange år var betydelig isolert og invalidisert av tilstanden.

Hun fikk en moderat rheumatoid artritt som 27-åring, og startet som 31-åring med Enbrel gitt subkutant hver uke og har brukt medikamentet siste 5 år. Hun forteller hvordan Enbrel iløpet av 2-3 uker gav en betydelig klinisk effekt på alle symptomene knyttet til hennes CFS/ME. Hun beskriver tydelig hvordan ME-sykdommen fortsatt er tilstede, og at hun må være oppmerksom med tanke på belastningsgrad, men at hun nå likevel har fått en betydelig endring av livskvalitet. En slik beskrivelse er i tråd med vår tanke om at CFS/ME kan være en form for autoimmun sykdom.

Enbrel kan ha flere bivirkninger enn Rituximab, og er i noe større grad beheftet med risiko for infeksjoner og paradokse forstyrrelser i immunapparatet. Medikamenter er likevel i utstrakt bruk som behandling ved rheumatoid artritt med gode resultater og akseptabel bivirkningsprofil. Toksisitetsprofil ved bruka av Enbrel ved CFS/ME er imidlertid ukjent.

Vi ønsker å forsøke behandling med Enbrel til inntil 15 pasienter med moderat og alvorlig CFS/ME, inklusiv pasienter som ikke har hatt respons etter Rituximab-behandling med vedlikehold (5  infusjoner og 12 mnd oppfølgning), med ukentlige subkutane injeksjoner i opptil ett år.

Pasienter/deltakere

Inntil 15 evaluerbare pasienter med kronisk utmattelsessyndrom (CFS/ME) med moderat og alvorlig sykdomsbilde, etter reviderte kriterier fra 1994 (Fukuda-kriterier).

Alder 18-66 år. Undertegnet informert samtykke.

Pasienter som har deltatt i enten i KTS-1-2008, KTS-2-2010, eller KTS-3-2010 med et typisk CFS/ME symptombilde, men der det ikke har vært tegn til klinisk respons etter 12 mnd oppfølgning etter start av intervensjon med Rituximab, kan inkluderes (non-respondere for Rituximab).

Hensikten med studien er å undersøke effekt på symptombildet ved moderat og alvorlig CFS/ME, etter behandling med etanercept (Enbrel) som ukentlige subkutane injeksjoner 50 mg i inntil 52 uker.

Ekstern(e) eller historisk(e) kontrollgruppe(r)

I vår publiserte, dobbelt-blinde, placebo-kontrollerte og randomiserte studie med Rituximab eller placebo ved CFS/ME (Fluge et al, Plos One, 2011), har vi en historisk kontrollgruppe som registrerte symptomendring hver annen uke i 12 mnd oppfølgning, tilsvarende det som er skissert i denne studien.

Cut-off for hva som er klar respons, og data fra symptomvariasjon i en placebogruppe foreligger derfor. Vi har også data fra respondere og non-respondere etter intervensjon med Rituximab, som vil være et aktuelt sammenlikningsgrunnlag. Denne studien vil være eksplorativ og må anses som en pilotstudie, for å få holdepunkt for aktivitet av etanercept ved CFS/ME, med et inntrykk av responsrate og evt toksisitet.

Forskningsetiske utfordringer ved prosjektet

Fordeler:

Den enkelte prosjektdeltaker

Den enkelte prosjektdeltaker vil ha mulighet for klinisk bedring av symptomer fra sykdommen, som ofte er betydelig og invalidiserende for pasienten mht sosialt og familiært liv, studier/jobb/skolegang og mht livskvalitet.

Grupper av personer

Pasienter med moderat og alvorlig CFS/ME.

Det finnes ingen etablert og dokumentert medikamentell behandling som er effektiv ved CFS/ME. Estimert prevalens for CFS/ME varierer, men oppgis oftest å være omkring 0.2-0.4%. Det er altså en stor pasientgruppe, med ofte yngre mennesker som oftest er helt ute av arbeid eller studier, og med betydelige plager.

