Vit mer om: Rollen av mastceller i forsvaret mot patogener

I dette innlegget skal vi se litt på hva mastceller er og hvilken rolle det har i immunsystemet. Mastceller er velkjent for dens rolle som en mediator i allergiske reaksjoner og sykdommer, men i den senere tid har det også blitt forsket en del på hvilken rolle disse cellene spiller med hensyn til beskyttelse mot infeksjoner. Dette er å lese i en publikasjon i PLoS ONE 26 april 2012 med tittel «The Role of Mast Cells in the Defence against Pathogens».  Ordet histamin er nok velkjent for flere og vi kan vel ikke akkurat si at vi er spesielt fornøyd med histaminutsondring heller. I slutten av publikasjonen stiller forfatterne spørsmålet om at det bør forskes mere på om anti-histaminer og kortisonpreparater kan medføre til økt infeksjonsfare ved at mastcellenes immunologiske rolle hemmes.

Noen utdrag fra publikasjonen (fritt oversatt med forklaringer og linker så se ref):

Hva er mastceller?

Mastceller er en del av de hvite blodlegemene eller leukocytter. De fleste har kanskje nå fått med seg at for eksempel lymfocytter (B-celler, T-celler og NK-celler) er en del av leukocyttene.  Mastcellene sirkulerer i blodet som umodne celler før de entrer vev og karsystem, hvor de blir til modne celler ved hjelp av ulike faktorer og andre cytokiner som utsondres fra endoteliale celler og fibroblaster.

Mastcellene befinner seg i de fleste bindevevsystemer i kroppen, men mest i vev som har tett kontakt med det ytre miljøet som huden, luftveiene og tarmsystemet. På denne måten kan de tidlig oppdage og rekognosere patogener.

Når mastcellene kommer I kontakt med fremmed agens, som patogener, så resulterer dette i en arkiveringsprosess hvor det frigjøres en rekke løselige faktorer. Bare sekunder etter stimulering vil mastcellene skape en degranulering og hurtig frigjøre stoffer som finnes inne i cellen. De cytoplasmatiske granulære stoffene inkluderer histamin, proteser som tryptase og chymase og cytokinet TNF-alfa

Kort tid etter at mastcellene har degranulert kan de produsere fettlignende (lipid) stoffer som prostagliadin D₂ og leukotrien C₄ (LTC₄). Etter noen timer kan det observeres en oppregulering av både cytokiner og chemokiner, inkludert TNF-alfa og IL-4.

Disse immunresponsene fra mastcellene kan skje både alene eller i kombinasjon avhengig av type stimulering. På bakgrunn av hvor mastcellene befinner seg, egenskapene og de ulike stoffene de produserer, inngår mastcellene som viktige effektor og modulerende celler som bidrar til å sammenkoble det medfødte immunforsvaret (innate) og det tilpassede adaptive immunsystemet med hensyn til å bekjempe inntrengere utenifra.

Hvordan aktiverer patogener mastceller?

Den mekanismen som er best studert er aktiveringen av mastcellene via stimulering av høy affinitet til immunglobolin E (IgE) reseptor FcεRI. Når antigener bindes til denne reseptoren dannes ett kompleks eller cluster, som induserer frigjøring av mastcellens stoffer. Denne mekanismen er best forklart i allergi-studier, men denne responsen er også en viktig komponent i immunresponsen mot parasitter inkludert nematoder og malaria.

Mastceller uttrykker også Fc reseptorer som binder IgG og flere av komplementfaktor reseptorene, noe som potensielt medfører tilleggsmekanismer i forsvarsmulighetene til immunsystemet. Rollen til mastceller av sistnevnte mekanisme under en infeksjon er ikke fullt ut definert.

Som ved andre leukocytter kan mastceller aktiviseres direkte når cellens reseptor gjenkjenner ett patogen kalt PRRs. Eksempler på det er aktivering ved LPS (fra gramnegative bakterier) som medfører frigjøring av cytokiner. Stoffer fra sopp kan indusere granulering mm.

Bildet viser: Mastcellene er strategisk plassert i forhold til å respondere både direkte på patogener og sende signaler til annet vev for å modulere både den medfødte og den adaptive immunresponsen.

