Månedlige arkiver: april 2011
Norwegian Studies – NorCAPITAL Study of Chronic Fatigue Syndrome in Adolescents: Pathophysiology and Intervention Trial
NorCAPITAL is the name for “The Norwegian Study of Chronic Fatigue Syndrome in Adolescents: Pathophysiology and Intervention Trial” by MD PhD Vegard Bruun Wyller, Unit for Chronic Fatigue Syndrome, Dept. of Paediatrics, Oslo University Hospital Rikshospitalet, Norway.
In this post we will give a indruduction of the studyprotocol and some subjecive comments to the trial.
Information on the institution
Since 2003, children and adolescent with CFS/ME has been a field of high priority at the Division of Paediatrics, Rikshospitalet University Hospital, Oslo, Norway. The Unit for Chronic Fatigue Syndrome (UCFS) was formally established in 2007, and has been assigned a national responsibility for scientific and clinical development among children and adolescents with CFS. The unit serves as a national referral center, receiving two CFS patients < 18 years for outpatient evaluation each week.
Image: Employers at Rikshospitalet, Oslo. Dr. Wyller to the left.
There is a close scientific collaboration with highly reputed international institutions: Medical University of South Carolina, Charleston, USA (Prof. J. Philip Saul); Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, USA (Prof. Peter C. Rowe); Massachusetts General Hospital/Harvard Medical School, Boston, USA (Dr. Riccardo Barbieri). Nationally, the unit has a central role in the research network “Chronic fatigue syndrome in theory and practice” (headed by Dr. Kirsti Malterud, Bergen). UCSF hosted a national conference on CFS/ME in 2008, and was a major contributor to the HTA-report from the Norwegian Health Knowledge Centre in 2006.
Dept. of Pediatrics, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, USA, is a leading international institution for pediatric CFS/ME research, and particular concerned with the field of autonomic assessment. Dept. of Pediatrics, Medical University of South Carolina, Charleston, USA, is highly reputed for their competence in experimental studies of autonomic cardiovascular control and related data analyses.
The Cognitive Developmental Research Unit, Dept. of Psychology, University of Oslo is especially established to study cognitive function such as memory, emotion, executive function, and social-cognitive functions.
The methods and the laboratory facilities are particularly suited to the study of the possible problems that might be predicted in adolescents with CFS/ME. Dept. of Medical Biochemistry, Rikshospitalet University Hospital, Oslo, has as special focus on mitochondrial function and a close collaboration with Center of Molecular Biology and Neuroscience (a national centre of excellence).
The Pediatric Research Institute, Dept. of Microbiology, and Dept. of Endocrinology, Rikshospitalet University Hospital, are leading scientific institutions, regularly publishing in high-impact medical journal. The National Institute of Occupational Health has years of experience with similar research projects among adult patients.
Summary and introduction of NorCAPITALs Study protocol:
Epidemiology and clinical presentation
Chronic fatigue syndrome (CFS) or myalgic encephalomyelitis (ME) is a long-lasting, disabling condition, existing in all cultures. The prevalence is uncertain; however, international studies suggest a point prevalence of 9 000 to 18 000 in Norway, including about 600 children and adolescents (< 18 years of age). The male: female relation is 1:3. CFS/ME is rare in children younger than 10 years. The clinical presentation is characterized by mental and physical fatigue, which is aggravated by minimal exercise and not relieved by rest. Additional symptoms include headache, pain in the muscles and skeleton, attenuated concentration and memory, insomnia and orthostatic intolerance. The level of disability varies; however, a majority has long-lasting absence from school and work, and is unable to participate in normal social activities. The most disabled is permanently bedridden.
Etiology and pathophysiology
The underlying causes of CFS/ME remain unknown, but it is generally assumed that the condition is multifactorial, and many advocate a bio-psycho-social perspective. Regarding predisposing factors, increased risk seem to be related to genetic factors as well as certain personality traits. Regarding precipitating factors, there is evidence for the importance of long-lasting infections and critical life events. Important perpetuating factors possibly include altered immune response such as Th2 vs Th1 predominance and ongoing inflammation, as well as endocrine alterations and alterations of autonomic nervous activity.
Diagnose, treatment and prognosis
CFS/ME is diagnosed according to two main principles: 1) Identification of a typical history and symptom’s description, and 2) Exclusion of differential diagnosis, preferably according to a standardized set of investigations. There is no established diagnostic test. Diagnostic criteria are developed for scientific purposes; the most commonly used originate from the US Center for Disease Control and Prevention (CDC-criteria).
Several treatment regimens have been subjected to research. However, cognitive behavioral therapy (CBT) and graded exercise therapy (GET) remain the only ones with a documented beneficial effect in randomized controlled trials. The patients included in these studies are generally restricted to the least disabled ones. One trial only (studying CBT) has focused specifically on adolescent CFS/ME patients. Intervention trials of glucocorticoids, mineralcorticoids, antidepressants, anticholinergic agents, growth hormone, immunoglobulins and nutritional regimens have not shown any beneficial effect. However, supportive patient care is recognized to play an important, independent role.
CFS/ME is long-lasting, and the long-term prognosis is uncertain; in a recent review of adult patients, total recovery/improvement was estimated to 5 % and 40 %, respectively. Adolescents seem to have a better prognosis, which may improve further if the patient receives professional care from an early stage .
Ethical considerations and supervised by Norwegian National Committee for Ethics in Medical Research
Approval to conduct the project is granted from the Norwegian National Committee for Ethics in Medical Research, the Norwegian Data Inspectorate, the Norwegian Health Directorate, and the Norwegian Medicines Agency. The project will be carried out in accordance with Norwegian laws and precepts (FOR 2009-30-10), as well as the consolidated guidelines of Good Clinical Practice
Publication policy All results from this project will be published in international, peer-reviewed medical journal. We will also report negative results. Co-authorship will be granted according to the Vancouver guidelines.
Project administration and collaborators
Principal investigator Vegard Bruun Wyller, MD, PhD. Consultant and Associate Professor, Unit for Chronic Fatigue Syndrome, Dept. of Paediatrics, Oslo University Hospital Rikshospitalet, Norway.
For Research and Scientific and other collaborators, see protocol
Pilot study – 5 pilot patients: A pilot study specifically related to the intervention trial will be carried out, designed in accordance with analogous previous pilot studies of CFS/ME. The aim of the pilot study is twofold: to ascertain the dosage plan of clonidine for the main trial, and to assess our routines for activity measurement, questionnaire distribution, tilt-test protocol etc. The prestudy will be published in 2011.
MAIN TRIAL:
Background and aims for the main trial:
The main study is ongoing and ends in 2013.
‘Sustained arousal’ – a model for disease mechanisms in CFS/ME
Since 2003, our research in this area has primarily focused upon autonomic circulatory regulation and thermoregulation in adolescents with CFS/ME. The patients reported symptoms indicative of alteration of these regulatory mechanisms, and experiments revealed higher resting heart rate, blood pressure, total peripheral resistance, core body temperature and plasma concentration of catecholamines as compared to healthy controls. Orthostatic challenge resulted in a more pronounced increase in heart rate, blood pressure and total peripheral resistance among patients, whereas cooling precipitated a stronger decrease in body temperature and a smaller reduction in acral skin blood flow.
Taken together, these results indicate that CFS/ME patients have enhanced sympathetic nervous activity at rest and altered sympathetic nervous responses to moderate somatic stressors, in accordance with recent reports from other research groups.
The character of the responses suggests an alteration in central nervous modeling of homeostatic control circuits. More specifically, the patients seem to possess a permanent stress response – commonly labeled ‘sustained arousal’ within stress theory.