Dersom studien bekrefter at TNF- hemmer som etanercept er assosiert med klar respons ved CFS/ME, vil dette kunne ha stor betydning for mange pasienter. Dersom non-respondere etter intervensjon med Rituximab får klar respons ved bruk av etanercept, vil behandling med etanercept kunne være et nyttig alternativ for disse pasientene.

Samfunnet

Det er store samfunnsøkonomiske kostnader ved CFS/ME. Det eksisterer ingen godkjent medikamentell behandling foreløpig. Dersom studien kan bekrefte at etanercept er assosiert med klar respons hos en andel av CFS/ME pasientene, vil dette kunne medføre at pasienter kan tilbakeføres til et mer aktivt liv, med deltakelse i studier, skolegang, jobb samt familiært og sosialt liv.

Vitenskapen

Studien vil fremskaffe data om mulige patogenetiske mekanismer ved CFS/ME. Vår hypotese er at CFS/ME er en form for autoimmun sykdom, ofte utløst etter en infeksjon, der B-cellene har en sentral rolle for en subgruppe av pasientene.

For non-respondere ved Rituximab-behandling og når slik behandling ikke kan benyttes, kan TNF-alfa hemmere som Etanercept være et nyttig terapeutisk alternativ. Vi benytter biobanken til forskning med hensikt å belyse patogenetiske mekanismer for sykdommen.

Ulemper:

Den enkelte prosjektdeltaker

Terapeutisk bruk av TNF- hemmer som etanercept ved autoimmune sykdommer som leddgikt regnes for en trygg behandling. Det forekommer alvorlige bivirkninger, men svært sjelden. Behandlingen er assosiert med øket risiko for infeksjoner som luftveisinfeksjoner og urinveisinfeksjoner. Bruk av etanercept gir risiko for reaktivering av latent tuberkulose.

Pasientene vil bli nøye informert om forhåndsregler under pågående behandling med etanercept. Dersom pasientene får infeksjonssymptomer som f.eks. feber, sår hals, hoste eller urinveisinfeksjonssymptomer skal de ikke ta etanercept før symptomene er overstått.

Dersom de blir tungpustet eller nytilkomne nevrologiske symptomer skal de ikke ta etanercept og kontakte lege, for å utelukke interstitiell lungesykdom eller nevrologisk sykdom.

Progressiv multifokal leukoencephalopati (PML) er svært sjelden men kan være fatalt. PML, som er reaktivering av JC virus infeksjon i sentralnervesystemet, er beskrevet ved de fleste nyere og såkalt “biologiske legemidler” som interfererer med immunapparatet.

Andre bivirkninger er ubehag i huden på injeksjonsstedet (vanlig) og sjeldnere allergiske reaksjoner på medikamentet. I nylig publisert oversiktsartikkel er det angitt at eventuell øket forekomst av kreftsykdom eller lymfom, synes mer assosiert til sykdomsgrad for den underliggende immunologiske tilstand, enn til bruk av etanercept per se (se prosjektbeskrivelse).

Det er lang erfaring fra utbredt bruk av etanercept ved autoimmune sykdommer som f. eks. rheumatoid artritt.

Ved bruk av Etanercept ved CFS/ME må likevel bivirkningsprofil sies å være ukjent.

Forsvarlighet

CFS/ME er en svært alvorlig sykdom med betydelige plager for pasienten og stor belastning også for pårørende. Det eksisterer ingen etablert medikamentell behandling. Sykdommen rammer mange unge mennesker, med en estimert prevalens cirka 0.2-0.4% av befolkningen.

Intervensjon med B-celle deplesjon ved bruk av Rituximab er lovende men fortsatt på forsøksstadiet.

Bruk av TNF- hemmer som etanercept kan være et nyttig terapeutisk alternativ for denne pasientgruppen.

Risiko ved behandling med etanercept er lav, og vurderes etter vår mening som akseptabel tatt i betraktning mulig helsegevinst for pasientene.