Gjenkjenning av patogener av vertsceller medfører til at mastcellene aktiveres både direkte og indirekte med antimikrobiell respons. Forkortelser: AMP, antimicrobial peptide; CCL20, chemokine (C-C motif) ligand 20; CR, complement receptor; DC, dendritic cell; FcR, Fc receptor; GPI, glycosylphosphatidylinositol; Ig, immunoglobulin; IL-8, interleukin-8; IP10, interferon gamma-induced protein 10; LTC4, leukotriene C4; NK cell, natural killer cell; NOD, nucleotide oligomerisation domain like receptor; ROS, reactive oxygen species; TLR, toll-like receptor; TNF-α, tumour necrosis factor-alpha.

Mastcellene kan direkte delta i med å uskadeliggjøre organismer via fagocytose og ROS produksjon (reaktiv oksygen) og kan produsere antimikrobielle peptid i respons av LPS. I tillegg har mastceller i likhet med neutrofile celler i stand til å produsere en ekstracellulær felle for å uskadeliggjøre organismer in vitro forsøk. I respekt av deres lave antall celler av det totale antall leukocytter kan det likevel virke som at mastceller bidrar i enkelte infeksjoner, men mer forskning i dens rolle behøves.

Mastcellene er i stand til å modulere og agere som en vertscelle i den medfødte immunresponsen via frigjøring av granulære mediatorer. Frigjøring av histamin og andre vasoaktive mediatorer øker den vaskulære permeabiliteten (gjennomtrengeligheten) og den lokale blodgjennomstrømningen, samt kan påvirke den glatte muskulaturen for å øke utstøting av parasitter som sitter i slimhinnene.

Mastcellene produserer også kjemotaktiske faktorer som forsterker rekrutering av flere inflammatoriske celler inkludert eosinofile celler, NK-celler (IL-8) og neutrofile celler (IL-8 og TNF-alfa).

Produktene fra mastcellene har også en mulig rolle i regulering av responsene i det adaptive immunsystemet. Mastcelle-deriverte cytokiner og chemokiner kan forsterke migrering av dendristiske celler (DCs) og effektor T-celler til infeksjonsteder i kroppen og til lymfekjertler/lymfesystem.

Mastceller kan faktisk også fungere som antigen-presenterende celler, hovedsakelig for CD8+ T-celler. I tillegg bidrar mastcellene i modningen av DC-celler (derivert fra beinmarg eller monocytter og ved modning inngår de som makrofager i kontakt med antigener).

I ett in vitro forsøk ble det vist at histamin favoriserte polarisering av naive T-celler mot Th2 fenotype ved at produksjonen av IL-12 fra DC celler ble redusert og at det skjedde en økt produksjon av IL-10 utsondring som en immunrespons på LPS, samt en direkte kontakt med mastceller medførte at DC – celler promoterer Th17 og Th1 polarisering. Dette må selvsagt verifiseres i in vivo eksperimenter. Dette kan likevel innebære at mastcellene kan virke som pådrivere i ulike immunresponser.

Selv om mastcellene ser ut til å tilvirke lokalt i immunsystemet ved infeksjoner, er det viktig å påpeke at sannsynligheten for at mastcellene bidrar sterkt til å forsterke inflammasjon slik at det gjør skade på vev og forverrer utfallet av infeksjonen. Denne hypotesen ble faktisk forsterket av en nylig studie hvor det ble sett at mastceller produserte pro-inflammatoriske cytokinet IL-6, som er assosiert med økt mortalitet. Økningen var sterkt assosiert med sirkulerende histaminer noe som dermed kan indusere alvorlig sepsis og dermed resultere i en overproduksjon av pro-inflammatoriske cytokiner.

Nylige studier har vist at mastcellene kan medvirke i forsvaret mot flere typer patogener, som gram-negative bakterier, nematoder, mark, parasitter og sopp og flere andre bakterier som Klebsiella pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa mm. Hvilke mastceller som motvirker eller hindrer patogener og hvilke mekanismer er fremdeles ikke vel definert.

I allergiske sykdommer er mastceller sett på som skadelige og harmfulle triggere til kronisk inflammasjon, og mastcelle stabiliserende medikamenter er hyppig brukt som behandlingsmetode.

Samtidig så er hindring av mastcellenes immunfunksjon tidlig i en infeksjon påpekt til å kunne påvirke og øke infeksjoner hos pasienter som går på kortison – lignende preparater og andre mastcelle hemmere. Fremtidige studier bør sette fokus på om disse preparatene medfører økt fare av spesifikke infeksjoner og fokuset bør rettes mot mastcellenes fordel i den tidlige fasen av infeksjoner mens «patogenkonsentrasjonen» er lav.

Oppsummering:

I denne publikasjonen kan vi altså lese at:

Mastceller er en del av leukocyttene, altså de hvite blodlegemene som tilhører immunsystemet.