We suggest that a state of sustained arousal might constitute a fundamental part of the underlying pathophysiology in CFS/ME, and we have developed a sustained arousal-model in an attempt of integrating research findings from different fields and traditions. It should be noted that this model is disputed and not “proven” in any scientific meaning. It enables, however, the deduction of hypothesis within different fields which might in turn be subjected to systematic testing. In this way, empirical evidence will accumulate that either supports or falsifies the underlying theory.
The sustained arousal-model will constitute the framework for further research projects, including those described in the following: Part A – Basic disease mechanisms in adolescents with CFS/ME, and Part B – Treatment of CFS/ME in adolescents with clonidine.
Part A – Basic disease mechanisms in adolescents with CFS/ME
Genetic predisposition in CFS/ME
Catecholamines, corticotropin releasing hormone (CRH) and serotonin (5HT) act as neurotransmitters in various brain stem areas, influencing the stress response. These neurotransmitters have also been associated with the perception of fatigue. Based upon the sustained arousal-model of CFS/ME, an association to genetic variants (polymorphisms) influencing these transmitters is to be expected. Preliminary data suggest that this polymorphism is prevalent among our CFS/ME patients (unpublished results).
In this project, therefore, we will focus on possible relations between this and other well-defined polymorphisms and alterations of the stress response.
Infections and immunological alterations in CFS/ME
The possible relations between the immunological and microbiological findings remain largely unknown.
Based upon the sustained arousal-model, two alternative hypotheses might be deduced:
a) Infections are somatic stressors, promoting a state of sustained arousal in concert with other mental and physical stressors, which in turn results in immunological alterations through altered endocrine and autonomic mechanisms. In addition, long-lasting infections may cause immunological alterations directly.
b) Sustained arousal causes immunological alterations which in turn result in reactivation of latent infections In a), infections are regarded as a causal factor, in b) as an epi-phenomenon.
A third, competing hypothesis is direct microbiological damage of the central nervous system, explaining both autonomic, endocrine and immunological alterations.
Endocrine alterations in CFS/ME
Previous studies of CFS/ME in this field has mainly focused on the hypothalamus-pituitary-adrenal axis (HPA axis): The patients tend to have low levels of cortisol in plasma, urine and saliva, altered circadian rhythms and attenuated HPA responsiveness during stimuli that normally increase cortisol secretion.
Taken together, the documented endocrine alterations are in agreement with the sustained arousal-model. In particular, attenuated HPA axis responses are an expected finding during chronic stress, as opposed to acute stress. We plan to explore endocrine abnormalities further, with a particular emphasis on the HPA axis, catecholamines and regulation of osmolality.
Cognitive impairments, neurotransmitters and functional neuroradiologic assessment in CFS/ME
The cognitive impairments are in agreement with the sustained arousal-model. In adolescents, however, such impairments are not thoroughly explored, despite a potential strong negative impact upon daily living, school functioning in particular. In addition, cognitive behavioral therapy is the intervention with best evidence of beneficial effects.
The relation between specific cognitive functions, neurotransmitters and well-defined brain areas is rapidly evolving field of research. The documented impairments in CFS/ME patients may indicate alterations of noradrenergic transmission: Physical exercise promotes brain norepinephrine secretion, and is related to further decrease in cognitive function among CFS/ME patients.
Furthermore, pharmacological attenuation of noradrenergic transmission using clonidine, improved executive functions – such as planning abilities – in one study Furthermore, the indications of increased 5HT neurotransmission in CFS/ME are in agreement with the sustained arousal-model.
Sensory hypersensitivity and autonomic responses in CFS/ME
The sustained arousal-model implies that central sensitization does not only influence pain perception and responses; autonomic responses to other sensory signals might be altered as well. This, in turn, is in accordance with patients’ own description of being sensitive towards all kinds of sensory input (light, smell, sounds, touch).
The cognitive impairments in CFS/ME might be related to decreased ability to process thoughts and memories with emotional content, as discussed above. Distressing emotions are, in turn, associated with somatic stress responses. Thus, the finding of altered autonomic response during orthostatic challenges might in fact be caused by emotional distress in the experimental setting rather than a central sensitization phenomenon. If so, one would expect a similar autonomic response when patients just imagine themselves in an upright position.
Mitochondrial function in CFS/ME
As for CFS/ME, there are different possibilities for a causal relation between a suggested mitochondrial dysfunction and the sustained arousal-model:
a) Mitochondrial dysfunction may cause sustained arousal through a direct effect on the central nervous system. The neurons’ dependency upon a normal energy metabolism is generally recognized; only small deviations in mitochondrial function might have negative consequences for the brain.
b) Sustained arousal may cause a mitochondrial dysfunction through alterations of endocrine and/or autonomic control systems. Indeed, both catecholamines and cortisol influences mitochondrial function in vivo.
Patients’ experiences in CFS/ME
Taken together, these issues might have negative impact upon quality of life and self confidence, and eventually disturb the normal cognitive, emotional and social development in childhood and adolescence. Furthermore, the sustained arousal-model infers a possible reinforcing process, as negative experiences of social interactions might enhance a stress response and thereby create a vicious circle. Finally, one would fear a negative influence upon treatment compliance; mutual trust between patient and health care worker is a prerequisite for cognitive behavioral therapy as well as graded exercise therapy.
Part B – Treatment of CFS/ME in adolescents with clonidine
Treatment of CFS/ME with the alfa-2 adrenergic agonist clonidine
The sustained arousal-model implies that treatment attenuating stress responses might have a beneficial effect in CFS/ME. This is in accordance with the documented effect of cognitive behavioral therapy, and is also in line with case reports of strong beneficial effect from the so-called “Lightning Process”, in which different mental techniques is pin-pointed towards reducing somatic stress (Phil Parker, founder of Lightning Process, London, UK. Personal communication).
Based upon these lines of evidence, we have tried low-dose clonidine for short periods of time to selected CFS/ME patients as part of our regular outpatient service, and some report a significant improvement of symptoms and functional level.
Design overview
A design overview is given in Figure 1. After a pilot study of 5 CFS/ME patients (not shown in the figure), 120 CFS/ME patients are consecutively included in part B, which is a randomized, placebo controlled, double-blinded intervention trial of clonidine. A randomly selected sample of 30 patients from part B is also enrolled in part A, which is an experimental study of pathophysiology. In addition, 30 volunteer healthy control subjects are included in part A.
Thus, a total of 150 individuals (+ 5 pilots) are subjected to baseline program at the point of inclusion (cf. below). 30 patients and 30 controls will also go through an extended program confined to part A, whereas all 120 patients are accomplishing a part B specific program. The patients are thoroughly assessed at UCFS during week 8 (day 56-63) and week 30 (day 203-210).
Read the Study Protocol here: NorCAPITAL final protocol 16 feb 2010
*****
Comments to the trial:
In this this stydy Dr. Wyller is trying to prove his “sustained arousal-model” and he says:
The sustained arousal-model will constitute the framework for further research projects, including those described in the following: Part A – Basic disease mechanisms in adolescents with CFS/ME, and Part B – Treatment of CFS/ME in adolescents with clonidine.
There is something that we can not familiarize ourselves with in this triel, and that is this team is active users and strongly belivers of GET and CBT. Patiens in this trial can not have taken LP in forehand and are even excluded. These attitudes have still a big impact for ME/CFS patiens in Norway and www, and we all know that GET/CBT/LP is not a clinical medical treatment for this disease.
Still the Study Protocol shows that it is scientifically well described in a good fundemental way, to try to prove the hypothesis in the study.
The academic description in this stydy is done in a positive and good way, and research is based on proving the hypotheses. There are actually what science is all about!!
BUT: If this triel conclude with that clonidin and GET/CBT is the best treatment – the ME/CFS community will still meet future problems. AND yes we mean Problems.
The ME/CFS community in Norway will and do pay a huge attention to the result and outcome of this trial!!!