Oppsummering:

Haukeland sykehus med prosjektleder Øystein Fluge har igangsatt en legemiddelutprøving med bruk av TNF-hemmer Enbrel for 15 pasienter som oppfyller CDC 1994 Fakuda-kriteriene. Pasienter som har moderat til alvorlig symptombilde.

Pasientene er rekruttert fra tidligere Rituximab-studier og studien forventes ferdigstilt i 2014.

Enbrel hemmer reseptoren på celler som utsondrer cytokinet TNF-alfa og har dermed immunosuppresive egenskaper.  Legemiddelet krever særlige krav til overvåkning med hensyn til bivirkninger.

Enbrel settes i denne studien med sprøyter en gang i uken sc (som diabetes-sprøyter) i  52 uker.

Grunnlag for studien er:

Pasienter som ikke responderte på Rituximab-studien, altså non-respondere.

Hypotese for non-respondere:

Dersom hypotesen for autoimmun sykdom bevises kan det det tenkes at mengden av auto-antistoffer er for høyt og Enbrel kan derfor være ett alternativ for behandlingstilnærming for disse pasientene.

Den andre hypotesen er aktiviserte T-celler utgjør en hovedkomponent for symptomvedlikeholdet. Altså andre fasetter av autoimmunitet som ikke er relatert til B-lymfocyttene.

Den tredje forklaringen er pasienter som innfrir kriteriene til diagnosen ME/CFS, men som ikke har en immun-mediert profil. Altså har en psykisk tilstand inkludert utmattelse.

Hovedmål for studien er å undersøke om bruk av TNF- hemmer som etanercept kan være et nyttig terapeutisk alternativ for denne pasientgruppen. Bivirkningsprofil er ukjent for pasientgruppen.

Kilder:

Studieprotokoll for KTS-4-2011: KTS_4_2011_Protokoll_TNF alfa hemmer

Vedtaksbrev fra REK: KTS_4_2011_vedtak REK_Enbrel_TNF hemmer

Informasjon om Enbrel: KTS_4_2011_medisinsk kompendium_Enbrel_TNF hemmer

Forespørsel om deltakelse med informasjon: KTS_4_2011_forespørsel om deltagelse_Enbrel_TNF hemmer

Søknad clincal trials – registrering av klinisk forskningsstudien utland: KTS_4_2011_Clinical trial søknad utland

Tillegg:

Felleskatalogen: Legemiddelet Enbrel

Kommentar:

Etter en gjennomgang av studieprotokollen og vurdering av bivirkningsaspektet på legemiddelet via felleskatalogen er det flere aspekter som ikke er helt forenelig med symptombildet til ME-pasienter. For å klargjøre dette nærmere vil eksklusjons/forsiktighetsreglene for bruk utelukke mange pasienter med ME.

Jeg stiller meg dermed kritisk til bruk av Enbrel på ME-pasienter, men kan selvsagt ikke utelukke at noen kan ha effekt av legemiddelet da TNF-alfa er funnet forhøyet i ME pasienter.

Det neste momentet som er kritikkverdig i denne studie-protokollen er bruk av Fakuda-kriteriene, som kan inkludere pasienter som har utmattelse av andre årsaker enn sykdommen ME.

Sykdommen ME har ett karakteristisk og distinkt sykdomsmønster, enten det er akutt eller gradvis sykdomsdebut på en slik måte at de kliniske sykdomstegnene etter subjektive og objektive manifestasjoner er tilstede. Sammen med bruk av sykdomshistorie, genetisk predominans og bruk av strengere kriterier som Canada-kriterier eller de nye ICC-kriteriene vil utelukke pasienter som ikke har sykdommen ME.

Jamfør hypotesene til denne studieprotokollen så kan det virke som det er noe forvirring omkring diagnosen og sykdommen ME.

Nå er dette en klinisk legemiddelutprøving på ME-pasienter, slik at svarene vil vi få om to år. Ett år med legemiddel bruk og ett år med oppfølging av deltakerne.