Den største samlingen av mastceller finnes i huden, luftveiene og i tarmsystemet og er strategisk plassert for å oppdage patogener tidlig.

I følge Wikipedia er det i alle fall to hovedtyper av mastceller, de som befinner seg i bindevevet og de som befinner seg i slimhinner.

Mastcellene synes å bidra både direkte og som mediator for andre immunceller ved infeksjon av patogener.

Mastcellene inneholder granulære stoffer som blant annet histamin og TNF-alfa.

Mastcellene er best studert i forbindelse med allergier og har reseptorer på overflaten som har høy bindingsevne til IgE.

Mastceller har også reseptorer for IgG.

Figuren viser at mastceller induserer flere mekanismer og immunresponser både fra det medfødte immunsystemet og det adaptive immunsystemet, samt at det direkte bidrar til å motvirke patogener og infeksjoner.

Mastcellene bidrar som en antigen-presenterende celle, hovedsakelig for CD8+ T-celler.

Hindring av mastcellers funksjon kan muligens medføre økt fare for infeksjoner hos personer som bruker kortison-preparater og andre medikamenter som hindrer mastcellenes direkte og indirekte rolle i immunsystemet.

Overproduskjon av histaminer medfører økt pro-inflammatoriske cytokiner og kan medføre skade på eget vev og i særs store mengder sepsis. Økt immunrespons fra mastceller medfører inflammasjon.

Det påpekes at det er mye forskning som gjenstår for å fullt ut få en full oversikt over mastcellenes rolle i immunsystemets funksjon mot patogener. Mye av viten er gjort i In-vitro forsøk på blant annet mus som mangler mastceller og disse studiene indikerer økt virusbelastning, økt parasittbelastning osv noe som forsterker hypotesen om at mastcellene har en rolle i immunsystemet mot patogener.

Kommentarer og refleksjoner:

Som det fremgår av denne publikasjonen så er mastcellene på den ene siden for det gode, men på den andre siden en harmfull immuncelle.

Grunnen for å skrive om mastcellene er at ME-pasienter har inflammasjoner og noen med allergi-problematikk. Når det er sagt så er det flere som ikke har det og det er faktisk grunn til å anta at mastcellene kan spille en rolle i vedlikehold av symptomaktiviteten i ME-pasienter, spesielt med tanke på overfølsomhetsreaksjoner fra tarmsystem, men også andre typer av hypersensitivitet.

Jeg har lyst å presisere at mastceller har reseptorer for IgG og etter den skissen som er lagt ut her ser vi også at det samspiller i immunsystemet.

I wikipedia-linken om mastceller kan en finne flere hyperlinker, blant annet for prostagliadin D_2, som ser ut til å være delaktig i å kontrolleretemperaturregulering og hårvekst.

Mastcellene er også antigen-presenterende celler for T-cellene. Når en immuncelle kommer i kommer i kontakt med en fremmed agens enten patogener eller andre stoffer så fremviser cellene antigenet på overflaten som da signaliserer her til T-celler. Makrofager, DC-celler og B-celler er de store antigen-presenterende cellene. B-cellene har ansvar for antistoffproduksjonen. DC-celler er heller ikke de immuncellene som er størst i antall av leukocyttene.

T-celler bærer ett antigen fra bugs eller annet og vil igangsette immunresponsreaksjoner ved gjennkjennelse, som mastceller. Det er også hypoteser som at T-cellene kan kryssreagere, altså at antigenet har nær likhet med allerede rekognoserte antigener og igangsetter dermed en storstilt immunrespons – en hypotese vi kan komme til noe senere.

Som publikasjonen her forteller så utsondrer mastceller en rekke stoffer og dertil signaliserer og rekrutterer andre immunceller til storaksjon ved infeksjon.

Tenker dette gir grunnlag for å være oppmerksom på ulike behandlingstiltak en kan sette inn for å motvirke noe av mastcellenes utsondrende stoffer av det vi kan kalle utilsiktet immunresponsreaksjoner for å lette symptomtrykk. Kosthold er ett av dem.