*****
Norsk forskning på ME/CFS – NorCAPITAL Kronisk utmattelsessyndrom CFS/ME hos ungdommer, Behandling og basale sykdomsmekanismer, Dr. V.B Wyller.
Prosjektbeskrivelse av Dr. Vegard B. Wyllers studie NorCAPITAL: Kronisk utmattelsessyndrom CFS/ME hos ungdommer, Behandling og basale sykdomsmekanismer.
I dette innlegget skal vi se litt nærmere på foskningsstudien til Dr. med Vegard Bruun Wyller, som er overlege ved Barneklinikken, Rikshospitalet i Oslo. Med seg har Wyller flere samarbeidspartnere og en av grunnene er prosjektets omfang.
Prosjektstudien som har norsk tittel “Kronisk utmattelsessyndrom CFS/ME hos ungdommer, Behandling og basale sykdomsmekanismer.”, senere kalt NorCAPITAL, ble søkt REK 6 mai 2009.
Prosjektet er delt opp i to delprosjekter: Del A – Basale sykdomsmekanismer hos ungdommer med CFS/ME og Del B – Behandling av CFS/ME hos ungdommer med klonidin.
Vi vil se nærmere på hva som er bakgrunnen, altså arbeidshypotesen i dette prosjektet, samt referere det som er beskrevet for delprosjektene og pilotprosjektet som er gjort på klonidin. (1).
Pilotprosjektet vil i følge dokumentene bli publisert i løpet av 2011. Hovedprosjektet er påstartet og forventes avsluttet i 2013.
Den engelske tittelen er:
The Study protocol is called: NorCAPITAL: The Norwegian Study of Chronic Fatigue Syndrome in Adolescents: Pathophysiology and Intervention Trial by MD PhD Vegard Bruun Wyller, Unit for Chronic Fatigue Syndrome, Dept. of Paediatrics, Oslo University Hospital Rikshospitalet, Norway. Read a summary in a another post.
Hva er Enhet for kronisk utmattelsessyndrom (CFS-teamet) ved Barneklinikken, Rikshospitalet (2)?
Kronisk utmattelsessyndrom (CFS/ME) hos barn og ungdommer (under 18 år) er et satsningsområde for Barneklinikken ved Rikshospitalet i Oslo. Etter oppdrag fra Helsedirektoratet har vi ansvaret for nasjonal kompetanseheving og – spredning i forhold til denne pasientgruppen. Virksomheten har tre hovedområder: Klinikk, forskning og formidling/kompetansespredning.(2) Ungdommer med mistanke om kronisk utmattelsessyndrom kan henvises til Barneklinikken for tverrfaglig utredning. Vi mottar henvisninger fra alle andre barneavdelinger i Norge, og fra privatpraktiserende spesialister i pediatri. (2).
Bilde 1: Viser ansatte ved enhet for CFS-teamet for pasienter under 18 år ved Rikshospitalet i Oslo.(2)
Fra venstre: Vegard Bruun Wyller, Christine Gørbitz, Ellebeth Sætre, Kirsti Almås, Kari Gjersum, Anette Winger, Berit Widerøe Njølstad. De øvrige deltarkene i CFS-teamet var ikke tilstede da bildet ble tatt.
Prosjektleder Vegard Bruun Wyller, lege dr. med., Barneklinikken
Personell •Ingrid B. Helland, overlege dr. med., Barneklinikken •Anette Winger, spesialsykepleier, Barneklinikken •Kari Gjersum, sekretær, Barneklinikken •Christine Gørbitz, ernæringsfysiolog, Barneklinikken •Ellebeth Sætre, fysioterapeut, Klinikk for klinisk service •Marianne C. Loennecken, fysioterapeut, Klinikk for klinisk service •Kristin Beyer, fysioterapeut, Klinikk for klinisk service •Berit Widerøe Njølstad, ergoterapeut, Klinikk for klinisk service •Camilla Amundsen, Ergoterapeut, Klinikk for klinisk service •Kirsti Almås, Lærings- og mestringssenteret
Ved Enhet for kronisk utmattelsessyndrom, Barneklinikken, Rikshospitalet, drives det kontinuerlig forskning (2). Fra januar 2010 vil vi starte et nytt, stort forskningsprosjekt: NorCAPITAL. Det skal involvere 120 ungdommer (12 – 18 år) med kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati (CFS/ME).
Prosjektet består av to hoveddeler: Del A: En randomisert, dobbelblind intervensjonsstudie med klonidin. Her vil 60 pasienter få behandling med klonidintabletter og 60 pasienter vil få behandling med juksetabletter (placebo) i 8 uker. I løpet av 8–ukers perioden vil vi ha telefonkontakt med pasienten flere ganger, og det blir en kontrollblodprøve som tas ved hjemmesykehuset. Hverken lege eller pasient vil vite hvem som har fått det ene eller det andre før etter at studien er ferdig. Måling av behandlingseffekt vil bl.a. bestå i å bære en aktivitetsmåler på låret noen dager før og etter bruk av tablettene. Det blir tatt blodprøver, urinprøve og spyttprøve for undersøkelse av gener (arvestoff), hormoner og infeksjonsforsvar. Det vil være tre dagsbesøk ved Rikshospitalet; før start, etter 8 uker og etter 30 uker. Da vil det også være en “vippetest”, hvor en blir vippet fra liggende til skråstilling i 15 minutter mens det gjøres smertefrie målinger av puls, blodtrykk og andre sirkulasjonsvariabler.
Del 2: En “case-control-studie” hvor 30 av de 120 som er tatt ut gjennomgår noen flere undersøkelser, bl.a. nevropsykologisk testing, spesialisert MR–undersøkelse av hjernen, sirkulasjonsmålinger og samtale med forskningssykepleier. Samtalen vil dreie seg om hvordan ungdommene har det, og vil berøre temaer som smerte og utmattelse. Samtalen er en del av studien og skal kartlegge livskvalitet. For disse 30 vil første besøk ved Rikshospitalet vare i 2 dager, de senere besøkene og det øvrige opplegget vil være som i gruppe A. Informasjon og samtykke for deltakelse finner du også på hjemmsiden til Rikshospitalet her.
Prosjektbeskrivelsen:
I dette innlegget vil vi ta noen utdrag fra dokumenter frigitt av REK. Referansenummer er oppgitt i overskrift eller i teksten. For hele beskrivelsen se referanselisten nederst i innlegget og ellers den informasjonen som er oppgitt med hensyn til hvilket dokument informasjonen er hentet fra.
I den originale prosjektbeskrivelsen kan vi lese (1):
Epidemiologi og klinisk bilde
Kronisk utmattelsessyndrom eller myalgisk encefalomyopati (CFS/ME) er en langvarig, invalidiserende tilstand som rammer mennesker i alle land og kulturer. Forekomsten er ikke endelig fastslått, men tall fra utenlandske undersøkelser tilsier mellom 9000 og 18000 pasienter i Norge. Andelen barn og unge (under 18 år) er uavklart, men en punktprevalens på 600 pasienter i denne aldersgruppen er et forsiktig anslag. Forholdet mellom jenter og gutter er ca. 3:1. Tilstanden er sjelden under 10 år.
Det kliniske bildet kjennetegnes av mental og fysisk utmattelse (fatigue) som forverres av beskjedne aktiviteter og som i liten grad lindres av hvile. I tillegg kan pasientene ha en rekke andre symptomer, som hodepine, muskel- og skjelettsmerter, svekket konsentrasjon og hukommelse, innsovningsvansker og ortostatisk intoleranse. Funksjonsnivået varierer, men flertallet er fraværende i lengre tid fra arbeid og skole, og makter i liten grad å opprettholde alminnelig sosial kontakt. De hardest rammede er permanent sengeliggende.