Vit mer om Rituximab og ME: Patogenese og biomarkører ved kronisk utmattelsessyndrom – Årsrapport 2011 fra Helse Vest

I de neste innleggene skal vi se nærmere på prosjektet Rituximab som behandlingstilnærming for sykdommen ME (G93.3). Ved Kreftavdelingen ved Haukeland Universitetssykehus (HUS) har Øystein Fluge og Olav Mella i samarbeid med Nevrologisk avdeling gjennomført kliniske studier for å evaluere B-lymfocytt deplesjon ved bruk av det monoklonale anti-CD20 antistoffet Rituximab mot symptomene ved kronisk utmattelsessyndrom (CFS/ME). HUS gjennomførte først en pilotstudie som en kasuistikkserie med tre pasienter (Fluge and Mella (2009) BMC Neurology.), og deretter en dobbelt-blind, placebo-kontrollert og randomisert studie med 30 pasienter (Fluge et al. (2011) PloS ONE).

Hypotesen er at CFS/ME, som ofte forutgås av infeksjoner, kan være en form for autoimmun sykdom. Antagelsen er basert på forløp for respons og tilbakefall etter B-celle deplesjon. Mens B-cellene reduseres til svært lave nivå i perifert blod innen få uker, er det ”forsinkelse” fra 2 opptil 7 mnd før start av klinisk respons, noe som kan være i samsvar med gradvis eliminasjon av autoantistoffer. Responsrate og tidsforløpet for respons og tilbakefall er i samsvar med det som kan sees etter Rituximab behandling ved for eksempel rheumatoid artritt. Overvekt av kvinner, en påvist genetisk predisposisjon og forekomst av andre autoimmune sykdommer i familien er andre forhold som antyder en mulig autoimmun patogenese. I den randomiserte studien var det 1/3 av de som fikk Rituximab som ikke hadde tegn til klinisk respons.

Patogenese og biomarkører ved kronisk utmattelsessyndrom:

Helseforetakene utgir årlige rapporter om forskningsprosjekter. Patogenese og biomarkører ved kronisk utmattelsessyndrom er prosjekt 911557 med prosjektansvarlig Olav Mella. Lokalisert under: Treatment Developement – Inflammatory and Immune System

I årsrapporten for 2011 fra Helse Vest, Helse Bergen HF kan vi lese følgende:

Kronisk utmattelsessyndrom (KTS) er en hos mange pasienter invalidiserende sykdom med foreløpig ukjent årsak. Dette prosjektet er translasjonell kombinasjon av en klinisk interven-sjonsstudie og laboratoriescreening for å finne en biomarkør som kan forklare sykdomsmekanismene.

I 2011 publiserte vi som de første en dobbelt-blindet, placebo kontrollert studie av intervensjon med et monoklonalt antistoff (Rituximab) ved KTS. Studien vakte en betydelig nasjonal og internasjonal oppsikt (tidsskriftartikkelen har over 26000 nettreff etter 3 måneder), da den sterkt indikerer at KTS er en sykdom hvor B-lymfocyttene spiller en avgjørende rolle for vedlikehold av sykdomssymptomene.

Den støtter vår hovedhypotese om at KTS er en sykdom der immundysregulering, sannsynligvis gjennom en autoimmun mekanisme, kan være utløsende og vedlikeholdene i sykdomsbildet.

Studien og patenteringen av CD20-rettet B-celledeplesjon som behandlingsprinsipp ved KTS resulterte i at Fluge og Mella fikk Bergen Teknologi Overførings/Sparebank Vests Innovasjonspris for 2011.

De kliniske resultater forteller om en 3-8 måneders forsinkelse fra B-lymfocyttdeplesjonen til begynnende klinisk bedring hos pasientene, noe som kan passe med en gradvis eliminasjon av autoantistoffer.

Det kliniske sykdomsbildet indikerer affeksjon av nervesystemet, mest sannsynlig en interferens i nevrotransmisjon.