Referanser:

Urb M, Sheppard DC (2012) The Role of Mast Cells in the Defence against Pathogens. PLoS Pathog 8(4): e1002619. doi:10.1371/journal.ppat.1002619

Andre kilder:

Astma- og allergiforbundet, Allergiviten om mastceller

Wikipedia om mastceller

Nyttige bloggposter:

Cytokiner og chemokiner – proteiner som signaliserer hva en stamcelle skal bli og pluss litt til

Komplementsystemet og inflammasjoner

På ME-fronten: ME-foreningens Brukerundersøkelse og rehabiliteringstilbud 13 mai 2012

– Det er mange rehabiliteringssenter som ikke har forstått MEs spesielle natur, og som gir generelle råd som kan gjøre denne pasientgruppen sykere. Sørlandets rehabiliteringssenter har tatt denne sykdommen på alvor. Det er vi veldig glade for, sier generalsekretær for ME-foreningen, Anette Gilje. TV2 har i dag 13 mai 2012 ett intervju med Generalskretæren i ME-foreningen Anette Gilje om brukerundersøkelsen som nettopp er ferdig og om rehabiliteringstilbud “Senter samler fagmiljøene i ME-tilbud”.

I dette intervjuet og artikkelen kan vi blant annet lese (endringer/uthevinger er gjort av mhj):

Tverrfaglig tilbud

Sørlandets rehabiliteringssenter har et tverrfaglig mestringstilbud til ME-pasienter som har en lettere eller moderat grad av sykdommen.

Her samarbeider leger, psykologer, fysioterapeuter, ernæringsspesialister og ergoterapeuter. Senteret hjelper også pasientene med kontakten med NAV og arbeidsgiver

– Vi trekker inn mange instanser. Disse pasientene møter utfordringer på så mange områder i livet, sier Reidun Meberg Bulut, daglig leder ved Sørlandets rehabiliteringssenter til tv2.no.

Annerledes gruppe

Denne pasientgruppen skiller seg fra andre med tanke på hva de trenger.

– Det er snudd på hodet med tanke på hvilken type rehabilitering de trenger. De har ekstremt lavt energinivå og de må begrenses. Med andre pasientgrupper må vi gjerne gi de et dytt, sier Bulut.

– Et puslespill

Bulut forteller til tv2.no at rehabiliteringssenteret ikke er behandling, men et mestringstilbud. Kriteriet for å komme dit er at pasienten er diagnostisert med ME. Det vil si at alle andre sykdommer er utelukket.

AVPASSE FARTEN: Behandlingstilbudet dreier seg om å sakke farten og tilpasse aktivitetsnivået til det kroppen tåler.

– Det er et puslespill. Det er ingen som har det fullstendige bildet enda. Det er lagt mange små brikker, men alle brikkene er ikke på plass, sier Bulut.

Balanse mellom hvile og aktivitet

Tidligere har såkalt gradert trening vært anbefalt for ME-pasienter. Hvorvidt dette var riktig tilnærming eller ikke har vært svært omdiskutert.

En ny, foreløpig ikke publisert, brukerundersøkelse utført av ME-forbundet viser at 40 prosent av de som hadde prøvd gradert trening ble verre av det. Kun 0,6 prosent svarte at det hjalp.

Ved rehabiliteringssenteret forsøker de å finne en balanse mellom hvile og aktivitet.

– Vi ser ofte at pasientene våre har hatt et svært høyt aktivitetsnivå før de ble syk. De har hatt mye energi og vil gjerne oppnå mye på kort tid. Dette fører til at de kjører på og da går de rett i kjelleren, sier Bulut.

Hun forklarer at de derfor bruker mye tid på å lære pasientene å kjenne sin egen kropp og fokuserer på at det er viktig å hente seg inn i igjen.

– Vi lærer dem basal kroppskjennskap. Målet er at de skal dra herfra med en verktøykasse som de kan bruke i hverdagen, sier Bulut.

– De har skjønt det

Anette Gilje i ME-foreningen er glad for tilbudet som gis ved rehabiliteringssenteret.

– Det er flott at de presiserer at disse rehabiliterings-oppholdene passer for dem som har en mild grad av ME. For dem som er hardere rammet, kan slike opphold gjøre vondt verre.

– Det virker som om de har skjønt hva denne sykdommen dreier seg om. De har forstått dette med aktivitetsavpasning og at ME-pasienter blir dårligere av såkalt gradert trening. Vår brukerundersøkelse viser at så mange som 65,1 prosent melder om at de opplever forverring av symptomene ved gradert trening.

Aktivitetsavpasning dreier seg om å tilpasse aktiviteten i forhold til hva kroppen tåler, mens ved gradert (progressiv) trening skal aktiviteten gradvis økes.

ME-foreningens brukerundersøkelse viser at 69,3 prosent av de som har prøvd aktivitetstilpasning opplever forbedring av det.