Etiologi og patofysiologi
De underliggende årsakene til kronisk utmattelsessyndrom er i hovedsak uavklarte. Mange argumenterer for at tilstanden er multifaktorell og bør betraktes i et bio-psyko-sosialt perspektiv. I forhold til disponerende faktorer er det holdepunkter for at både genetiske egenskaper og visse personlighetstrekk gir økt sykdomsrisiko. Når det gjelder utløsende faktorer er det god dokumentasjon for betydningen av både langtrukne infeksjoner og dramatiske livshendelser. Viktige vedlikeholdende faktorer synes å være immunologiske endringer som omfatter endret Th1/Th2-balanse, immunaktivering og pågående inflammasjon. I tillegg er det påvistendokrine endringer og endringer i autonome reflekser.
Diagnostikk, behandling og prognose
Diagnostikken av kronisk utmattelsessyndrom baserer seg på to prinsipper: 1: Identifikasjon av karakteristisk sykehistorie og symptombeskrivelse, og 2: Utelukkelse av alternative diagnoser, fortrinnsvis via et standardisert utredningsprogram. Det finnes ingen etablert diagnostisk test. For vitenskapelige formål er det utarbeidet egne diagnostiske kriterier; mest brukt er den amerikanske fra Centers for Disease Control and Prevention (CDC-kriteriene).
En rekke behandlingsformer er blitt forsøkt, men bare kognitiv atferdsterapi (CBT) og gradert treningsterapi (GET) er dokumentert effektive i randomiserte, kontrollerte studier, og da bare for demest funksjonsfriske pasientene. Bare en undersøkelse (av kognitiv atferdsterapi) har fokusert spesifikt på ungdommer. Intervensjonsstudier av glukokortikoider, mineralkortikoider, antidepressiver, antikolinerge midler, veksthormon, immunglobuliner og ernæringstilskudd har ikke vist noen sikker behandlingseffekt. Behandling av mer støttende karakter spiller en viktig, selvstendig rolle.
Kronisk utmattelsessyndrom har et langvarig forløp og usikker prognose; en nylig oversiktsartikkel konkluderte med 5 % helbredelse og 40 % bedring i voksenpopulasjonen. Ungdommer ser ut til å ha bedre langtidsprognose, men forløpet er langvarig. Det er grunn til å tro at dette forkortes dersom pasienten på et tidlig tidspunkt møter profesjonell hjelp.
Om bakgrunn og arbeidshypotese for foskningsstudien kan vi lese (1):
‘Sustained arousal’-modellen for CFS/ME
Vårt fagmiljø har siden 2003 drevet forskning med fokus på autonom sirkulasjons- og temperaturregulering hos ungdommer med CFS/ME. Pasientgruppen rapporterte symptomer forenlig med forstyrrelser i disse reguleringsmekanismene, og hadde også signifikant høyere hjertefrekvens, blodtrykk, total perifer motstand, sentral kroppstemperatur og plasmakonsentrasjon av katekolaminer i hvile sammenliknet med en frisk kontrollgruppe. Ortostatisk belastning medførte en kraftigere økning av hjertefrekvens, blodtrykk og total perifer motstand hos pasientene, mens lokal nedkjøling ga et kraftigere fall. I kroppstemperatur og en mindre reduksjon i fingerhuden blodstrøm. I sum indikerer disse resultatene at pasienter med kronisk utmattelsessyndrom har økt sympatisk nerveaktivitet i hvile og avvikende sympatisk respons på beskjedne fysiologiske belastninger.
Våre funn, og fortolkningen av dem, harmonerer godt med publiserte resultater fra andre forskergrupper. Karakteren i responsene peker mot en forstyrrelse i sentralnervesystemets kontroll av homeostatiske reguleringssløyfer, noe som igjen kan tyde på en vedvarende kroppslig stressrespons – innen stressforskningen ofte omtalt som ‘sustained arousal’.
Det finnes holdepunkter for at en slik forstyrrelse ikke bare bør betraktes som et fenomen på linje med mange andre, men at den kan ha sentral patofysiologisk betydning. Vi har derfor nylig fremsatt en ‘sustained arousal’-modell for CFS/ME i et forsøk på å integrere empiriske data fra ulike forskningstradisjoner. Det er grunn til å understreke at denne modellen er faglig omdiskutert og at den ikke er “bevist”. Den muliggjør imidlertid deduksjon av hypoteser innenfor en rekke ulike delområder, som deretter kan testes systematisk. På den måten vil man på sikt akkumulere empiriske data som enten falsifiserer eller verifiserer den underliggende teorien.
Sustained arousal-modellen vil derfor utgjøre vårt rammeverk for fremtidige forskningsprosjekter, inkludert de to delprosjektene som beskrives her: Del A – Basale sykdomsmekanismer hos ungdommer med CFS/ME og Del B – Behandling av CFS/ME hos ungdommer med klonidin.
I prosjektets del A – Basale sykdomsmekanismer hos ungdommer med CFS/ME er det fokusert på ulike temaer, her er noen utdrag fra prosjektbeskrivelsen (1):
Genetisk sårbarhet ved CFS/ME
Katekolaminer, CRH og serotonin fungerer som nevrotransmittere i ulike hjernestammekjemer, og spiller alle en sentral rolle for sentralnervøs kontroll av stressresponsen. De samme nevrotransmitterne synes også å ha betydning for den subjektive følelsen av fatigue. Med utgangspunkt i sustained arousal-modellen ville man derfor kunne forvente en samvariasjon med genetisk varianter, dvs polymorfier, som påvirker disse nevrotransmitterne.
I dette prosjektet vil vi derfor bl.a.undersøke om den nevnte generiske varianten i COMT-enzymet og/eller andre genetiske varianter kan ligge til grunn for en uhensiktsmessig stressrespons hos CFS/ME-pasienter.
Viktige problemstillinger vil være:
a) Om hyppigheten av genetiske varianter av betydning for stressresponsen er annerledes hos CFS/ME-pasienter enn friske kontroller
b) Om det foreligger en samvariasjon mellom bestemte genetiske varianter og symptombelastning, spesielt utmattelsesfølelse og smerte, hos CFS/ME-pasienter.
c) Om det foreligger en samvariasjon mellom bestemte genetiske varianter og objektive mål for autonome avvik hos CFS/ME-pasienter
Infeksjoner og immunologiske endringer ved CFS/ME
Sammenhengen mellom de immunologiske og infeksjonsmedisinske funnene er ikke avklart.
Dersom sustained arousal-modellen legges til grunn kan man utlede to alternative hypoteser:
1 Infeksjon innebærer en stressbelastning; dette forårsaker sustained arousal (sammen med andre former for belastninger), noe som igjen fører til immunologiske endringer via autonome og endokrine funksjonsforstyrrelser. Kronisk infeksjon vil også direkte kunne føre til immunaktivering.
2 Sustained arousal forårsaker immunologiske forstyrrelser som i sin tur gir reaktivering av latente infeksjoner. I pkt. 1 er altså infeksjoner ansett å være en årsaksmekanisme, og i pkt. 2 et epifenomen.
En tredje, konkurrerende hypotese ville være at infeksjoner gir permanente skader i sentralnervesystemet som i sin tur forklarer både autonome, endokrine og immunologiske endringer.
For å nærme seg disse problemstillingene vil det i første omgang være nødvendig med en grundigere mikrobiologisk og immunologisk kartlegging av pasientpopulasjonen.
Vi vil spesielt fokusere på følgende problemstillinger:
a) Om hyppigheten av utvalgte infeksjoner og nivået av utvalgte immunologiske markører er annerledes hos CFS/ME-pasienter enn friske kontroller
b) Om det foreligger en samvariasjon mellom bestemte infeksjoner, autonome/endokrine/immunologiske funksjonsforstyrrelser og symptombelastning hos CFS/ME-pasienter.