Vi har de siste par årene arbeidet systematisk for kartlegging av mulige autoantistoffer i serum fra pasienter som inngår i våre kliniske studier. Det er brukt cDNA ekspresjonsteknikk fra ulike vev (rottehjerne, humant hjernevev) med bruk av pasientserum tatt forut for intervensjon, western immunoblot fra ulike vev i det perifere og sentrale nervesystem, og immunohistologi er benyttet.

Vi forbereder opprensing av potensielle autoantigener i vevsekstrakt på kolonne (dermatan-sulfat) før 2D gel elektroforese med bruk av avansert proteomic analyseverktøy. Vi har også under arbeid en omfattende autoantistoff screening med bruk av nitrocellulose-dekkede glasslides printet med 9500 rekombinant uttrykte humane proteiner i kombinasjon med pasient- og normalserum.

Vi har i 2011 også gjort analyse av 50 cytokiner i serumprøver fra pasienter før behandling. Disse prøvene vil brukes som bakgrunn for utvelgelse av selekterte cytokiner som skal analyseres i samtlige prøver gjennom hele oppfølgingen (12 mnd.) av pasientene etter B-lymfocyttdeplesjonen.

Vi har startet måling av genuttrykk i lymfocytter etter en forsiktig standardisert fysisk belastning hos pasienter med mild til moderat KTS. Genaktiviteten i selekterte gener endres raskt etter anstrengelse hos KTS pasienter, til forskjell fra normale, og kan analyseres ved hjelp av RT-PCR – Taqman.

Samme teknikk brukes også for å kvantitere fortsatt tilstedeværelse av Epstein-Barr virus i pasientene (mononucleose er den hyppigste infeksjon som utløser KTS).

I samarbeid med Charite sykehuset i Berlin er det utført måling av immunreaktivitet mot EBV, mot multiple epitoper på viruset, før og 8 mnd. etter Rituximab hos respondere og non-respondere.

Påvisning av et autoantistoff ved KTS vil ha et betydelig potensiale som en diagnostisk markør ved KTS og kan kanskje også fungere prediktivt for hvem som vil kunne nyttiggjøre seg intervensjon med B-lymfocyttdeplesjon.

Det aktuelle prosjektet er støttet av Helse Vest med en teknisk stilling og driftsmidler i 2011.

Fra slutten av året er Kavlifondet kommet inn som en samarbeidspartner, noe som vil bidra til at arbeidet kan få større moment.

-

Mer om:

Studien og patenteringen av CD20-rettet B-celledeplesjon som behandlingsprinsipp ved KTS resulterte i at Fluge og Mella fikk Bergen Teknologi Overførings/Sparebank Vests Innovasjonspris for 2011

I en artikkel 18 november 2011 i fra utdelingen av Innovasjonsprisen 2011: «Kreftlegene fra Haukeland som står bak ME-gjennombruddet vant BTO / SPV Idekonkurranse 2011» kan vi lese blant annet:

Bildetekst: Avdelingsdirektør/Professor Olav Mella og Overlege Dr. Med. Øystein Fluge tok imot premien på kr 100 000,- under Bergen Næringsråd sin årskonferanse i går. Kreftlegene benyttet anledningen til å rette en spesiell takk til sykehusdirektør Stener Kvinnsland og pasientene som har vært med i studien. Erna Solberg møtte prisvinnerne, direktør bedriftsmarked i Sparebanken Vest Henning Nordgulen, og BTOs direktør Anders Haugland etter prisutdelingen

Årets vinner er kåret av en jury som har bestått av Audun Wiborg (Novator AS), Solveig Holm (Bergen Næringsråd), Karstein Lien (Sparebanken Vest) og Alf-Henning Drage (ved NHH). Kriteriene som er lagt til grunn for utvelgelsen er modenhet i produkt, markedspotensial, potensial for kommersialisering internasjonalt samt at stipendet kan bidra til å ta prosjektet ett steg videre i utviklingsprosessen.