Kommentarer:

Det er selvsagt gledelig å lese at ME-foreningen går god for ett rehabiliteringsopplegg for ME-syke med lett til moderat grad av ME med at senteret tar hensyn til ME sykdommens særegne sykdomsnatur.

Det er en god del pasienter som befinner seg i denne gruppen lett til moderat, svinger i mellom. Som nyrammet og i en tilfriskningsfase er det flere som nettopp har behov for å finne og lære seg aktivitetsavpasning. Noe som på ME-språket går under AAA, en forkortelse for 3 x Aktivitetsavpasning med den hensikt at en ikke skal utfordre tålegrensene til kroppen og bruke mer enn 70 % av den energien som er tilgjengelig.

Å finne denne balansen er utrolig vanskelig, og en av grunnene er at sykdommen svinger og er konstant ustabil. Det er mange faktorer som påvirker sykdommen. ME-pasienter må dermed ta dag for dag.

ME-pasienter er kjent for “gjøre for mye” på gode dager og smellen kommer i ettertid. Læringsprosessen er lang og kan den læres via ett godt mestringstilbud med gode råd og lettfattelig kunnskap så er det til det beste for de som har hatt sykdommen i få år. Mestring er VIKTIG for å forhindre tilbakefall og iallefall forhindre at sykdommen progresserer på grunn av en ikke selv forstår konsekvensene av viljestyrt aktivitet som går ut over kroppens tålegrenser. Konsekvensen er symptomøkning og som mange opplever en immunresponsreaksjon i ettertid med sår hals, ømme og hovne lymfeknuter og en rekke symptomer som økt kognitiv svikt, kalde ben og fingrer, økt smerte, hodepine +++.

Kort og brutalt sagt: Du Fu***er med immunsystemet ditt og forbruker opp energien som skal gå med til naturlig helbredelse og tilfriskning!!

For de passientene som har levd en god stund med sykdommen har ofte lært seg mestringsmetoder – coping. Ikke sjelden hører en uttalelser som sier at “jo men jeg er jo så passiv og gjør så lite!”. ofte i forbindelse når det snakkes om kriterier. Da er ett mer riktig spørsmål å stille seg: Hva skjer om du øker aktiviteten eller får besøk eller må mobilisere til ett legebesøk?

Avlivning av en MYTE: – Vi ser ofte at pasientene våre har hatt et svært høyt aktivitetsnivå før de ble syk. De har hatt mye energi og vil gjerne oppnå mye på kort tid. Dette fører til at de kjører på og da går de rett i kjelleren, sier Bulut.

Mange som blir rammet av ME har ett normalt aktivitetsnivå, som ALLE andre i samfunnet i dag, med jobb, familie, unger, trening på si, fritidsaktiviteter, sosiale aktiviteter osvosv. I det kroppen blir utsatt for en belasning og en fortsetter aktivitetsnivået når tålegrensen for den biologiske menneskekroppen er nedsatt og brutt, endrer dette kapasiteten og en evner ikke opprettholdelse av før-aktivitet. Det er nok ganske så sannsynlig at tidligere belastninger i løpet av livet, som svangerskap og fødsler til operasjoner til utsettelse for andre miljøfaktorer, vaksiner og tilslutt blir over 70 % rammet av en infeksjon som igangsetter en immunrespons og for mange en endring i immunforsvarets evne til håndere alt av allergener og antigener. Forskning er på langt vei til å verifisere disse hypotesene.

De fleste som har jobb eller studerer er ikke akkurat villige til å ofre dette og kjører på til de bokstavligtalt stuper med besvimelser og akuttinnleggelser og der avlivet vi enda en MYTE. Viljen er sterk, men sykdommen ME rammer hardere enn mange av oss er villige til å innrømme og ikke vet vi heller der og da – derfor er god og riktig informasjon viktig når pasienten møter på legekontoret ikke forstår hva fanden det er som feiler kroppen. Sykdomsmønsteret er sjelden til å ta feil av!

Brukerundersøkelsen: En kan forstå at en vil ha en brukerorientert undersøkelse. Denne ble gjennomført via internett og en kan ikke garantere at det er bare ME-pasienter som har besvart spørsmålene.

En annen kritisk bemerkning er at spørsmålene eller alternativene ikke var utfyllende nok når vi kommer til det med CBT/GET/LP, mest fordi kanskje flere av pasientene er for syke eller har hatt sykdommen lenge og forlengst har innsett og lært konsekvensene av aktivitesoverstridelser. Da er det naturlig at en ikke har gjennomgått disse aktivitestilbudene.