En slik kartlegging vil deretter kunne danne basis for mer målrettede undersøkelser av sammenhenger mellom bestemte infeksiøse agens og patofysiologiske fenomener.
Hormonelle endringer ved CFS/ME
Endokrine studier av CFS/ME har særlig fokusert på endringer i hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen (HPA-aksen): Pasientene tenderer til å ha lave verdier for kortisol i plasma, spytt og urin, endret cirkadian rytme der kortisolutskillelsen om morgenen særlig er affisert og redusert responsivitet ved stimuli som normalt gir en kortisolfrigjøring. Tilsvarende resultater er rapportert hos barn og unge, men her er dokumentasjonen klart dårligere.
Samlet er de rapporterte endokrinologiske avvikene vel forenlige med sustained arousalmodellen; spesielt er det viktig å understreke at redusert responsivitet i HPA-aksen er en forventet respons ved langvarige stressresponser, i motsetning til hva som er tilfellet ved akutte belastninger . Vi planlegger å foreta ytterligere kartlegging av hormonelle reguleringsmekanismer, og vil spesielt fokusere på HPA-aksen, katekolaminer og ADH/osmolalitetsreguleringen.
Viktige problemstillinger er:
a) Om tidligere påviste hormonelle avvik hos CFS/ME-pasienter kan reproduseres
b) Om det foreligger en samvariasjon mellom hormonelle avvik og symptombelastning/autonome avvik hos CFS/ME-pasienter.
Kognitive endringer, transmitterfunksjon og funksjonelle nevroradiologiske undersøkelser ved CFS/ME
Opplevelse av kognitiv svekkelse er en sentral del av det kliniske bildet ved CFS/ME. Pasientene rapporterer spesielt problemer med korttidshukommelse og oppmerksomhet, og ved objektive tester rapporterer enkelte forskergrupper endringer i informasjonsprosessering og i kontrollen av eksekutive funksjoner. Andre fagmiljøer har imidlertid ikke kunnet påvise slike forskjeller, noe som kan forklares av metodologiske forhold, eksempelvis forskjellige diagnostiske kriterier, manglende korreksjon for arvelige egenskaper (som intelligens), og ulike grad av kormorbiditet. Øvrige kognitive funksjoner, som intelligens og visuell hukommelse, synes uansett ikke å være forskjellig hos CFS/ME pasienter og friske kontroller.
De påviste kognitive funksjonsforstyrrelsene harmonerer godt med sustained arousal-modellen. Hos ungdommer er imidlertid slike forstyrrelser i liten grad kartlagt tidligere, samtidig som de kan ha store konsekvenser for dagliglivet, ikke minst skolegang. Kognitiv terapi er dessuten den best dokumenterte behandlingsformen ved CFS/ME. Alt dette understreker betydningen av en grundigere kartlegging av kognitive funksjoner hos denne pasientgruppen.
I samsvar med dette tyder preliminære data på at serotonin-antagonister kan ha en positiv effekt på utmattelse ved både CFS/ME og hepatitt. Disse indisiene på økt serotoninerg nevrotransmisjon ved CFS/ME harmonerer også godt med sustained arousal-modellen (..). Den positive effekten av kognitiv atferdsterapi ved CFS/ME har vært tolket på ulikt vis: som et uttrykk for tilpasning til sin underliggende sykdom eller som en mer grunnleggende endring av patofysiologiske prosesser. Det første alternativet støttes av en fersk undersøkelse av Knoop og medarbeidere, der CFS/ME-pasienter rapporterte en subjektiv bedring av kognitive funksjoner etter kognitiv atferdsterapi uten at dette ble reflektert av objektiv bedring ved nevropsykologisk testing.
Dette indikerer at den subjektive persepsjonen av kognitive prestasjoner har større betydning for sykdomsprosessen ved CFS/ME enn objektive kognitive utfall. Endret subjektiv persepsjon kan i sin tur være forbundet med endringer i dypere tankeprosesser som ikke fanges opp av standard kognitive tester.
I dette prosjektet vil de viktigste problemstillingene være:
a) Om ungdommer med CFS/ME har avvikende kognitive funksjoner, spesielt avvikende eksekutive funksjoner, sammenliknet med friske kontroller.
b) Om ungdommer med CFS/ME har avvikende aktivering av prefrontal korteks, amygdala, locus coeruleus og rafekjemer når de utsettes for kognitive oppgaver med varierende emosjonelt innhold, og når de utsettes for kroppslige stimuli som gir en stressaktivering.
c) Om det foreligger samvariasjon mellom resultatene i a) og b) og utvalgte genetiske markører (som polymorfier MAO-A-genet og andre gener av betydning for transmitterfunksjon) og endokrinologiske markører (som plasmakonsentrasjonen av kortisol).
Sensorisk hypersensitivitet og autonome responser ved CFS/ME
Kroniske smerter er en sentral del av det kliniske bildet ved CFS/ME, og bidrar i vesentlig grad til pasientenes funksjonstap. Den vitenskapelige kunnskapen om dette feltet er imidlertid sparsom. Whiteside og medarbeidere har vist endret smerteterskel hos CFS/ME-pasienter, og det er også funn som tyder i retning av svekket sentral smerteinhibisjon.
Disse funnene er blitt fortolket som uttrykk for en sentral sensitivisering-prosess, noe som harmonerer helt med sustained arousal-modellen, der sentral sensitivisering for ulike sensoriske stimuli inngår som et sentralt element. Prelimære data fra en norsk studie av voksne CFS/ME-pasienter støtter en slik hypotese (Dr. med. Bjarte Stubhaug, Skånevik behandlingssenter. Personlig meddelelse).
I så fall burde man forvente endret smerteterskel hos ungdommer med CFS/ME sammenliknet med friske kontroller, og også en endret autonom respons på stimuli opp mot smerteterskel. Nyere forskning antyder dessuten at sentral sensitivisering er genetisk betinget, noe vi vil kunne etterprøve i dette prosjektet.
Sustained arousal-modellen impliserer at en sentral sensitivisering ikke bare har konsekvenser for subjektiv smerteopplevelse, men vil komme til uttrykk som endret autonom respons i forhold til andre sensoriske stimuli. En slik antakelse harmonerer godt med pasientens kliniske bilde, der ubehag ved sterke sanseinntrykk (lys, lyd, lukt, berøring osv.) er et gjennomgående fenomen.
Pasienter med CFS/ME har også dokumenterte kognitive funksjonsforstyrrelser, og en underliggende forklaring kan være en svekket evne til å bearbeide tanker og stimuli med et negativt emosjonelt innhold (jf. detaljert diskusjon over). Negative emosjonelle opplevelser er dessuten forbundet med kroppslig stressaktivering. Det er derfor mulig at avvikende autonom respons ved ortostatisk belastning ikke skyldes en direkte effekt av sensorisk hypersensitivitet, men er knyttet til en emosjonell negativ opplevelse av den eksperimentelle situasjonen. I så fall ville man forvente en tilsvarende autonom respons hos forsøkspersoner som tenker på en ortostatisk belastning.
De viktigste problemstillingene i denne delen av prosjektet vil være:
a) Om det foreligger tegn på økt smertesensitivitet og endret autonom respons hos CFS/ME pasienter sammenliknet med friske kontroller.
b) Om CFS/ME-pasienter sammenliknet med friske kontroller har avvikende autonom og symptomatisk respons når de utsettes for andre sensoriske stimuli, som handgrip og nervestress-tester.
c) Om CFS/ME-pasienter har avvikende autonom og symptomatisk respons ved rent mentale instruksjoner, som å se for seg ortostatisk test, og når mentale og kroppslige belastninger kombineres.
d) Om det er samvariasjon mellom autonome responser og funn ved funksjonelle nevroradiologiske undersøkelser ved sammenliknbare testparadigmer.
e) Om CFS/ME-pasienter har avvikende blodvolum sammenliknet med friske kontroller.