Juryen legger vekt på det kommersielle potensialet som vinnerbidraget har internasjonalt. Samtidig gir funnene i studien håp om at et første steg er tatt på veien både mot å stille en diagnose og å finne en kur for ME. Det har iallfall tent et håp for de som er rammet av sykdommen, og vi ønsker lykke til i det videre arbeidet.

Blogginnlegg om at Kavlifondet støtter forskningen på jakt etter biomarkører i ME-pasienter:

Les mer:

Kavlifondet sikrer grunnforskning på ME-pasienter – jakten etter biomarkører

Kavlifondet har valgt å støtte Fluge og Mellas forskningsprosjekt med Rituximab behandling av ME

Oppsummering og Kommentar:

I årsmeldingen for 2011 kan vi lese at:

Det er foretatt målinger av 50 ulike cytokiner, som deretter skal vurderes for relevans.

Jakten på auto-antistoffer fortsetter.

De har sett på genuttrykket i lymfocyttene etter lett belastning for å se endringer.

Med hensyn til Epstein-Barr, kyssesykeviruset EBV sier og undersøker de dette:

«Samme teknikk brukes også for å kvantitere fortsatt tilstedeværelse av Epstein-Barr virus i pasientene (mononucleose er den hyppigste infeksjon som utløser KTS).

I samarbeid med Charite sykehuset i Berlin er det utført måling av immunreaktivitet mot EBV, mot multiple epitoper på viruset, før og 8 mnd. etter Rituximab hos respondere og non-respondere.»

EBV viruset liker seg godt i B-celler/lymfocytter og vil være relevant for å evaluere pasienter og effekt av Rituximab siden EBV-reservoaret er i B-cellene. En stor andel av pasientene har kyssesyke som sin triggerårsak til utvikling av ME, spesielt barn og unge. EBV er ett herpesvirus og kan også reaktiveres etter langvarig sykdom.

Forskningsinnsatsen til teamet på Haukeland ble belønnet og hedret med Innovasjonspris/pris for årets beste ide i 2011.

Kavli-fondet gjør at kvantiteten og kvaliteten av innsamlet materiale og analyse for underforliggende mekanismer og jakten etter en diagnostisk biomarkør kan intensiveres. Noe som sier oss hvor mye finansiering betyr i forskningens verden.

Jeg vil takke for innsendt tips på disse årsmeldingene – tusen takk!

Referanse:

Patogenese og biomarkører ved kronisk utmattelsessyndrom Årsrapport 2010 og 2011 Helse Vest

Tidligere innlegg i bloggserien Rituximab og ME:

Vit mer om Rituximab og ME: Resultater fra dobbelt-blind, placebo-kontrollert og randomisert studie med 30 pasienter

Pågående ME/Rituximab-studier ved Haukeland, Bergen: Prosjektbeskrivelse for protokollene KTS-2-2010 og KTS-3-2010

Vit mer om Rituximab og ME: en kort reprise av vedlikeholds-studiene KTS-2-2010 og KTS-3-2010

Vit mer om Rituximab og ME: Plasmautskiftning som initial behandling for raskere klinisk respons for pasienter med alvorlig til svært alvorlig grad av ME

Vit mer om Rituximab og ME: Patogenese og biomarkører ved kronisk utmattelsessyndrom – Årsrapport 2010 fra Helse Vest

SLUTTORD:

Prosjekt 911557 «Patogenese og biomarkører ved kronisk utmattelsessyndrom» er virkelig en gullstandard for grunnforskning på ME når vi kommer til eventuelle kliniske funn, patogenese og jakten etter en diagnostisk biomarkør (en eller flere), samt jakten på ett eventuelt auto-antistoff. Ett prosjekt som vil komme til å bety hvordan sykdommen ME skal behandles, oppfattes og ikke minst for aksepten av ME som en alvorlig og invalidiserende sykdom.

Når dagen kommer for publikasjon og resultatene av dette prosjektet slippes kan ME pasienter virkelig få sin verdighet og rettferdighet oppfylt. En ny tid vil komme….