Det kom også opp at 40 % ikke får tilfredstillende oppfølging. Dette kan nok stemme, men som i mitt tilfellet går jeg da til privat behandler med god erfaring og kunnskap med ME og jeg er ikke alene med å betale for helsetjeneste som fastlegen IKKE har engang prøvd å sette seg inn i, ignorert, feildiagnostisert og feilbehandlet. Noen er ikke engang i stand til å reise til lege og får ikke hjemmebesøk, slik at mørketallene er nok kanskje store her.

Brukerundersøkelsen gir kanskje en tendens, men kan kanskje ikke akkurat benyttes i stor grad på grunn av feilkilder og bias.

Brukerundersøkelsen og Rituximab studien var på TV2 Nyhetskanalen på ME dagen 12 mai. Denne kan du høre og se her (noe dårlig lydkvalitet):

Mer om Sørlandets rehabiliteringssenter:

Det har vært noe fortvilelse for de unge under 18 år at det ikke er tilbud til denne pasientgruppen, hverken på utredning, behandling eller dette rehabiliteringstilbudet. Tilbudet er altså for de over 18 år og for pasienter med lett til moderat grad av ME.

Som Gilje presiserer i artikkelen: – Det er flott at de presiserer at disse rehabiliterings-oppholdene passer for dem som har en mild grad av ME. For dem som er hardere rammet, kan slike opphold gjøre vondt verre.

En av våre ME-brødre har vært på dette senteret. Historien og bilder finner du her

Vit mer om Rituximab og ME: Patogenese og biomarkører ved kronisk utmattelsessyndrom – Årsrapport 2011 fra Helse Vest

I de neste innleggene skal vi se nærmere på prosjektet Rituximab som behandlingstilnærming for sykdommen ME (G93.3). Ved Kreftavdelingen ved Haukeland Universitetssykehus (HUS) har Øystein Fluge og Olav Mella i samarbeid med Nevrologisk avdeling gjennomført kliniske studier for å evaluere B-lymfocytt deplesjon ved bruk av det monoklonale anti-CD20 antistoffet Rituximab mot symptomene ved kronisk utmattelsessyndrom (CFS/ME). HUS gjennomførte først en pilotstudie som en kasuistikkserie med tre pasienter (Fluge and Mella (2009) BMC Neurology.), og deretter en dobbelt-blind, placebo-kontrollert og randomisert studie med 30 pasienter (Fluge et al. (2011) PloS ONE).

Hypotesen er at CFS/ME, som ofte forutgås av infeksjoner, kan være en form for autoimmun sykdom. Antagelsen er basert på forløp for respons og tilbakefall etter B-celle deplesjon. Mens B-cellene reduseres til svært lave nivå i perifert blod innen få uker, er det ”forsinkelse” fra 2 opptil 7 mnd før start av klinisk respons, noe som kan være i samsvar med gradvis eliminasjon av autoantistoffer. Responsrate og tidsforløpet for respons og tilbakefall er i samsvar med det som kan sees etter Rituximab behandling ved for eksempel rheumatoid artritt. Overvekt av kvinner, en påvist genetisk predisposisjon og forekomst av andre autoimmune sykdommer i familien er andre forhold som antyder en mulig autoimmun patogenese. I den randomiserte studien var det 1/3 av de som fikk Rituximab som ikke hadde tegn til klinisk respons.

Patogenese og biomarkører ved kronisk utmattelsessyndrom:

Helseforetakene utgir årlige rapporter om forskningsprosjekter. Patogenese og biomarkører ved kronisk utmattelsessyndrom er prosjekt 911557 med prosjektansvarlig Olav Mella. Lokalisert under: Treatment Developement – Inflammatory and Immune System

I årsrapporten for 2011 fra Helse Vest, Helse Bergen HF kan vi lese følgende:

Kronisk utmattelsessyndrom (KTS) er en hos mange pasienter invalidiserende sykdom med foreløpig ukjent årsak. Dette prosjektet er translasjonell kombinasjon av en klinisk interven-sjonsstudie og laboratoriescreening for å finne en biomarkør som kan forklare sykdomsmekanismene.

I 2011 publiserte vi som de første en dobbelt-blindet, placebo kontrollert studie av intervensjon med et monoklonalt antistoff (Rituximab) ved KTS. Studien vakte en betydelig nasjonal og internasjonal oppsikt (tidsskriftartikkelen har over 26000 nettreff etter 3 måneder), da den sterkt indikerer at KTS er en sykdom hvor B-lymfocyttene spiller en avgjørende rolle for vedlikehold av sykdomssymptomene.