Mitokondriefunksjon ved CFS/ME
Mitokondriene er ansvarlige for cellenes energiproduksjon. Det viktigste kliniske kjennetegnet ved CFS/ME – gjennomgripende utmattelse i kombinasjon med multiorgan-affeksjon – kan indikere sviktende energiproduksjon som følge av påvirket mitokondriefunksjon. En slik “mitokondriopati”-hypotese er nylig blitt fremsatt, og støttes av enkelte empiriske funn, som økt forekomst av reaktive oksygenforbindelser og morfologiske forandringer i tverrstripete muskelceller.
En nyere mikromatrisestudie viser også endret genregulering av flere gener knyttet til mitokondriefunksjon. Det foreligger imidlertid ingen omfattende eksperimentelle studier av mitokondriefunksjon ved CFS/ME.
Det er flere tenkelige årsakssammenhenger mellom en eventuell mitokondriedysfunksjon og sustained arousal-modellen:
a) Mitokondriedysfunksjon kan være det primære problem som forårsaker sustained arousal gjennom direkte virkninger i sentralnervesystemet. Det er velkjent at nevroner er svært følsomme for energimangel, og at en lett svekkelse av mitokondrienes aktivitet kan påvirke nevronenes funksjon.
b) Sustained arousal kan ha en negativ effekter på mitokondrienes funksjon in vivo som følge av hormonelle eller autonome endringer; spesielt interessant i denne sammenhengen er virkningen av endrede nivåer av katekolaminer og kortisol, som er vist å påvirke mitokondriefunksjonen.
Vi vil derfor starte med å kartlegge hvorvidt celler fra blodprøver kan benyttes til å påvise mitokondrie forandringer. Så langt er det påvist økt mengde av markører for oksidativt stress i blod fra pasienter, og vi ønsker initialt å karakterisere ROS-produksjon i hvite blodceller for senere kunne identifisere hvilke mitokondrie mekanismer som ligger til grunn for eventuell økt ROS-produksjon. Vi vil parallelt undersøke biokjemisk kompleks I aktivitet i disse blodcellene. I mitokondriene er dette det største biokjemiske komplekset, og er også det som er hyppigst assosiert med sykdom.
Pasienterfaringer ved CFS/ME
Alle disse forholdene kan ha negative konsekvenser for livskvalitet og selvbilde. Hos barn og ungdom må man dessuten være på vakt mot en forstyrrelse av den normale kognitive, emosjonelle og sosiale utviklingen på de ulike alderstrinn. I tillegg vil man iht. sustained arousal-modellen kunne frykte en selvforsterkende effekt, ved at problematiske sosiale interaksjoner svekker mestringsevnen og forsterker stressresponsene.
Endelig kan det tenkes en negativ effekt på evnen til å etterleve behandling; kognitiv atferdsterapi (CBT) og gradert treningsterapi (GET) har begge dokumentert effekt, men forutsetter en tillitsfull og mestringsorientert relasjon mellom pasient og behandler. Ved vår egen klinisk virksomhet ved Barneklinikken, Rikshospitalet legger vi derfor stor vekt på en individuelt tilpasset aktivitets-/ukeplan. En slik plan bør utarbeides i samarbeid med en fra det lokale hjelpeapparatet, for eksempel ergoterapeut, fysioterapeut eller helsesøster, som vil kunne sørge for en oppfølging i tilfriskningsprosessen. Det er begrensede kunnskaper om pasienterfaringer ved CFS/ME, spesielt hos barn og unge.
I dette prosjektet vil vi derfor i første omgang anvende kvalitative metoder med et eksplorativt siktemål. Vi vil bygge på erfaringer fra et pågående prosjekt som omfatter 50 pasienter, 12-18 år, med CFS/ME diagnose fra Rikshospitalet i årene 2007/2008. På bakgrunn av svarene, bl.a. fra et egenutviklet spørreskjema, vil vi videreutvikle nye spørsmål i form av semistrukturert intervju og evt. dybdeintervju av en utvalgt gruppe. Resultatene kan i sin tur brukes til å formulere mer spesifikke hypoteser.
Spesielt ønsker vi å belyse følgende problemstillinger:
a) Den subjektive symptomopplevelsen og -fortolkningen hos ungdommer med CFS/ME, med spesiell vekt på utmattelse og smerte.
b) De subjektive erfaringene hos ungdommer med CFS/ME knyttet til selvbilde, livskvalitet og sosiale interaksjoner.
c) De subjektive erfaringene hos ungdommer med CFS/ME i forhold til møtet med helsevesenet, spesielt når det gjelder etterlevelsen av rådet om gradert aktivitetstilpasning. Dybdeintervjuet kan du lese her: Dybdeintervju Wyllers NorCapital studie
I prosjektets Del B – Behandling av CFS/ME hos ungdommer med klonidin, kan vi blant annet lese (1):
Behandling av CFS/ME med den alfa-2-adrenerge antagonisten klonidin
Sustained arousal-modellen impliserer at behandling som reduserer kroppslige stressreaksjoner kan ha positiv effekt ved CFS/ME. Dette harmonerer godt med den dokumenterte effekten av kognitiv atferdsterapi, og også med kasustistiske beretninger om positiv effekt av den alternative behandlingsformen “Lightning process”, der ulike mentale teknikker brukes målrettet for å oppnå en kroppslig stressreduksjon (Phil Parker, London. Personlig meddelelse).
Med utgangspunkt i sustained arousal-modellen ville en forvente at legemidler som blokkerer kroppslige stressresponser ved å hemme sympatisk nerveaktivitet kunne ha gunstig effekt. Klonidin er en antagonist til den adrenerge, inhibitoriske alfa2-reseptoren og forårsaker dermed en generell hemming av sympatisk nerveaktivitet, hovedsakelig via virkning i sentralnervesystemet. Den kardiovaskulære effekten er mest uttalt; både hjertefrekvensen og total perifer motstand går ned, noe som fører til blodtrykksreduksjon.
Legemiddelet har hovedsakelig vært anvendt for hypertensjonsbehandling i voksenpopulasjonen, men brukes også profylaktisk mot migrene og postinenopausale hetetokter. Det finnes ingen randomiserte, kontrollerte studier klonidin ved CFS/ME. Den generelle sympatikus-hemmingen av klonidin har lenge blitt anvendt innenfor barneanestesi for behandling av seponeringsreaksjoner og for smertelindring, og brukes dessuten i noen grad ved spastisitet. I løpet av de siste årene er det også kommet solid dokumentasjon for effekt av klonidin ved AD-HD og tics hos barn og unge.
På denne bakgrunn har vi forsøkt klonidin til utvalgte pasienter med CFS/ME behandlet ved Barneklinikken, Rikshospitalet, og erfaringen tilsier klar symptomatisk effekt hos enkelte. Klonidin kan administreres via et hudplaster (Catapres-TTS) som sikrer en jevn serumkonsentrasjon. Denne administrasjonsformen er benyttet med suksess i tidligere gjennomførte legemiddelutprøvering hos barn og ungdommer.
I dette prosjektet vil vi gjennomføre en randomisert, placebokontrollert, dobbelt-blind studie av klonidin ved CFS/ME hos barn og unge. En slik studie vil først og fremst gi viktig kunnskap om farmakologiske behandlingsmuligheter, men kan også supplere vår forståelse av underliggende sykdomsmekanismer.
Sentrale problemstillinger vil være:
a) Om behandling med klonidin øker aktivitetsnivået (primært endepunkt) sammenliknet med placebo hos ungdommer med CFS/ME.
b) Om behandling med klonidin bedrer symptomskåre, skoledeltakelse, livskvalitet, autonome responser og endokrine responser (sekundære endepunkter) sammenliknet med placebo hos ungdommer med CFS/ME.
c) Om behandling med klonidin endrer kognitive funksjoner (spesielt eksekutive funksjoner og emosjonell hukommelse) og funn ved funksjonelle nevroradiologiske undersøkelser.
d) Om eventuelle forskjeller mellom behandlingsgruppene vedvarer etter seponering av behandlingen.
Samvariasjon mellom populasjonskarakteristika og respons på behandling med klonidin CFS/ME skyldes sannsynligvis en kombinasjon av ulike årsaker, som beskrevet innledningsvis. Selv om sustained arousal-modellen postulerer en ‘common pathway’ for de underliggende sykdomsmekanismene, er det et uavklart spørsmål om det likevel kan være grunnlag for å dele pasientene inn i undergrupper avhengig av hvilke årsaksfaktorer som synes å være dominerende.
Ulike undergrupper kan i sin tur ha ulik respons på en bestemt behandling. En viktig årsaksfaktor synes å være genetisk disposisjon, som gjennomgått innledningsvis. Det er velkjent at genetiske variasjoner (som polymorfier i gener for bestemte signalproteiner) kan spille en rolle for en farmakologisk behandlingsrespons. Dette gjelder også legemidler med effekt på adrenerge reseptorproteiner.
Andre viktige årsaksfaktorer synes å være infeksjoner og belastende livshendelser. En beslektet problemstilling knytter seg til de diagnostiske kriteriene for CFS/ME, som i lengre tid har vært gjenstand for debatt. De såkalte CDC-kriteriene er mest brukt internasjonalt, men har vært kritisert for ikke å samsvare med en homogen, veldefinert pasientpopulasjon. CDC-kriterienes validitet i forhold til barn og unge er også omdiskutert, og et forslag til nytt kriteriesett hos denne pasientgruppen er nylig publisert.
I dette prosjektet har vi valgt å legge til grunn vide inklusjonskriterier; en relevant problemstilling er da om behandlingsresponsen ved klonidin er forskjellig i subgrupper av pasientpopulasjonen basert på ulike diagnostiske kriteriesett. Den empiriske basis for sustained arousal-modellen er bl.a. de påviste endringene i autonom sirkulasjonsregulering ved ortostatisk belastning hos pasienter med CFS/ME. Man ville derfor forvente en samvariasjon mellom grad av autonome avvik og respons på behandling med klonidin.
I dette prosjektet vil derfor følgende problemstillinger stå sentralt:
a) Om det foreligger en samvariasjon mellom potensielle årsaksfaktorer ved CFS/ME og respons på behandling med klonidin
b) Om det foreligger en samvariasjon mellom bestemte diagnostiske kriteriesett for CFS/ME og respons på behandling med klonidin
c) Om det foreligger en samvariasjon mellom grad av autonome avvik ved ortostatisk belastning ved CFS/ME og respons på behandling med klonidin.
Omfang og deltagere (1):
Det overordnede designet for prosjekt fremkommer av bilde 3. 106 pasienter med CFS/ME inkluderes forløpende til del B, som er en randomisert, placebokontrollert, dobbelt-blind intervensjonsstudie av klonidin. En andel av de inkluderte pasientene i del B (25 stykker) blir trukket ut til også å delta i del A, som er en eksperimentell studie av underliggende sykdomsmekanismer. I del A inkluderes dessuten et tilsvarende antall friske forsøkspersoner.
Dette innebærer at samtlige 131 forsøkspersoner gjennomfører et basisprogram ved inklusjonstidspunktet (se nedenfor). 25 pasienter og 25 friske kontroller gjennomfører i tillegg et program som er spesifikt for Del A, mens alle de 106 pasientene gjennomfører et Del B-spesifikt program. (memhj kom: I følge endringer og ref 2, er antall deltakere nedjustert til 120.)
Pasienter/kontroller: Pasienter som kan være aktuelle for deltakelse mottar skriftlig og muntlig informasjon om prosjektet gjennom pasientansvarlig lege ved egen poliklinikk/andre barneavdelinger. Hos pasienter som er under 16 år gis tilsvarende informasjon til foresatte.
Bilde2 : Viser hvilke forhåndsregler pasienter skal før deltakelse i prosjektet.
Friske forsøkspersoner rekrutteres fra lokale skoler etter prosedyrer som sikrer lik fordeling av kjønn, alder og kroppsproporsjoner i pasientgruppen og kontrollgruppen. At permanent sengeleie er eksklusjonsgrunn skyldes både hensynet til pasienten, praktiske forhold, og det faktum at betydelig inaktivitet gir omfattende endring av autonome og hormonelle reguleringssystemer noe som igjen kan representere en konfunderende faktor.
Bilde 3: Viser en overordnet oversikt av prosjektstudiet Del A og Del B.
Detaljene over prøver og tester som skal inkluderes i basisprogrammet del A kan du lese i ref 1 her: Prøver og tester i basis og utvidet program
Endringer som er gjort i etterkant av denne originale prosjektbeskrivelsen finner du i ref 4 og ref 3. Endringer omfatter blant annet tillegg av XMRV, svettetest og endring i antall dybdeintervjuer.
Prosjektledelse og samarbeidspartnere
Dette er ett meget omfattende prosjekt og følgelig krever mange både forskere og medarbeidere.
Av den bakgrunn er det laget en oversikt over personer og fagmiljøer (1): tabell over samarbeidspartnere og medarbeidere i Wyllers prosjekt ano 2010 til 2013
Biodatabase: Alle data vil bli samlet i en biodatabase. Samtykke fra deltakere er som vanlig praksis ved forskningsstudier.
Publisering: Alle resultater vil bli publisert i anerkjente tidsskrifter.
Pilotstudie: I forkant av den store foskningsstudien, ble det igangsatt en liten pilotstudie eller prestudie med medisinering av klonidin på minst fem deltakere. Denne studien skal publiseres i løpet av 2011. Utsnittsbildet viser hovedtrekkene som innebærer i pilotprosjektet (3).
Bilde: Viser ett utsnitt av NorCAPITALS forskningsbeskrivelse av pilotstudien, 30 nov 2009.
Utsnitt av informasjon gitt til deltakere med ME/CFS ved hovedstudien til Wyller angående medisinering av klonidin. Som vi kan lese av varer studien i 30 uker for den enkelte deltakere. Medisinering vil pågå i 8 uker til pasienter og til kontroller. Informasjonsskriv til friske deltakere er også gitt (se ref 1,2, 4).
I ett brev datert 13 februar 2011, sendt til REK av Dr. Wyller, står det at prosjektet er godt i gang. De har rekruttert ca 65 pasienter (4). De har som tidligere skrevet et mål om 131 deltakere i dette prosjektet, dette er nedjustert til 120 deltakere jf hjemmesiden til Rikshospitalet (2).
*****
Oppsummering og refleksjoner:
Prosjektbeskrivelsen til Dr Wyller viser at dette er et meget omfattende klinisk prosjekt og studie.
Som vi kan lese er hele hypotesen og studien basert på “Sustained arousal-modellen” som utgjør rammeverket for deres forskningsprosjekt: Del A – Basale sykdomsmekanismer hos ungdommer med CFS/ME og Del B – Behandling av CFS/ME hos ungdommer med klonidin.
Alle deltakere skal igjennom Del A, som er et omfattende blodprøvetakning- og undersøkelses program, inkludert XMRV. Med hensyn til XMRV er det fremdeles uklart hvorvidt det er implementert, da Rikshospitalet ikke har bestemt hvordan dette skal gjennomføres.
Imidlertid har Rutts blogg vært i kontakt med Fredrik Muller ved Rikshospitalet ang XMRV testing, og det kan gi en viss pekepinn:
Spm: Hvilke type tester (PCR, Co-Culture, serologi) skal OUS starte opp med, evnt skal noen av testene skal utføres ved OUS og f.eks. serologien sendes til VIPdx/WPI?