Den støtter vår hovedhypotese om at KTS er en sykdom der immundysregulering, sannsynligvis gjennom en autoimmun mekanisme, kan være utløsende og vedlikeholdene i sykdomsbildet.

Studien og patenteringen av CD20-rettet B-celledeplesjon som behandlingsprinsipp ved KTS resulterte i at Fluge og Mella fikk Bergen Teknologi Overførings/Sparebank Vests Innovasjonspris for 2011.

De kliniske resultater forteller om en 3-8 måneders forsinkelse fra B-lymfocyttdeplesjonen til begynnende klinisk bedring hos pasientene, noe som kan passe med en gradvis eliminasjon av autoantistoffer.

Det kliniske sykdomsbildet indikerer affeksjon av nervesystemet, mest sannsynlig en interferens i nevrotransmisjon.

Vi har de siste par årene arbeidet systematisk for kartlegging av mulige autoantistoffer i serum fra pasienter som inngår i våre kliniske studier. Det er brukt cDNA ekspresjonsteknikk fra ulike vev (rottehjerne, humant hjernevev) med bruk av pasientserum tatt forut for intervensjon, western immunoblot fra ulike vev i det perifere og sentrale nervesystem, og immunohistologi er benyttet.

Vi forbereder opprensing av potensielle autoantigener i vevsekstrakt på kolonne (dermatan-sulfat) før 2D gel elektroforese med bruk av avansert proteomic analyseverktøy. Vi har også under arbeid en omfattende autoantistoff screening med bruk av nitrocellulose-dekkede glasslides printet med 9500 rekombinant uttrykte humane proteiner i kombinasjon med pasient- og normalserum.

Vi har i 2011 også gjort analyse av 50 cytokiner i serumprøver fra pasienter før behandling. Disse prøvene vil brukes som bakgrunn for utvelgelse av selekterte cytokiner som skal analyseres i samtlige prøver gjennom hele oppfølgingen (12 mnd.) av pasientene etter B-lymfocyttdeplesjonen.

Vi har startet måling av genuttrykk i lymfocytter etter en forsiktig standardisert fysisk belastning hos pasienter med mild til moderat KTS. Genaktiviteten i selekterte gener endres raskt etter anstrengelse hos KTS pasienter, til forskjell fra normale, og kan analyseres ved hjelp av RT-PCR – Taqman.

Samme teknikk brukes også for å kvantitere fortsatt tilstedeværelse av Epstein-Barr virus i pasientene (mononucleose er den hyppigste infeksjon som utløser KTS).

I samarbeid med Charite sykehuset i Berlin er det utført måling av immunreaktivitet mot EBV, mot multiple epitoper på viruset, før og 8 mnd. etter Rituximab hos respondere og non-respondere.

Påvisning av et autoantistoff ved KTS vil ha et betydelig potensiale som en diagnostisk markør ved KTS og kan kanskje også fungere prediktivt for hvem som vil kunne nyttiggjøre seg intervensjon med B-lymfocyttdeplesjon.

Det aktuelle prosjektet er støttet av Helse Vest med en teknisk stilling og driftsmidler i 2011.

Fra slutten av året er Kavlifondet kommet inn som en samarbeidspartner, noe som vil bidra til at arbeidet kan få større moment.

-

Mer om:

Studien og patenteringen av CD20-rettet B-celledeplesjon som behandlingsprinsipp ved KTS resulterte i at Fluge og Mella fikk Bergen Teknologi Overførings/Sparebank Vests Innovasjonspris for 2011

I en artikkel 18 november 2011 i fra utdelingen av Innovasjonsprisen 2011: «Kreftlegene fra Haukeland som står bak ME-gjennombruddet vant BTO / SPV Idekonkurranse 2011» kan vi lese blant annet:

Bildetekst: Avdelingsdirektør/Professor Olav Mella og Overlege Dr. Med. Øystein Fluge tok imot premien på kr 100 000,- under Bergen Næringsråd sin årskonferanse i går. Kreftlegene benyttet anledningen til å rette en spesiell takk til sykehusdirektør Stener Kvinnsland og pasientene som har vært med i studien. Erna Solberg møtte prisvinnerne, direktør bedriftsmarked i Sparebanken Vest Henning Nordgulen, og BTOs direktør Anders Haugland etter prisutdelingen

Årets vinner er kåret av en jury som har bestått av Audun Wiborg (Novator AS), Solveig Holm (Bergen Næringsråd), Karstein Lien (Sparebanken Vest) og Alf-Henning Drage (ved NHH). Kriteriene som er lagt til grunn for utvelgelsen er modenhet i produkt, markedspotensial, potensial for kommersialisering internasjonalt samt at stipendet kan bidra til å ta prosjektet ett steg videre i utviklingsprosessen.