Svar: Primært starter vi med PCR. Kokultur er arbeidskrevende og vil bli vurdert etter hvert. Vi får reagenser fra USA slik at vi kan sette opp for serologi.
Spm: Har dere noen tidsperspektiver på når testingen vil settes i gang?
Svar: Sannsynligvis i løpet av juni måned.
Hele denne samtalen finner du på Rutts blogg her
Tilsammen utgjør prosjektet 120 deltakere med både pasienter og kontroller i alderen mellom 12 til 18 år. 30 av deltakerne vil bli tatt med i et utvidet testprogram. Noen vil også måtte gjennomgå et omfattende intervjuprogram.
Pilotstudien på fem deltakere er ferdig og vil bli publisert i løpet av 2011. Hovedstudien er planlagt ferdig i 2013 og er allerede i gang.
I ett brev datert 13 februar 2011, sendt til REK av Dr. Wyller, står det at prosjektet er godt i gang og at de har rekruttert ca 65 pasienter. Dette ser vi er ett godt stykke fra 120 deltakere.
Som det går frem av prosjektbeskrivelsen så vil det gi ett meget godt utgangspunkt for å se på årsaksforhold og vedvarende stressresponser. Hovedmålet er også å se om hypotesen holder mål og om hvilke av undersøkelsene og de fremsatte problemstillingene som kommer til å bli mest aktuelle. I dette ligger faktisk problemstillingen om ulike patofysiologiske endringer er virkelig årsak eller om det er “tenkt adferd” som vedlikeholder stressresponsene i ettertid av den akutte utløsende faktoren. Som vi vet har ca 70 % av ME/CFS tilfellene en infeksjon som utløsende faktor.
Med hensyn til klonidin så skal deltakerne gå på denne i 8 uker, enten ekte medisin eller placebo. Studietiden for deltakerne er på tilsammen 30 uker, dette for å se på om medisinen har vedvarende effekt. Dette er ganske viktig med hensyn til fremtidig behandling av barn og unge, og vil sikre tryggheten i en eventuell behandling.
Forutsetting for at pasienter med diagnose ME/CFS kan være deltakere i denne studien er at de ikke benytter seg av andre behandlingsformer, inkludert LP. Her kommer det altså direkte frem at Rikshospitalets CFS/ME barneavdeling anser LP som en behandlingsform. De som har GET/CBT i sin behandlingsplan allerede, kan tydeligvis fortsette med dette under studien. Deltakerne kan heller ikke gå på andre medikamenter og/eller kosttilskudd.
Det står ikke tilsvarende ekskludering /inkludering med hensyn til kontrollkandidatene, annet at de må avstå fra kosttilskudd og snus/røyk under forsøket. Dette synes noe underlig, da det faktisk finnes treningsformer som trener opp mental styrke, som karate, Taekwondo, poweryoga, balansetrening, boksing m.m. Til og med spilling av dataspill gir mental trening og koordinering. Vil dette influere resultatet av studien med hensyn til hypotesen som er lagt til grunn?
At permanent sengeleie er eksklusjonsgrunn skyldes både hensynet til pasienten, praktiske forhold, og det faktum at betydelig inaktivitet gir omfattende endring av autonome og hormonelle reguleringssystemer noe som igjen kan representere en konfunderende faktor.
Svært syke pasienter er altså ekskludert fra studien. Her nevnes permanent sengeliggende pasienter, men det er ikke nevnt hvilken funksjonsgrad disse har.
Dr. Wyller mener at etiologien og patofysiologien til ME/CFS pasienter bør betraktes i et bio-psyko-sosialt perspektiv, som følge av at tilstanden er multifaktoriell. Av det vi kan tolke, kan hypotesen som ligger i grunn karakteriseres som en psyko-neuro-endo-immunologisk tilnærming til ME/CFS tilstanden.
Til syvende og sist er det viktig at alle aspekter av klinisk forskning og studier innen denne tilstanden blir sett på, for å se om hypoteser holder vitenskapelige mål og resultater kan avklare og anvendes. I prosjektbeskrivelsen er også dette momentet poengtert på en god vitenskapelig fundamental måte.
At Wyller i denne prosjektstudien virkelig går inn for å prøve sin hypotese er meget positivt. Det som virkelig er grunn til å rette spørsmål ved er hans data på effekt av gradert trenings terapi og kognitiv adferdsterapi, samt at de aktivt bruker LP i sin behandling ved Rikshospitalet. Et annet aspekt ved denne tilstanden er at omlag 90 % har mage og tarm problematikk, mange har intoleranser mot melk og korn, samt fruktose m.m.
Da er det store spørsmålet til denne studien: Vil det være tilstrekkelig og adekvat å bruke kun klonidin og mentale mestringsmetoder som CBT/GET/LP i den fremtidige behandlingen av våre barn og unge, dersom denne studien konkluderer slik?
Vil denne studien også kunne anvendes på behandling på ME-syke over 18 år, dersom studien konkluderer med at klonidin og GET/CBT/LP er den beste behandlingsformen for denne lidelsen?
Er det holdbart at Rikshospitalet, som er en offentlig etat, anvender og trener opp leger på den svært omdiskuterte, udokumenterte og alternative mentale treningsmetoden LP. Rikshospitalet sier også i klartekst at LP er en effektiv behandling av barn og unge!
Vi vil følge spent med på hva som kommer av publikasjoner i denne studien, da vi vet at behandling av ME/CFS krever langt flere kliniske behandlingstiltak for tilfriskning i henhold til protokollene til Lillestrøm Helseklinikk. Vi presiserer at mentale mestringsmetoder, som aktivitetstilpasning, fokus på pust og avslapningsøvelser også er viktige tiltak i tillegg til klinisk medisinsk behandling.
Referanser:
(1) Wyllers prosjektbeskrivelse studie på ME syke barn og unge norsk orginalversjon
(2) Enhet for kronisk utmattelsessyndrom (CFS-teamet), barneklinikken, Rikshospitalet.
(3) Wyllers Pilotstudie NorCAPITAL, forespørsel og info, 30nov2009: Wyllers Pilotstudie NorCAPITAL_forspørsel og info_30nov2009
(4) Hele Wyllers prosjektstudie på ME/CFS unge med endringsdokumenter og oppdateringsbrev, samt forespørsler til deltakere. Se her: Hele Wyllers prosjektstude på ME CFS unge med endringsdok og oppdateringsbrev
NorCAPITAL: The Norwegian Study of Chronic Fatigue Syndrome in Adolescents: Pathophysiology and Intervention Trial by MD PhD Vegard Bruun Wyller, Unit for Chronic Fatigue Syndrome, Dept. of Paediatrics, Oslo University Hospital Rikshospitalet, Norway. Se her: norcapital final protocol 16 feb 2010
Denne filen er hentet fra Rutts blogg, men kan også leses på ref 2 og 4.
Andre dokumenter i denne saken:
Wyllers søknad og etisk vurdering: etisk vurdering_6mai2009_pdf1
Spørreskjema til deltakere, som er utviklet med bruk av ulike diagnosekriterier: NorCAPITALS Spørreskjema-til deltagere
*****
Dette prosjektet har blitt dekket og diskutert av flere bloggere, og vi vil se og henvise til disse.
Det har også vært en del skriverier i artikler i avsier og diverse fora.
Andre relaterte innlegg i blogg og media:
* Rutt hadde en stor sak på Wyllers NorCAPITAL studie 9 november 2010: Bør Vegard Wyller bruke barn i forskning på ME?
*bt.no hadde denne reportasjen 16 mars 2010, les her
Dagens medisin med debatt hadde artikkelen “CFS/ME: “En vitenskapelig utfordring” 10 mars 2011 les her
*****