Juryen legger vekt på det kommersielle potensialet som vinnerbidraget har internasjonalt. Samtidig gir funnene i studien håp om at et første steg er tatt på veien både mot å stille en diagnose og å finne en kur for ME. Det har iallfall tent et håp for de som er rammet av sykdommen, og vi ønsker lykke til i det videre arbeidet.

Blogginnlegg om at Kavlifondet støtter forskningen på jakt etter biomarkører i ME-pasienter:

Les mer:

Kavlifondet sikrer grunnforskning på ME-pasienter – jakten etter biomarkører

Kavlifondet har valgt å støtte Fluge og Mellas forskningsprosjekt med Rituximab behandling av ME

Oppsummering og Kommentar:

I årsmeldingen for 2011 kan vi lese at:

Det er foretatt målinger av 50 ulike cytokiner, som deretter skal vurderes for relevans.

Jakten på auto-antistoffer fortsetter.

De har sett på genuttrykket i lymfocyttene etter lett belastning for å se endringer.

Med hensyn til Epstein-Barr, kyssesykeviruset EBV sier og undersøker de dette:

«Samme teknikk brukes også for å kvantitere fortsatt tilstedeværelse av Epstein-Barr virus i pasientene (mononucleose er den hyppigste infeksjon som utløser KTS).

I samarbeid med Charite sykehuset i Berlin er det utført måling av immunreaktivitet mot EBV, mot multiple epitoper på viruset, før og 8 mnd. etter Rituximab hos respondere og non-respondere.»

EBV viruset liker seg godt i B-celler/lymfocytter og vil være relevant for å evaluere pasienter og effekt av Rituximab siden EBV-reservoaret er i B-cellene. En stor andel av pasientene har kyssesyke som sin triggerårsak til utvikling av ME, spesielt barn og unge. EBV er ett herpesvirus og kan også reaktiveres etter langvarig sykdom.

Forskningsinnsatsen til teamet på Haukeland ble belønnet og hedret med Innovasjonspris/pris for årets beste ide i 2011.

Kavli-fondet gjør at kvantiteten og kvaliteten av innsamlet materiale og analyse for underforliggende mekanismer og jakten etter en diagnostisk biomarkør kan intensiveres. Noe som sier oss hvor mye finansiering betyr i forskningens verden.

Jeg vil takke for innsendt tips på disse årsmeldingene – tusen takk!

Referanse:

Patogenese og biomarkører ved kronisk utmattelsessyndrom Årsrapport 2010 og 2011 Helse Vest

Tidligere innlegg i bloggserien Rituximab og ME:

Vit mer om Rituximab og ME: Resultater fra dobbelt-blind, placebo-kontrollert og randomisert studie med 30 pasienter

Pågående ME/Rituximab-studier ved Haukeland, Bergen: Prosjektbeskrivelse for protokollene KTS-2-2010 og KTS-3-2010

Vit mer om Rituximab og ME: en kort reprise av vedlikeholds-studiene KTS-2-2010 og KTS-3-2010

Vit mer om Rituximab og ME: Plasmautskiftning som initial behandling for raskere klinisk respons for pasienter med alvorlig til svært alvorlig grad av ME

Vit mer om Rituximab og ME: Patogenese og biomarkører ved kronisk utmattelsessyndrom – Årsrapport 2010 fra Helse Vest

SLUTTORD:

Prosjekt 911557 «Patogenese og biomarkører ved kronisk utmattelsessyndrom» er virkelig en gullstandard for grunnforskning på ME når vi kommer til eventuelle kliniske funn, patogenese og jakten etter en diagnostisk biomarkør (en eller flere), samt jakten på ett eventuelt auto-antistoff. Ett prosjekt som vil komme til å bety hvordan sykdommen ME skal behandles, oppfattes og ikke minst for aksepten av ME som en alvorlig og invalidiserende sykdom.

Når dagen kommer for publikasjon og resultatene av dette prosjektet slippes kan ME pasienter virkelig få sin verdighet og rettferdighet oppfylt. En ny tid vil komme….